VI.

Aus dem pharmakologisehen Institut der Universit~t Wien.

Uber Verhinderung der entzUndlichen Reaktion nach intramuskuNtrer Neosalvarsan-Einspritzung.

Von

Dr. Paul Freud.

Strophanthin und andere Herzmittel kSnnen, wie dies in einer friiheren Arbeit gezeigt wurde (g. H. Meye r und P. F r e u d ) (1) nach Zusatz yon Angstheticis sub k u t a n injiziert werden, ohne Entziindung hervorzurufen. Ich ging nun daran, einen gleichen Erfolg bei tier intramuskul~ren Einspritzung yon l%osalvarsan zu erzielen. Bei Erwachsenen mit mangelhaft entwiekelten Hautvenen oder einem sehr reichlichen subkutanen Fettgewebe ist man ja auf diese Applika- tionsweise angewiesen. Das gleiche gilt bei S~uglingen und kleineren Kindern. Erfahrungsgem~l~ kommt es dabei oft zu bSsartigen Entziindungen und sehwer heilenden Nekrosen, deren Vermeidung sehr erwiinscht ist.

Ohne weiteres war aber das bei den I-Ierzmitteln erprobte Ver- fahren eines einfachen Zusatzes yon Angstheticis filr das Neosalvarsan nicht anwendbar. Die Empfindlichkeit dieses Stoffes ist bekannt; es wird durch Zus~tze aller 'Art gefgllt nnd zersetzt. So haben Binz und B a u e r (2) bei der Gins e r schen (3) Misehspritze~ also nach Sublimat- zusatz dre i , l~uppe r t u n d K i r c h e r (4) bei 0berschu• yon Sublimat sechs Reaktionsprodukte feststellen kSnnen. LSst man Neosa]varsan z. B. in einer LSsung yon mehr als 0,4 0% Koehsa]zgehalt~ so ]~ommt es zu TNibungen, eine minimale Menge Angsthetikum ruff bereits massige Niederschl~ge hervor. I~aeh den neuesten Angaben (auf der Tagung der kolloidehemischen Gesellschaft in Leipzig, September 1922} ist das Neosalvarsan kolloidaler i~atur und es ist daher wahrscheinlich. dab die versehiedenen Triibungs- und F~llungsreaktionen auf dessert

(~ber Verhind.d. entziindl.Reaktion nach intramusk.Neosalvarsan-Einspr. 55

kolloidalen Charakter zuriiekzufiihren sind. Es war daher die n~chste :s die ~eosalvarsanlSsung haltbar zu machen, so dal] sie nach Zusatz eines An~sthetikums klar bleibe and in ihrer Farbe der einer LSsung yon Neosalvarsan in destilliertem Wasser entspr~che. Als Stabilisator konnte nur ein Stoff in Frage kommen~ der s e l b s t i n d i f f e r e n t ist und die N e o s a l v a r s a n t e i l c h e n gegen das An- ~sthetikum, das ohne Stabilisator ~llend und zersetzend auf diese wirkt, schiitzt . Fiir diese Zwecke kamen mit Riicksicht auf die koUoiden Eigenschaften des :Neosalvarsans vor allem Kolloide selbst in Betracht, die bier die Funktion eines Sehutzkolloids dem An- ~sthetikum gegeniiber ausiiben sollten.

