Universitätsklinikum Essen, Klinik für Frauenheilkunde und GeburtshilfeUniversitätsklinikum Essen, Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung),

MacroMed Inc. Sandy Utah, USA

Fragestellung:

Die Entwicklung anti-tumoraler Substanzen mit der Möglichkeit einer selektiven Behandlung solider Tumore und der damit verbundenen Reduktion systemischer Nebenwirkungen ist eine der wesentlichen Aufgaben der onkologischen Forschung.

Die Vorteile der lokalen Tumortherapie können sein:

•Ideal für Patientinnen bei denen eine Strahlentherapie oder Operation nicht mehr möglich ist•Patientinnen mit ausgeprägten Toxizitäten einer Chemotherapie•Einsatz bei Chemotherapie resistenten Tumoren•Kombination mit systemischer Chemotherapie•Prä- und postoperative Behandlung von Tumoren

Methodik:

OncoGel stellt ein System dar, welches in der Lage ist, Paclitaxel langsam und kontinuierlich in das umgebende Gewebe freizusetzen. Zur Anwendung kommt hierbei das erste vollsynthetisch hergestellte Paclitaxel (Genexol). Die Freisetzung des Zytostatikums erfolgt aus einer Trägersubstanz, dem ReGel. ReGel ist ein vollständig bioabbaubares thermosensitives Polymer (ABA-Blockcopolymer-Hydrogel), welches bei Temperaturen von 0-15°C eine flüssige und bei Körpertemperatur die Form eines semi-soliden Gels annimmt. OncoGel ermöglicht eine fast lineare Freisetzung von Paclitaxel über einen Zeitraum von mehr als 6 Wochen. Die unmittelbare Injektion von OncoGel direkt in den Tumor ermöglicht eine hohe Konzentration des Zytostatikums im Tumorgewebe selbst. Präklinische konnten Studien zeigen, dass OncoGel bei einer Vielzahl solider Tumore eine anti-tumorale Wirksamkeit besitzt (Mamma-, Zervix-, Ovarialkarzinom).

Entwicklung neuer Therapieprinzipien zur lokalen Applikation von Zytostatika beim Mammakarzinom

Systemische Systemische

ChemotherapieChemotherapie

Lokale Lokale Therapie mitTherapie mit

OncoGelOncoGel ™™

LokaleLokaleTherapie mit Therapie mit OncoGelOncoGel™™

HautmetastasenHautmetastasen

TherapieTherapie--OptionenOptionen

Lokale + SystemischeLokale + SystemischeTherapieTherapie

Lokale Therapie Lokale Therapie

Formulations of Formulations of PaclitaxelPaclitaxel((GenexolGenexol®) ®) in in ReGelReGel--11®®

klare Lklare Löösungsung23% w/w 23% w/w ReGelReGel--11®® in in PhosphatPhosphat--PufferPuffer

0.065, 0.65, or 6.0 mg /ml 0.065, 0.65, or 6.0 mg /ml PaclitaxelPaclitaxel

intratumorale Injektionintratumorale Injektion

OncoGel

ReGel-1® :Thermosensitives Polymer

Bei niedrigen Temperaturen (15°C), ist ReGel-1®

flüssig und kann einfach über Injektionskanülen(z. B. 25 Gauge) appliziert werden.

Unmittelbar nach Injektion geliert ReGel-1®

OncoGel:Freisetzung von Paclitaxel in vitro

504030201000

20

40

60

80

100

120

PluronicReGel

Tage

Fre

iset

zun

g in

(%

)

Vergleich der Effektivität der lokalen Gabe von OncoGel® vs. systemischer Paclitaxel-Gabe:

• intratumorale Applikation in Nacktmäuse• MDA231 Mamma-Tumor Xenografts

•Dosierung: 10, 30, 60 mg/kg•verabreichtes Volumen: 50 % des Tumorvolumens (etwa 100µl)

•Systemische Paclitaxel-Gabe•Entsprechend der MTD•100 mg/kg•i.v. oder i.p.

Mamma-Tumor-Xenografts:Mittleres Überleben

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Kontrolle

OncoGel™ 10mg/kg

OncoGel™ 30mg/kg

OncoGel™ 60mg/kg

i.p. Taxol® 100mg/kg

i.v. Taxol® 100mg/kg

Behandlungs-Gruppen

Tage

2 toxische Todesfälle, 1 Heilung

Keine Heilung

2 Heilungen

2 Heilungen

1 Heilung

Keine Heilungn = 10 / Gruppe

OncoGel:C14-Paclitaxel Bioverteilung

MDA231 human xenografts

0

20

40

60

80

100

120

0 7 14 21 28 35 42 49

days

% in

itia

l do

se Mass Balance% tissues% tumor% tumor site

% urine% feces

n = 3

Schlussfolgerungen aus den präklinischen Untersuchungen:

•hohe Wirkstoff-Spiegel im Tumorgewebe für > 6 Wochen•90 % des Wirkstoffes im Tumor oder Fäces•Minimale Wirkstoffkonzentrationen in anderen Geweben oder Organen•Wirkstoff-Clearence aus dem Tumorgewebe stimmt mit dem in vitro Freisetzungs-Profil überein•Biokompatibilität•Verminderte Dosierung bei lokaler Therapie

Studien-Design: Phase I bei Patientinnen mit Mamma-Ca und Hautmetastasen

Appliziertes Volumen: 10% bis 30% der Tumormasse: Einmalige Injektion; Keine wiederholte Therapie Dosiseskalation nach Kohorten-Gruppe

Einschlusskriterien: <16 cm3 Tumormasse s.c., tastbarer/messbarer Tumor Keine begleitende Chemo-, Hormon- oder

Strahlentherapie Lebenserwartung 6 Monate

Ergebnisse:

Bisher konnten sechs Patientinnen in vier Dosisstufen mit OncoGel behandelt werden. Bei allen Patientinnen erfolgte eine einfache und schmerzlose Injektion des Gels in den Tumor. Im Verlauf der Behandlung traten keine lokalen oder systemischen Nebenwirkungen auf. Nach einer Beobachtungszeit von 60 Tagen konnte eine stabile Krankheitssituation der behandelten cutanen Metastasen erzielt werden. Bei einer zwei Patientinnen erfolgte eine zweite bzw. dritte Injektion des Gels.

OncoGel™ in cutanen Metastasen

eines Mammakarzinoms

vorvorInjektionInjektion

nach nach InjektionInjektion

2 cm2 cm

Diskussion:

Mit OncoGel steht ein neuer Therapieansatz zur Behandlung oberflächlicher solider Tumore zur Verfügung. Unsere ersten klinischen Daten bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigen, dass die Substanz sicher, gezielt und mit berechenbarer Dosierung in oberflächliche tastbare solide Tumore eingebracht werden kann. Weitere Daten sind jedoch notwendig, um den klinischen Stellenwert von OncoGel in der Onkologie zu definieren