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Aus der Klinik für Pferde
der Tierärztlichen Hochschule Hannover
Untersuchung der Wirksamkeit von Tulathromycin bei der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer
Doktorin der Veterinärmedizin
(Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
Regina Kerth
aus Bad Dürkheim
Hannover 2005
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. E. Klug
1. Gutachter: Prof. Dr. E. Klug
2. Gutachter: Prof. Dr. K. H. Böhm
Tag der mündlichen Prüfung: 23. 11. 2005
Meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung............................................................................................... S. 13
2. Literaturübersicht ................................................................................. S. 15
2.1 Abszedierende Pneumonien bei Fohlen: Erreger.................................... S. 15
2.2 Rhodococcus equi................................................................................... S. 16
2.2.1 Geschichte und Taxonomie..................................................................... S. 16
2.2.2 Vorkommen von Rhodococcus equi........................................................ S. 17
2.2.3 Kulturelle und biochemische Eigenschaften von Rhodococcus equi....... S. 18
2.2.4 Übertragung und Pathogenese ............................................................... S. 19
2.2.5 Klinisches Bild ......................................................................................... S. 22
2.2.5.1 Pulmonale Form...................................................................................... S. 22
2.2.5.2 Extrapulmonale Form.............................................................................. S. 23
2.2.6 Pathologie .............................................................................................. S. 24
2.2.7 Diagnostik ............................................................................................... S. 26
2..2.8 Sonographische Untersuchung der Lunge bei Fohlen ............................ S. 28
2.2.9 Abwehr und Prophylaxe .......................................................................... S. 30
2.3 Therapie von Lungenabszessen bei Fohlen............................................ S. 33
2.3.1 Allgemeine Grundlagen der Behandlung von Lungenabszessen............ S. 33
2.3.2 Antibiotika bei der Behadlung von Lungenabszessen bei Fohlen ........... S. 33
2.3.3 Rifampicin ............................................................................................... S. 36
2.3.4 Eigenschaften der Makrolid-Antibiotika .................................................. S. 39
2.3.5 Erythromycin ........................................................................................... S. 41
2.3.6 Azithromycin............................................................................................ S. 43
2.3.7 Tulathromycin.......................................................................................... S. 46
2.3.8 Palliative Therapiemaßnahmen............................................................... S. 48
3. Material und Methoden ......................................................................... S. 50
3.1 Patienten ................................................................................................. S. 50
3.1.1 Allgemeine Haltungsbedingungen der Fohlen......................................... S. 50
3.1.2 Haltung der Stuten in der peripartalen Phase ......................................... S. 51
3.1.3 Geburt, Haltung und Betreuung der Fohlen in der peripartalen Phase ... S. 51
3.1.4 Haltung erkrankter Fohlen....................................................................... S. 53
3.1.5 Impfung und Entwurmung der Fohlen ..................................................... S. 53
3.1.6 Bedingungen der Aufnahme von Fohlen in die Studie ............................ S. 54
3.2 Methode .................................................................................................. S. 54
3.2.1 Wöchentliche Untersuchung der Fohlen ................................................. S. 54
3.2.2 Klinische Untersuchungen....................................................................... S. 55
3.2.3 Bestimmung der Leukozytenzahl im Blut ................................................ S. 56
3.2.3 Aufteilung der Fohlen in die Gruppen...................................................... S. 57
3.2.4 Sonographische Untersuchung der Lunge.............................................. S. 58
3.2.5 Gewichtsbestimmung.............................................................................. S. 59
3.2.6 Therapie mit Tulathromycin (Gruppe 1)................................................... S. 59
3.2.7 Therapie mit Azithromycin/Rifampicin (Gruppe 2)................................... S. 60
3.2.8 Therapieumstellungen............................................................................. S. 61
3.2.9 Kriterien für die Beendigung der Therapie............................................... S. 61
3.2.10 Statistische Auswertung.......................................................................... S. 62
3.2.11 Wirtschaftliche Bewertung beider Therapie-Protokolle............................ S. 63
4. Ergebnisse............................................................................................. S. 64
4.1 Befunde bei Diagnosestellung ................................................................ S. 64
4.1.1 Erkrankungsalter ..................................................................................... S. 64
4.1.2 Klinische Untersuchung und Anzahl der Blutleukozyten ......................... S. 65
4.1.3 Anzahl der Lungenabszesse....................................................................S. 67
4.1.4 Abszess-Score..................................................................................…....S. 68
4.2 Entwicklung der klinischen und sonographischen Befunde
unter Therapie......................................................................................... S. 70
4.2.1 Abgänge und Therapieumstellungen ...................................................... S. 70