Kolloide sind in der Medizin seit alter Zeit in Verwendung. Man gebraueht sie z. B. in Form der Mucilaginosa als Zusatz zu stark reizenden oder seharf schmeckenden Substanzen wie Chloral- hydrat, ferner als Arzneimittel an sich wie Gummi arabicum~ Dekokte yon Tubera Salep u. dgl., wo man durch Abhalten chemischer und meehanischer Reize die Peristaltik und Sekretion des Magen-Darm -~ traktes einzusehr~nken wtinscht. ~Dem entspricht auch die natiirliche Sehutzreaktion der Sehleimhaut gegeniiber star]~en chemisehen Reizungen durch Atzmittel u. dgl.: Absonderung grol~er Mengen eines z~hen~ reichlich Mucin haltigen Schleims~, (5). Die experimentelle Bestiitigung erhielten diese Erfahrungen durch T a p p e i n e r (6), der zeigte~ dab ein Reflexfrosch auf den sonst sehr heftigen Essigsiiure- reiz gar nicht oder erst sehr verspiitet reagiert~ wenn der Essigs~ure indifferente Schleimstoffe zugesetzt sind. Ebenso konnte er wunde Stellen und bloBgelegte Nerven gegen das rasche Eindringen chemischer Stoffe durch Mucilaginosa schiitzen.

Von all diesen und vielen i~hnliehen Voraussetzungen ausgehend, konnte angenommen werden, dab der Zusatz eines Schutzkolloids zu Neosalvarsan nicht allein dieses stabilisieren, sondern auch seinerseits nach der Injektion durch Abhalten tier ehemisehen Reize tier Ent- ziindung entgegenwirken wiirde.

Von den als Zusatz benf~tzten Kolloiden wird aber nicht allein die Reizwirkung, sondern aueh eine eventuelle Giftwirkung wesentlich gemildert. So ist z. B. die starke Herabsetzung der Giftigkeit, yon mit Eiwei]~ gegebener arseniger Siiure, wie dies aus Versuchen yon B o r u t t a u (7) hervorgeht, bedingt durch Adsorption an die quellenden EiweiBteilchen und die hierdureh eintretende Verlangsamung der Resorption. Eine betr~ehtliche Resorptionsverlangsamung veranlassen bekanntlich die Kolloide aueh bei Resorption yon Wasser und yon in Wasser gelSsten Stoffen wie z. B. Morphin. Ebenso ist die, bei

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gleicher Alkaloiddosis abgeschw~ichte Wirkung yon Alkaloidextrakten wie z. B. Extractum Beltadonnae gegeniiber den reinen Alkaloiden wohl auf die Anwesenheit yon Kolloiden und die durch diese hervor- g erufene ResorptlonsverzSgerung zuriickzufiihren.

Eine Minderung der Heilwirkung des Neosalvarsans mu~te aber die Brauchbarkeit des Verfahrens in Frage stellen. Es sei daher gleich vorweggenommen, dab die k l in i sche Wir k u n g der i n t r a - m u s k u l ~ r e n E i n s p r i t z u n g von durch Kolloide geschiitztem Neosalvarsan mit AnEstheticis tier i n t r a v e n 5 s e n Injektion yon reinem Neosalvarsan nach den bisherigen Erfahrungen in ke lne r Weise n a c h s t e h t . (AusgeprEgte Herxheimersche Reaktion nach tier ersten, Riickgang tier syphilitischen Symptome und g[instiger EinfluB ~uf die Serumreaktion nach den weiteren Injektionen).

Methodik.

Mit Riicksicht auf Anaphylaxieph~nomene wurde Ms tmrmlosestes Schutzkolloid G u m m i a r a b i c u m p u l v e r i s a t u m gew~hlt.

Neosalvarsan ist in Gummil~sungen yon 1--100/0 gut 15slich. Die LSsungen s~nd klar und haben die gleiche Farb3 wie solche in destilliertem Wasser. Die ttaltbarkeit des gel5sten NeosMvarsans entspr~cht im a]lgemeinen tier in w~sser~gen LSsungen; sie ist so gar etwas gesteigert.

Als An~sthetikum wurde wegen seiner guten Sterflisierbarkeit A l y p i n u m nitr~cum (Bayer) verwendet.