4.2.2 Verlauf der Leukozytenzahl im Blut und des klinischen Scores .............. S. 72
4.2.3 Verlauf der Anzahl der Lungenabszesse unter Therapie ........................ S. 74
4.2.4 Verlauf des Abszess-Scores unter Therapie ........................................... S. 75
4.2.5 Behandlungsdauer .................................................................................. S. 77
4.3 Rezidive nach Beendung der Therapie mit Bezug zur Therapiedauer .... S. 78
4.4 Nebenwirkungen ..................................................................................... S. 79
4.5 Ergebnisse des wirtschaftlichen Vergleiches .......................................... S. 80
5. Diskussion ............................................................................................. S. 82
5.1 Eigene Untersuchungen.......................................................................... S. 82
5.2 Ätiologie von Lungenabszessen bei Fohlen ............................................ S. 84
5.3 Patienten und Aufnahmekriterien ............................................................ S. 85
5.4 Diagnostik ............................................................................................... S. 86
5.5 Therapie-Protokolle................................................................................. S. 88
5.6 Therapieumstellungen............................................................................. S. 90
5.7 Ergebnisse .............................................................................................. S. 91
5.7.1 Verlaufskontrolle und Beendigung der Therapie ..................................... S. 91
5.7.2 Rezidive und Behandlungsdauer ............................................................ S. 93
5.7.3 Nebenwirkungen ..................................................................................... S. 95
5.8 Wirtschaftliche Bewertung der Therapie-Protokolle.................................S. 97
5.9 Schlussfolgerung......................................................................................S. 98
6. Zusammenfassung ............................................................................... S. 99
7. Summary.............................................................................................. S. 101
8. Literaturverzeichnis ............................................................................ S. 103
9. Anhang................................................................................................. S. 133
9.1 Tabellen im Anhang .............................................................................. S. 134
9.2 Abbildungen im Anhang ........................................................................ S. 141
9.3 Verzeichnis der Tabellen....................................................................... S. 142
9.4 Verzeichnis der Abbildungen................................................................. S. 145
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen < kleiner als
> größer als
≤ kleiner gleich
% Prozent
°C Grad Celsius
Abb. Abbildung
A/R Azithromycin/Rifampicin
bzw. beziehungsweise
ca. circa
cm Zentimeter
DNA Desoxyribonukleinsäure
EDTA Äthylendiamintetraessigsäure
EHV Equines Herpes-Virus
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
€ Euro
ggr. geringradig
g/l Gramm pro Liter
IFN-γ Interferon γ
IgG Immunglobulin G
i.m. intramuskulär
i.v. intravenös
kDa KiloDalton
kg Kilogramm
KGW Körpergewicht
Lnn. Lymphonodi
m Meter
µg Mikrogramm
µg/ml Mikrogramm pro Milliliter
MLS-Gruppe Makrolide-Lincosamide-Spectrogramin-Gruppe
µl Mikroliter
µm Mikrometer
mg/kg Milligramm pro Kilogramm
mg/l Milligramm pro Liter
MHK Minimale Hemmstoffkonzentration
MHK50 Minimale Hemmstoffkonzentration, bei der 50% der untersuchten
Isolate abgetötet werden
MHK90 Minimale Hemmstoffkonzentration, bei der 90% der untersuchten
Isolate abgetötet werden
MHz Megahertz
ml Milliliter
NANAT Nalidixin-Acid-Novobiocin-Acid-Tellurit
Nr. Nummer
o.b.B. ohne besonderen Befund
PAS Period-Schiffsäure
PCR Polymerase Chain Reaction
p.o. per os
RNA Ribonukleinsäure
s. siehe
S Svedberg
SAS Statistical analysis system
ssp. subspezies
T Tulathromycin
Tab. Tabelle
tgl. täglich
Th 1 Typ1-T-Helferzellen
u.a. unter anderem
Vap virulenz-assoziiertes Protein
WDT Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte
z.B. zum Beispiel
EINLEITUNG
1. EINLEITUNG
Lungenerkrankungen stellen bei Fohlen bis zu einem Alter von sechs Monaten
neben Durchfall die häufigste Krankheitsursache und die Hauptursache für
wirtschaftliche Verluste dar (WILSON, 2002). Rhodococcus equi verursacht bei
Fohlen dieser Altersgruppe mit einer abszedierenden Bronchopneumonie die
schwerwiegendste Form der Lungenerkrankung (MARTENS et al., 1982b).
Insgesamt wird Rhodococcus equi in 10 % aller Pneumonien bei Fohlen
nachgewiesen (HILLIDGE, 1987; NORDMANN und RONCO, 1992) und ist bei der
Entstehung pulmonaler Abszesse beim Fohlen ursächlich beteiligt (BARTON und
HUGHES, 1980). In dieser Altersklasse zählt auch Streptococcus equi ssp.
zooepidemicus mit zu den häufigsten Erregern bakterieller Pneumonien (WILSON,
2002) und seine Rolle in der Ätiologie von Lungenabszessen bei Fohlen wird
diskutiert.
Trotz intensiver Forschung im Hinblick auf Prophylaxe, Management und Therapie
der Rhodococcus equi-Pneumonie beträgt die Morbidität in endemisch betroffenen
Betrieben 60 % - 80 % (ALTHAUS, 2004; TRISKATIS, 2004) und die Mortalität
erreicht dabei Werte bis zu 60 % (ELLISALDE et al., 1980). Bei der Betreuung
betroffener Gestüte liegt das Hauptaugenmerk auf präventiven Maßnahmen, einer
Früherkennung und nachfolgender effektiver und ausreichend langer Behandlung
erkrankter Fohlen (BARTON und HUGHES, 1980; KNOTTENBELT, 1993).
Die Kombinationen von Rifampicin mit Erythromycin oder mit Azithromycin stellen zur
Zeit die wirksamsten Protokolle in der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen
dar (ZENT, 1987; PILTZ, 2004). Bei der Behandlung von Lungenabszessen bei
Fohlen mit diesen Antibiotika werden bei einer Früherkennung der Erkrankung
Überlebensraten von über 80 % bis zu 100 % erzielt (HILLIDGE, 1987; PILTZ, 2004).
Während es bei einer Behandlung mit Erythromycin u. a. zu schwerwiegenden
Durchfällen bei den Fohlen und sogar zu tödlich verlaufenden Enteritiden bei den
Mutterstuten kommt (GUSTAFFSON et al., 1997; BǺVERUD et al., 1998), zeigt sich
Azithromycin frei von solch schwerwiegenden Nebenwirkungen (DAVIS et al., 2002;
PILTZ, 2004). Da beim Einsatz von Makrolidantibiotika, insbesondere bei der
13
EINLEITUNG
Verwendung von Azithromycin, eine schnelle Entwicklung von Resistenzen
beobachtet wird (PETERS et al., 1992; KALENIĆ et al., 1998), ist es notwendig,
Alternativen zu den gängigen Behandlungs-Protokollen in der Behandlung von
Lungenabszessen bei Fohlen zu suchen.
Tulathromycin, ein zur Therapie von Atemwegserkrankungen von Rind und Schwein
zugelassenes Triamilid, zeichnet sich wie Erythromycin und Azithromycin durch eine
gute Verteilung im Lungengewebe und eine Kumulation in Immunzellen aus
(NOWAKOWSKI et al., 2004; TRAEDER und GROTHUES., 2004). Diese
Eigenschaften sowie seine außergewöhnlich lange Halbwertszeit von 75,6 Stunden
nach einer einmaligen intramuskulären Injektion beim Schwein (BENCHAOUI et al.,
2004) lassen es als gute Alternative zu Azithromycin in der Behandlung von
Lungenabszessen beim Fohlen erscheinen.
Ziel dieser Untersuchung ist es, die Wirksamkeit von Tulathromycin bei der
Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen zu prüfen. In dieser Arbeit werden die
Therapie-Protokolle Tulathromycin und Azithromycin in Kombination mit Rifampicin
im Hinblick auf ihre klinische Wirksamkeit, das Auftreten von Nebenwirkungen, die
Behandlungsdauer und die Wirtschaftlichkeit verglichen. Die Wirksamkeit beider
Therapie-Protokolle wird anhand klinischer, labordiagnostischer und sonographischer
Untersuchungen der Lunge beurteilt.
14
LITERATURÜBERSICHT
2. LITERATURÜBERSICHT
2.1 Abszedierende Pneumonien bei Fohlen: Erreger Lungenerkrankungen stellen neben Durchfall bei Fohlen bis zu einem Alter von
sechs Monaten die Hauptursachen für Erkrankungen und wirtschaftliche Verluste dar
(WILSON, 2002). Als Erreger primär bakteriell bedingter Pneumonien werden bei
Fohlen in diesem Alter vor allem Rhodococcus equi und Streptococcus equi
subspezies (ssp.) zooepidemicus isoliert (HOFFMAN et al., 1993a; WILSON, 1997;
KÖHLER und LEENDERTSE, 1996; YOSHIKAWA et al., 2003). Rhodococcus equi
verursacht in dieser Altersgruppe die schwerwiegendste Form der Lungenerkrankung
(MARTENS et al., 1982b). Während bei der pulmonalen Form der Rhodokokkose
übereinstimmend die Bildung multipler Lungenabszesse beschrieben wird
(MAGNUSSON, 1923; MIESSNER und WETZEL, 1923; ROONEY , 1966; BARTON
und HUGHES, 1980), liegen für Streptokokken variierende Berichte vor. Für einige
Autoren gilt Streptococcus equi ssp. zooepidemicus als üblicher Bewohner der
Schleimhäute des Respirationstraktes auch gesunder Fohlen (GERBER, 1973;
BAILEY und LOVE, 1991; LONG, 2004). LAVOIE et al. (1994) isolieren den Erreger
in einer Untersuchung an 40 Fohlen mit Lungenabszessen neben Rhodococcus equi
aus 20 von 34 gewonnenen Abszessaspiraten. SMITH THOMAS (2000) berichtet
von tödlich verlaufenden Lungenveränderungen in Folge einer Streptokokken–
Bakteriämie bei Fohlen, nennt aber nur Rhodococcus equi als Verursacher von
Lungenabszessen. FORD und LOKAI (1980) beschreiben Abszessbildungen durch
Streptokokken in Mandibularlymphknoten, Leber, Niere und Gehirn von Fohlen in
einem Alter zwischen fünf Monaten und einem Jahr. Die Lungen der entsprechenden
Fohlen zeigen das Bild einer purulenten Bronchopneumonie. KÖHLER und
LEENDERTSE (1996) beschreiben bei Fohlen neben einer Lymphadenitis und
eitrigen Arthritiden durch Streptococcus equi ssp. equi und ssp. zooepidemicus
verursachte Abszesse in Leber, Niere und Gehirn. Die Lunge ist bei
Streptokokkeninfektionen bei Fohlen und auch bei Jungpferden in Form einer eitrigen
Bronchopneumonie beteiligt (SELBITZ, 2002; YOSHIKAWA et al., 2003).
15
LITERATURÜBERSICHT
2.2 Rhodococcus equi
2.2.1 Geschichte und Taxonomie Rhodococcus equi, früher noch Corynebacterium equi genannt, wird als erstes von
MAGNUSSON (1923) als Erreger einer infektiösen Pneumonie mit
Gelenksbeteiligung bei Fohlen auf Gestüten in Schweden beschrieben. Im gleichen
Jahr wird eine respiratorische Erkrankung bei Saugfohlen mit Gelenksbeteiligung in
Deutschland dokumentiert (MIESSNER und WETZEL, 1923). Aus Australien folgt
1924 ein Bericht über eine infektiöse Pneumonie bei Fohlen mit obligater Beteiligung
des Gastrointestinaltraktes durch ein pleomorphes, grampositives Bakterium, das
keinem der bekannten Eitererreger beim Fohlen ähnelt. Die Beschreibung des
Erregers stimmt mit der von MAGNUSSON überein (BULL, 1924).