Die Gummi-An~sthetikumlSsung 1) wurde folgendermaIten her- gestellt: Es wird zun~chst die abgewogene Menge Alypin unter gelindem Erw~rmen in destilliertem Wasser gel5st. Dann setzt man die abgewogene Gumm~menge zu, deren L5sung bei Zimmertemperatur mehrere Stunden in Anspruch nimmt. Nach der vo l l s t~nd igen L~sung des Gummis wird die Flilssigkeit kurz aufgekocht und sodann durch doppeltes Filtrierpapier mit der Wasserstr~hlpumpe heiB durchgenutscht. Das Filtrat wird dann in Eprouvetten oder Am- pullen aufgef~llt und an 3 Tagen je 1/~ Stunde in strSmendem Dampfe sterflisiert. In dieser Fliissigkeit 15st sich Neosalvarsan leicht auf. Nur schwimmt es an tier Oberfl~che, so dM] man gut rut, die LSsung durch Umriihren mit einem sterilen Glasstab zu beschleunigen. In diesen LSsungen ist das Neosalvarsan gegen den Einflul~ des Alypins geschfitzt. Die Kraft und Dauer dieser Wirkung

~) Die LSsung wird in gebrauchsfertigen Ampullen h 5 cm8 v o n d e r Fa. ~Pharmaceutische Industrie A. G. Wien,, un~er dem Namen ,Lyarsanr in dea Handel ffebracht.

tJber Verhind. d.entztindl. Reaktion naeh intramusk.Neosalvarsan-Einspr. 57

steigt mit der Gummikonzentration: 0,15 g Neosalvarsan bleiben in 21/~ cc m 3 o/o iger GummilSsung bet Zusatz yon 5 o/o Alypinum nitricum etwa J/4 Minute, in 5 0/o iger GummilSsung etwa 1/.? Minute, in 10 o/o iger GummilSsung etwa 2 Minuten Mar und ohne Anderung der Farbe. Daher mug die Fliissigkeit sogleich nach tier LSsung des Neosalvar- sans in die Spritze aufgezogen und injiziert werden. Auf diese Weise ist man leicht imstande, einer Ausfiillung des Neosalvarsans zuvorzukommen.

1. Tierversuche . Siimtliche Tierversuche wurden an Hunden ausgefiihrt, weil diese

erfahrungsgem~II gegen Entztindung erregende Mittel besonders empfindlich sind.

Tabe l l e 1. (Versuche am Hund.) :

Neosal- Versuchs- varsan-

zahl menge g

2 0,15

2 0,15

3 0,15

6 0,15

11 0,15

11 0,15 '

Gummi- menge

Alypin- ~) Wasser- menge ccm

menge

21/2 "

2 'h

21 'o

2 ~I~

Reaktion

negativ positiv

1%, d. i. 0,025 g

5 O]o, d. i 0,125 g

10%, d.i 0,25 g

10 O/o, d.i 0,25 g

8 %, d.i. 0,2 g

5 o/o, d. i. 0,125 g

5 o10, d. i. 0,125 g

2 1 '2

2 % 10

2 real Infiltrat

2 real Infiltrat

2 real Infiltrat

1 real RGtung

3 real R~tung

: lmal RStung

Wie aus dieser Tabelle hervorgeht i wurde zun~chst versucht, ob Neosalvarsan am I tund mit Sicherheit Entziindung hervorruft; dies ist der Fall. Die zweite Frage w a r , ob nicht Gumrai 'al lein ohne An~sthetikum imstande sei~ durch Mildern der chemischen Reize eine entziindliche Reaktion hintanzuhalten. Tats~ichlich sieht man, dab beim I{unde mit s t e i g e n d e r Gummikonzentration Infiltrate meist vermieden werden kSnnen. Aber die Ergebnisse sind bet der Kombination yon Gummi u n d Alypin noch befriedigender. Sie recht- fertigten die Erprobung der Methode am Patienten.

t) Alypinum nitricum {Bayer).

58 VI. PAUL FP~EUD.

2. l~linische Yersache ~).

Diese zerfielen in solche am Erwachsenen und am Kinde. Die Resultate am Erwachsenen sind aus der folgenden Tabelle ersichtlieh:

T a b e l l e 2.