Bis 1955 wird das Vorkommen von Rhodococcus equi in Japan, Südaustralien,
Europa, Amerika und Indien beschrieben (HARAKAWA und MORITA, 1949;
WILSON, 1955). Rhodococcus equi gilt außer in der Antarktis (ELLENBERGER und
GENETZKY, 1986) als ubiquitär in den Böden verbreitet.
Rhodococcus equi wird von MAGNUSSON (1923) aufgrund seiner Morphologie und
biochemischen Eigenschaften als Corynebacterium equi der Gruppe der
Corynebakterien zugeordnet. Es ergeben sich 1934 wegen der eher den
Mykobakterien ähnelnden Struktur Zweifel an der Einordnung des Erregers
(JENSEN, 1934). Nach der chromatographischen Analyse der Zellwandbestandteile
verschiedener grampositiver Bakterien wird dieses Bakterium 1956 doch vorläufig als
Corynebacterium equi eingeordnet (CUMMINS und HARRIS, 1956). Nach weiteren
Analysen der Zellwandzusammensetzung wird 1977 die Zuordnung zum Genus
Rhodococcus als Typenspezies Rhodococcus equi vorgenommen (GOODFELLOW
und MINNIKIN, 1977).
16
LITERATURÜBERSICHT
2.2.2 Vorkommen von Rhodococcus equi Rhodococcus equi tritt als Bodensaprophyt ubiquitär und ohne besondere
Verbindung mit einem bestimmten geographischen Gebiet auf (ROONEY, 1966;
BARTON und HUGHES, 1980; WOOLCOCK et al., 1980). Rhodococcus equi wird
aus Bodenproben nachgewiesen unabhängig davon, ob bei den Fohlen eines
Betriebes eine Rhodokokkose nicht, sporadisch oder endemisch vorkommt
(WOOLCOCK et al., 1980; BARTON und HUGHES, 1984; TAKAI und TSUBAKI,
1985). TAKAI et al. (2005) zeigen allerdings in einer Untersuchung an Pferden in der
Mongolei, dass weite Gebiete und Pferdepopulationen frei von Rhodococcus equi
sind. SMITH und ROBINSON (1981) halten Rhodococcus equi nicht für einen
Bodenbewohner, da sie Rhodokokken nur auf Flächen nachweisen können, auf
denen sich zuvor Pferde aufhielten. Der Nachweis von Rhodococcus equi gelingt
besonders gut in trockenen, sandigen Böden (BARTON und HUGHES, 1984) und ist
aber auch aus Spinnweben und sogar aus der Luft eines akut betroffenen Stalles
möglich (TAKAI et al., 1987).
Rhodococcus equi ist in den Kotproben verschiedener klinisch gesunder Tiere
anzutreffen, unter anderem bei Pferden, Rindern und Vögeln (BARTON und
HUGHES, 1984; CARMAN und HODGES, 1987). Seine Rolle als Bestandteil der
physiologischen Darmflora des Pferdes oder als transienter Darmbewohner, der mit
dem Futter aufgenommen wird, wird diskutiert (TAKAI et al., 1986; HUGHES und
SULAIMAN, 1987). Weiterhin ist Rhodococcus equi sowohl in Sekreten des
Respirationstraktes und im Genitale klinisch gesunder Stuten als auch in abortierten
Feten nachzuweisen (BRUNER und GILLESPIE, 1966; CARTER und HYLTON,
1974; BLOOD und HENDERSON,1975).
Als Pathogen spielt Rhodococcus equi nahezu ausschließlich bei Fohlen in einem
Alter von einem bis zu sechs Monaten (BARTON und HUGHES, 1980) und bei
immunsupprimierten Menschen eine Rolle (GOLUB et al., 1967; LASKY et al., 1991;
LACHMANN, 1995). Vereinzelt liegen auch Berichte über Rhodococcus equi–
bedingte Erkrankungen adulter Pferde vor. Diese Patienten zeigten aber meistens
auch einen schlechten Allgemeinzustand oder hatten sich schon früher mit
Rhodokokken auseinandergesetzt (ROBERTS et al., 1980; KENNEY et al., 1994).
17
LITERATURÜBERSICHT
2.2.3 Kulturelle und biochemische Eigenschaften von Rhodococcus equi
Rhodococcus equi ist ein grampositives, unbewegliches Bakterium mit einer Länge
von 1,2 – 1,4 µm, das keine Sporen bildet und eine Kapsel aufweist. Je nach Medium
und Inkubationszeit zeigt Rhodococcus equi eine stäbchenförmige bis kokkoide
Form, die auch den Namen des Genus (rhod to coccus) beeinflusste (MAGNUSSON,
1923; BULL, 1924; SIPPEL et al., 1968; WOOLCOCK und MUTIMER, 1978). In
älteren Kulturen können auch vereinzelt gramnegative Formen auftreten (BARTON
und HUGHES, 1980). Rhodococcus equi ist mit Methylenblau, Carbolfuchsin und
Gentianaviolett gut anfärbbar, wobei teilweise ein inhomogenes Farbbild auftritt
(MAGNUSSON, 1923; MIESSNER und WETZEL, 1923; HARAKAWA und MORITA,
1949).
Rhodococcus equi wächst bei pH-Werten zwischen sechs und acht gut auf normalen
Nährböden. Sein Temperaturoptimum wird zwischen 28° C und 37° C angegeben
(BARTON und HUGHES, 1980). Zur Isolierung und Quantifizierung von
Rhodococcus equi-Kolonien wird ein Basismedium aus Hefeextrakt mit Casein und
Cystein mit dem Zusatz von Novobiocinsäure, Nalidixinsäure, Cycloheximid und
Tellurit eingesetzt (NANAT-Selektivmedium) (WOOLCOCK et al., 1979 ; TAKAI et al.,
1986). Die Kulturen zeigen sich auf festem Agar feucht, tautropfenförmig erhaben
und nehmen nach einiger Zeit einen gelb-rosa bis lachsfarbenen Farbton an (BULL,
1924; HARAKAWA und MORITA, 1949; MEYER-HAMME, 2004).
Die Angaben über die chemischen Eigenschaften von Rhodococcus equi sind
teilweise widersprüchlich, insgesamt gilt der Keim aber als biochemisch relativ
inaktiv. Dies erschwert die Erkennung des Erregers und damit die Diagnose einer
Rhodococcus equi-Pneumonie (SIPPEL et al., 1968; ELLENBERGER und
GENETZKY, 1986). MEYER-HAMME (2004) dokumentiert bei insgesamt 118
untersuchten Isolaten durchweg eine Nitratreduktion und eine enzymatische
Reaktion mit Katalase, alkalischer Phosphatase und α-Glucosidase.
Eine hervorstechende Eigenschaft von Rhodococcus equi ist seine hohe Tenazität.
Der Erreger überlebt in Boden, der mit aus Pferdefleisch gewonnener Bouillonkultur
getränkt ist, mindestens ein Jahr (WILSON, 1955). Er ist weder durch Austrocknung
noch durch direkte Sonneneinstrahlung abzutöten (WILSON, 1955; ROBINSON,
18
LITERATURÜBERSICHT
1982), entwickelt sich jedoch in feuchtem Milieu schlecht (BARTON und HUGHES,
1984; HUGHES und SULAIMAN, 1987). Rhodococcus equi zeigt sich beständig
gegenüber Säuren und Alkohol sowie bestimmten Desinfektionsmitteln wie
Hypochlorsäure (MAGNUSSON, 1938; BARTON und HUGHES, 1980).
Verschiedene Moleküle, die von klinischen Rhodococcus equi-Isolaten exprimiert
werden, werden als Virulenzfaktoren angesehen. Dazu zählen ein
Kapselpolysaccharid, eine Cholesteroloxidase, eine Zellwandmycolsäure, die
Zellwand an sich, Phospholipase C, eine Lecithinase und die sogenannten
virulenzassoziierten Proteine (Vap) (PRESCOTT, 1991; TAKAI et al., 1991; TAKAI et
al., 1992; HONDALUS, 1997). Bei verschiedenen Rhodococcus equi-Isolaten sind
mittlerweile acht Vap-Gene beschrieben (VapA bis VapH) (TAKAI et al., 2000). Im
Hinblick auf Erkrankungen bei Fohlen kommt dem VapA wegen der damit
verbundenen starken Pathogenität der Stämme die größte Bedeutung zu (TAKAI et
al., 1991; TAKAI , 1997; TAKAI et al., 2000).
2.2.4 Übertragung und Pathogenese
Rhodococcus equi stellt einen opportunistischen Erreger dar, der
Primärerkrankungen, aber auch Sekundärkrankheiten in Folge viraler oder
bakterieller Infektionskrankheiten verursacht (ROONEY, 1966; BARTON and
HUGHES, 1980). Häufig wird Rhodococcus equi jedoch als alleiniges Pathogen bei
respiratorischen Erkrankungen bei Fohlen isoliert (FALCON et al., 1985). Für
Rhodococcus equi werden verschiedene Übertragungswege diskutiert. Die direkte
Übertragung zwischen Fohlen wird als unwahrscheinlich angesehen (WILSON, 1955;
ROONEY, 1966). Experimentell wird nämlich durch Inhalation infektiösen Aerosols
bei Fohlen ein Krankheitsbild hervorgerufen, das der natürlichen Form der
Rhodokokkose entspricht (MARTENS et al., 1982a). Neben einer Aufnahme über
den Gastrointestinaltrakt (MAGNUSSON 1923, BARTON und HUGHES 1980), der
Ingestion infizierter Helminthenlarven, die bei ihrer weiteren Wanderung eine
Infektion hervorrufen sollen (BAIN, 1963; SIPPEL et al., 1968), und einer
Übertragung in utero (WILSON 1955; BLOOD und HENDERSON, 1975; ELLISALDE
19
LITERATURÜBERSICHT
et al., 1980), erscheint die Inhalation von mit Rhodococcus equi kontaminiertem
Staub als die wahrscheinlichste Form der Übertragung. Diese Art der Übertragung
erklärt die Entstehung der für die Rhodococcus equi-Pneumonie typischen
Veränderungen im cranio-ventralen Lungenbereich vor allem der rechten Lunge
(SMITH und ROBINSON, 1981; ARDANS et al., 1986). Anders scheint es bei durch
Rhodococcus equi bedingten intestinalen Erkrankungen vorzugehen. Erst nach
längerfristiger oraler Aufnahme hoher Dosen infektiösen Materials entstehen
Veränderungen im Intestinaltrakt (PRESCOTT et al., 1980). Nach einer oralen
Infektion mit geringeren Infektionsdosen beobachten PRESCOTT et al. (1980) bei
den untersuchten Fohlen lediglich eine Blastogenese von Lymphozyten ohne
pathologische Befunde post mortem. Aus diesem Grund vermuten die Autoren, dass
die orale Aufnahme geringer Dosen infektiösen Materials bei Fohlen eine Stimulation
der zellulären Immunabwehr ohne klinisch apparente Infektion bewirkt.