(Versuche am erwachsenen Patienten.)

Ver- suehs-

zahl

7

10

5

8

10

12

14

47

2

Neosal- varsan- menge

g

0,05

0,075

0,15

0,15

0,15

0,15

0,15

0,3

0,45

Gummi- Alypin- menge menge

10 ~ d.i. __ 0,1 g

10%, d.i. __ 0,125 g

lO% d . i . _ _

0,25 g

10O/o , d.i. 5O/o, di.. 0,125 g 0,125g"

5 Olo , d.i. 5 Olo, d.i. 0,125 g 0,125 g

iWasser" Reakt ion menge

ecru negativ posittv

1 6 1 raalRtitung

1 lt,~ 7 3 real Riit tmg [

2 lt~ 3 2malRgtung

2 l/.~ 4 2malR~i~ung

lma lRi i tung 2 i/:~ 7 2 mal

Schwellung

80/o, d.i. 0,2 g

'1/2 ~ d.i, 0,1875 g

tl2Olo, d.i. 0,375 g

7112Olo, d.i, 0,5625 g

50/0, d.i. [ 0,125 g

5 %, d.i. 0,125 g

50/o , d.i. 0,25 g

5o/o d.i. 0,375 g

2 %

5

7 ~/s

9

12

42

3 real Riitung

2 real RStung

5 real infiltriert

2 real infiltriert

Anmerkung

davon 2real zu hoch inilziert. (Teehnik s, u.)

WiG ira Tierversuch, wird am Patienten durch Oummi allein auch ohne Angsthetikum eine entziindliche Reizung durch Neosal- varsan hgufig verhindert. :Far eine praktische A~lwendung brauchbare Ergebnisse erh~lt man aber erst, wenn man Gummi und Anitsthetikum zusetzt. Die giinstigsten Resultate finder man nicht etwa bei den hSchstkonzentrierten 100/oigen GummilSsungen; bei diesen ist die Resorption gar zu sehr verlangs~mt, so dab das Neosalvarsan zu

1) Ich verdanke die Mtiglichkei~ zur Ausfiihrung tier klinisehen Versuche t ler rn Hofrat Professor Dr. G. Riehl, Vorstand der dermatologischen Univer- s itgtsklinik.

Uber Verhind.d.entziindl.Reaktion nach intramusk. Neosalvarsan-Einspr. 59

lange an Ort und Stelle liegen bleibt und deft seine Reizwirkung �9 entfalten kann. Andererseits haben die 5 0/0 igen GummilSsungen den Nachteil, dab das Neosalvarsan in ihnen durch dab Alypin za friih ausgef~llt wird; grSl]ere Teilehen werden aber gleichfalls sehr langsam resorbiert. Am sichersten kann man die Reizentziindungen durch LSsungen verhindern, deren Gummikonzentration z wis che n 10 und 5 o/0 gelegen ist, also ungef~hr bei 7J/2 %. Die Resorptionsgeschwindig- keit ist bier noch befriedigend und die LSsung bleibt geniigend lange klar, d. h. hoehdispers.