Extrapulmonale Erkrankungsformen neben der intestinalen Rhodokokkose werden
durch hämatogene Streuung verursacht (CHAFFIN et al., 1995). Weiterhin ist die
Entwicklung einer aseptischen Arthritis als Folge der Ablagerung zirkulierender
Antigen-Antikörper-Komplexe beschrieben (MADISON und SCARRAT, 1988).
Rhodococcus equi ist ein fakultativ intrazellulär lebender Erreger, der innerhalb von
Makrophagen je nach Virulenz überlebens- und vermehrungsfähig ist.
(ELLENBERGER et al., 1984a; PRESCOTT und SWEENEY, 1985; HONDALUS und
MOSSER, 1994). In vitro zeigen sich die Makrophagen von Fohlen, die mit
Rhodococcus equi in Berührung gekommen sind, nach einer Besiedelung aktiv und
töten den Erreger effektiv ab. Der sogenannte „respiratory burst“, die Freisetzung
reaktiver Sauerstoffverbindungen, wird entgegen den Ergebnissen von
ELLENBERGER et al. (1984a) nicht verhindert (HIETALA und ARDANS, 1987a). Als
Ursache für das Überleben von Rhodococcus equi in Makrophagen wird die
verhinderte Phagosomen–Lysosomen–Fusion und die Auslösung einer
unspezifischen Degranulation der Makrophagen vermutet (HIETALA und ARDANS,
1987a).
Da eine klinische Rhodokokkose meistens nur bei Fohlen bis zu einem Alter von
sechs Monaten auftritt (BARTON und HUGHES 1980; LAVOIE et al., 1994), wurde
zunächst als Ursache einer Infektion neben einer Unreife des Immunsystems und
20
LITERATURÜBERSICHT
einem mangelnden Antikörperschutz bei Fohlen auch eine Infektion bei sinkenden
kolostralen Antikörperspiegeln in der Zeit der sogenannten immunologischen Lücke
aufgeführt (BARTON and HUGHES, 1980; ZINK et al., 1982; PRESCOTT und
SWEENEY, 1985). ARDANS et al. (1986) beobachten keine spezifischen Defekte in
der humoralen oder zellulären Abwehr von Fohlen mit klinischer Rhodokokkose. Bei
Untersuchungen zur Effektivität der zellulären Abwehr bei der Rhodococcus equi-
Pneumonie gibt es widersprüchliche Ergebnisse zur Phagozytoseaktivität und der
Abtötung von Pathogenen bei neutrophilen Granulozyten von Fohlen. In
Untersuchungen von ZINK et al. (1985) und HIETALA und ARDANS (1987a)
ergeben sich keine Unterschiede zwischen den Zellen von Fohlen und erwachsenen
Pferden, bei einer Studie von YAGER et al. (1987) zeigen sich die neutrophilen
Granulozyten der Fohlen sogar effektiver als die der adulten Pferde. DEMMER et al.
(2001) finden allerdings die Phagozytoseaktivität der neutrophilen Granulozyten bei
Vollblutfohlen bis zu einem Alter von drei Wochen und die Effektivität bei der
Abtötung von Hefen bei Fohlen bis zu einem Alter von drei Monaten im Vergleich mit
den neutrophilen Granulozyten erwachsener Pferde vermindert.
Im allgemeinen wird von einer Infektion der Fohlen zu einem sehr frühen Zeitpunkt
ausgegangen, das heißt in den ersten Lebenstagen (ARDANS et al., 1986;
PRESCOTT et al., 1996; ALTHAUS 2004). Bei der Rhodococcus equi-Pneumonie
treten in der Lunge pyogranulomatöse Veränderungen auf (MAGNUSSON, 1923;
MIESSNER und WETZEL, 1923). Die von SIPPEL et al. (1968) ursächlich vermutete
Produktion eines starken Nekrotoxins wurde nicht bestätigt (BARTON und HUGHES,
1980). Die pyogranulomatöse Reaktion wird vielmehr durch die Zerstörung der
besiedelten Makrophagen und eine nachfolgende Freisetzung lysosomaler Enzyme
hervorgerufen (JOHNSON et al., 1983; PRESCOTT und SWEENEY, 1985).
Die Pathogenität klinischer Rhodococcus equi-Isolate wird vom Vorliegen von
Virulenzfaktoren bestimmt. Bei fast allen Isolaten, die beim Fohlen eine klinische
Rhodokokkose verursachen, kann ein sogenanntes VapA (virulenzassoziiertes
Protein A)-Antigen und ein zugehöriges 85- bis 90–kb-Plasmid isoliert werden
(TAKAI et al., 1991). Isolate, die VapB aufweisen, zeigen sich für Fohlen dagegen
weit weniger pathogen (TAKAI et al., 2000).
21
LITERATURÜBERSICHT
Bei anderen Tierarten zeigt Rhodococcus equi eine andere Pathogenese. Bei
immunsupprimierten Menschen können auch Isolate ohne VapA respiratorische
Erkrankungen auslösen (TAKAI et al., 2000), während bei anderen Tierarten wie
Kaninchen, Hunden und Schweinen, die mit klinischen Isolaten erkrankter Fohlen
infiziert werden, nicht die beim Fohlen typischen Erkrankungssymptome
hervorgerufen werden (MAGNUSSON, 1923; ZINK und YAGER, 1987).