Die l~adel, die zur Injektion beniitzt wird, darf vorher nieht mit der Neosalvarsanl5sung in Beriihrung kommen, da sonst an der E~nstiehstelle schmerzhafte Infiltrate entstehen kiinnen. (Langsame Resorption innerhalb der Cutis!) Die Injektionen wurden in den oberen ~uI]eren Quadranten des Ges~sses gegeben; man stieht am besten in der hinteren Axillarlinie 2--3 Querfinger unterhalb der Crista iliaca ein und gelangt bier mit der :Nadelspitze durch die Muskulatur in das unter dieser liegende Fettgewebe. ]~ei Beaehtung dieser Injektionstechnik gelingt es oft, dem Patienten neben der Entziindung auch jeden Schmerz zu ersparen. Doeh sei bier bemerkt, dab lokale Schmerzen, die etwa 1/2--3 Stunden nach der Injektion auftreten, nieht immer vermieden werden kSnnen. Im allgemeinen wurden beim Erwaehsenen 0,15--0,3 g Neosalvarsan (Dosis I und II) eingespritzt, in zwei F~llen 0,45 g (Dosis II[); fiir diese Dosis braucht man bei 71/2 o/o iger Gummi- und 5 O/o Alypinkonzentration mindestens 7~/: ecru LSsungsfliissigkeit, eine Menge, die intramuskul~r eingespritzt: schon eine recht betri~chtliche Resorptionszeit beansprueht. Dieser Umstand bringt es wohl mit sich, dab die Methode bei der erw~hnten hohen Neosalvarsandosis nicht zum Erfolge fiihrt. Es ist daher ratsam, 5fter 0,3 g Neosalvarsan zu geben als dem Patienten durch eine hShere Gabe der Gefahr eines schmerzhaften Infiltrats auszusetzen.

DaB Verfahren zeitigt auch bei Kindern giinstige Ergebnisse. EB wurden hier durchschnittlich 0,01 g Neosalvarsan auf 1 kg KSrpergewicht gegeben, und zwar mit 71/2o/o Gummi arabicum und 50/0 Alypinum nitricum~ also jener Konzentration, die beim Er- wachsenen am giinstigsten gewirkt hatte. Es erhielten:

7 S~ugl inge je 0~0375 g Neosalvarsan (t/4 Dosis I) in 3/4 ccm LSsungsf l i i ss igke i t , stets ohne entziindliche Reaktion, und

18 K i n d e r 0,075 g Neosa lvarsan (1/2 Dosis I) in 1~/~ cem LSsungsfl i issigkeit . ~ (Hier zeigte sich bei einem Kinde leiehte RStung).

60 VL PAUL FREUD.

Z u s ~ m m e n f a s s u n g .

1. N e o s ~ l v a r s a n w i r d d u t c h k o l l o i d a l g e l Ss t e S t o f f e z. B. G u m m i a r a b i c u m vor z e r s e t z e n d e n ode r f ~ l l e n d e n E i g e n s c h a f t e n e ines z u g e s e t z t e n A n ~ s t h e t i k u m s gesch i i t z t . Die K r a f t u n d D ~ u e r d ieses S c h u t z e s s t e i g t mi t de r G u m m i - k o n z e n t r ~ t i o n .

2. N e o s ~ l v a r s a n k u n n ohne en t z~ ind l i che R e ~ k t i o n i n t r a m t t s k u l ~ r i n j i z i e r t w e r d e n , w e n n es, g e s c h i i t z t d u t c h g e l 6 s t e n G u m m i , mi t e i n e m A n ~ t s t h e t i k u m e i n g e s p r i t z t w i r d . D a s K o l l o i d u n t e r s t i i t z t h i e r b e i das A n ~ s t h e t i k u m d u t c h A b h ~ l t e n de r c h e m i s c h e n , E n t z i i n d u n g e r r e g e n d e n Reize .

3. D i e k l i n i s c h e W i r k u n g de r i n t r ~ m u s k u l ~ r e n Neo- s a l v ~ r s a n e i n s p r i t z u n g i s t de r i n t r a v e n S s e n m i n d e s t e n s g l e i c h w e r t i g .

Literatur. 1. Deatsche reed. Wochenschr. 1922, Nr. 37. -- 2. Zeitschr. f. angewandte

Chemie, Bd. 34, S. 26i. -- 3. Medizinische Klinik 1919, Bd. 15, S. 1027 . - 4. Chemisches Zentralblatt 1921, Bd. III, S. 405 (,Pers(inliche ~litteilung,). 5. itieyer-Gottlieb, Die experimentelle Pharmakologie 4. Auil. 1920, S. 231. -- 6. Miinchner reed. Wochenschr. ]899, •r. 1230, S. 39. -- 7. Biochem. Zeitschr. 1912, Bd. 4,3, S. 418.