2.2.5 Klinisches Bild der Rhodokokkose beim Fohlen
Fohlen, die durch eine Rhodococcus equi-Infektion erkranken, zeigen als
charakteristisches Krankheitsbild eine beidseitige abszedierende Bronchopneumonie
(MAGNUSSON, 1923; MIESSNER und WETZEL, 1923; BULL, 1924; WILSON,
2002). Weiterhin werden eine ulzerative Enteritis, eine Lymphadenitis und Arthritiden
in Zusammenhang mit diesem Erreger beschrieben (BULL, 1924; BARTON und
HUGHES, 1980). Die Rhodococcus equi–Pneumonie tritt vor allem in den trockenen,
heißen Sommermonaten auf (MAGNUSSON, 1923; PRESCOTT, 1987;
KNOTTENBELT, 1993; WILSON, 2002).
2.2.5.1 Pulmonale Form
Fohlen mit einer Rhodococcus equi-Pneumonie zeigen Fieber (MAGNUSSON, 1923;
HARAKAWA und MORITA, 1949; WILSON, 1955; FALCON et al., 1985;
KNOTTENBELT, 1993; VARGA et al., 1997), Apathie (MAGNUSSON, 1923;
WILSON, 1955; FALCON et al., 1985), Husten (MAGNUSSON, 1923; HARAKAWA
und MORITA, 1949; FALCON et al., 1985; VARGA et al., 1997; WILSON, 2002),
Ruhedyspnoe (VARGA et al., 1997), beidseitigen mukopurulenten Nasenausfluss
(MAGNUSSON, 1923; FALCON et al., 1985; ARDANST et al., 1986; WILSON, 2002)
und Rasseln oder Giemen bei der Auskultation der Lunge oder der Trachea
(MAGNUSSON, 1923; HARAKAWA und MORITA, 1949; MARTENS et al., 1982a;
WILSON, 2002; ALTHAUS, 2004). Die Ausprägung der einzelnen Symptome variiert
22
LITERATURÜBERSICHT
stark von Fohlen zu Fohlen (PRESCOTT et al., 1989) und korreliert schlecht mit den
röntgenologisch oder sonographisch darstellbaren Lungenveränderungen
insbesondere bei Fohlen mit milder klinischer Symptomatik (FALCON et al., 1985;
ARDANS et al., 1986). Die Rhodococcus equi-Pneumonie verläuft entweder perakut,
das heißt mit hochgradiger Atemnot, Fieber und Tod innerhalb von acht bis zwölf
Stunden, oder lange subklinisch und chronisch (ROONEY, 1966). Viele Fohlen
können selbst schwerwiegende Lungenveränderungen noch gut kompensieren.
Offensichtliche Krankheitssymptome treten deshalb oft erst in einem späten Stadium
auf und es resultiert dann ein fulminanter Krankheitsverlauf (FALCON et al., 1985;
GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997). Wie auch bei bakteriell bedingten Pneumonien
anderer Ätiologie tritt bei der Rhodococcus equi-Pneumonie der Fohlen meistens
eine Leukozytose mit Neutrophilie (MARTENS et al., 1982a; FALCON et al., 1985;
ARDANS et al., 1986; LAVOIE et al., 1994), erhöhtes Serumfibrinogen (MARTENS
et al., 1982a, FALCON et al., 1985; ARDANS et al., 1986; LAVOIE et al., 1994;
HIGUCHI et al., 1997) und eine Monozytose auf (FALCON et al., 1985). Hierbei
übersteigen die Leukozyten den Grenzwert von 12.500 Leukozyten pro µl (LAVOIE
et al., 1994) und das Serumfibrinogen liegt über 400 mg pro dl (MARTENS et al.,
1982b; LAVOIE et al., 1994).
2.2.5.2 Extrapulmonale Formen
Die häufigsten extrapulmonalen Formen einer Rhodococcus equi-Erkrankung sind
eine ulzerative Enterocolitis (CIMPRICH und ROONEY, 1977; CHAFFIN und
MARTENS, 1997) und septische oder aseptische Arthritiden (KENNEY et al., 1994;
SWEENEY et al., 1987; MADISON und SCARRAT, 1988). Die Enteritis kann als
hochgradiger akuter Durchfall oder chronisch intermittierend verlaufen. (CIMPRICH
und ROONEY, 1977). Fohlen, die an einer Rhodococcus equi-Pneumonie erkrankt
sind, entwickeln selten eine aseptische Arthritis bis hin zu einer aseptischen
Polysynovitis (SWEENEY et al., 1987; KENNEY et al., 1994). Leitsymptom ist eine
zum Teil hochgradige Füllung der betroffenen Gelenke, die meistens nicht mit
vermehrter Schmerzhaftigkeit einhergeht (SWEENEY et al., 1987; KENNEY et al.,
1994). Die Fohlen zeigen keine oder nur eine geringgradige Lahmheit (SWEENEY et
23
LITERATURÜBERSICHT
al., 1987; KENNEY et al., 1994). Immunmediierte Arthritiden werden durch die
Ablagerung zirkulierender Immunkomplexe in der Synovialmembran der betroffenen
Gelenke verursacht (MADISON und SCARRAT, 1988). Bei der durch Rhodococcus
equi bedingten Form der immunmediierten aseptischen Arthritis weisen SWEENEY
et al. (1987) bei drei Fohlen Antigen–Antikörper–Komplexe in der Synovialmembran
nach. KENNEY et al. (1994) finden in der Synovia betroffener Fohlen erhöhte Titer
von IgG-Antikörpern und erhöhte Titer von Rheumafaktoren. Bei der septischen
Form der Rhodococcus equi-Arthritis tritt neben einer deutlichen Lahmheit eine
vermehrte Füllung der betroffenen Gelenke, Wärme und Schmerzhaftigkeit auf
(COLLATOS et al., 1990).
Weitere mit Rhodococcus equi assoziierte extrapulmonale Erkrankungen sind
abdominale, inter- oder paravertebrale, subkutane, retrobulbäre, hepatische oder
renale Abszesse, Osteomyelitis, Diskospondylitis, ulzerative Lymphangitis,
Infektionen des Harn- und Genitaltraktes, Uveitis, Keratouveitis, mediastinale
Lymphadenitis und Peritonitis (ELLENBERGER und GENETZKY, 1986; OLCHOWY,
1994; CHAFFIN et al., 1995; CHAFFIN und MARTENS, 1997).
2.2.6 Pathologie
Die pathologischen Gewebsveränderungen der Rhodococcus equi-Erkrankung beim
Fohlen sind geprägt von einer pyogranulomatösen Reaktion und nachfolgenden
Nekrosen in den betroffenen Geweben (JOHNSON et al., 1983; PRESCOTT und
SWEENEY, 1985). Die durch die fortlaufende Zerstörung besiedelter Makrophagen
bedingten pathologischen Veränderungen des Lungenparenchyms bewirken einen
akuten Entzündungsprozess selbst bei der chronischen Form der Rhodococcus equi-
Pneumonie (JOHNSON et al., 1983; FALCON et al., 1985; GIGUÈRE und
PRESCOTT, 1997).
Bei der Sektion zeigt die hyperämische Lunge das Bild einer akuten purulenten
Bronchitis und Peribronchitis (MIESSNER und WETZEL, 1923; BARTON und
HUGHES, 1980). Die parenchymatösen Veränderungen treten in Form von
massiven, dünnwandigen Abszessen, die über das gesamte Lungengewebe verteilt
24
LITERATURÜBERSICHT
sind, als multiple kleine Konsolidationen oder als mittelgroße Abszesse zwischen
ödematösen und emphysematösen Arealen auf (MAGNUSSON, 1923; ROONEY,
1966). Die Veränderungen können bis zur Hepatisation einzelner Lungenbezirke
fortschreiten (MAGNUSSON, 1923). Der Abszessinhalt ist cremig bis käsig, weiß,
gelb oder grau-rot und geruchlos (MAGNUSSON, 1923; MIESSNER und WETZEL,
1923). Die Veränderungen treten hauptsächlich in den cranio-ventralen
Lungenbreichen auf (MAGNUSSON, 1923; BULL 1924; BARTON und HUGHES,
1980). Die assoziierten Lymphknoten sind meistens vergrößert. Die interlobulären
Septen sind verdickt (BARTON und HUGHES, 1980), Trachea und Bronchien sind
mit gelb-grüner, schaumiger Flüssigkeit gefüllt. Bei chronischen Verläufen wird von
einer Fibrosierung der Lunge berichtet (ELLISALDE et al., 1980).
Pathohistologisch liegen bei einer Rhodococcus equi-Pneumonie in den Alveolen
Makrophagen vor, deren Zytoplasma mit unterschiedlich vielen, grampositiven
Stäbchenbakterien ausgefüllt ist (MARTENS et al., 1982b). Liegen intrazellulär viele
Bakterien vor, so zeigen die Makrophagen sich apoptotisch und geschwollen, sowie
karyorrhektisch (MARTENS et al., 1982b). Bei der lichtmikroskopischen
Untersuchung zentrifugierter Aufbereitungen von Bronchialabstrichen und
bronchioalveolärer Spülproben weist LACHMANN (1993) vor allem Riesenzellen und
eine Vielzahl von Makrophagen, die grampositive Kokken enthalten, nach.
LÜHRMANN et al. (2004) zeigen, dass ursächlich VapA zytotoxisch auf die
Makrophagen einwirkt und zwar in Form einer Nekrose, nicht in Form einer
Apoptose.
Im Dünndarm von Fohlen mit Rhodococcus equi–bedingtem Durchfall beschränken
sich die makroskopischen Veränderungen auf eine Proliferation der Peyerschen
Platten, im Dickdarm fällt eine ödematöse Verdickung der Mukosa mit gelb-grünen
Foci, sowie eine Proliferation der assoziierten Darmlymphknoten auf (CIMPRICH und
ROONEY, 1977). Mikroskopisch lassen sich eine Zottenatrophie und nekrotische
Veränderungen in der Submukosa und den mesenterialen Lymphknoten feststellen.
In der Lamina propria der Dickdarmmukosa liegen PAS-positive Makrophagen mit
eingeschlossenen grampositiven Kokken vor (CIMPRICH und ROONEY, 1977;
PRESCOTT et al., 1980).
25
LITERATURÜBERSICHT
2.2.7 Diagnostik
Die Diagnose der Rhodococcus equi-Pneumonie stellt sich problematisch dar, da
einerseits die klinische Symptomatik keine eindeutige Diagnose erlaubt, und
anderseits Fohlen Lungenveränderungen so lange kompensieren können, dass sie
erst in einem sehr späten Erkrankungsstadium für den Besitzer oder das
Pflegepersonal auffällig werden (FALCON et al., 1985; PRESCOTT et al., 1989;
GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997). Für eine erfolgversprechende Therapie ist aber
eine möglichst frühe Diagnose unerlässlich (PRESCOTT und SWEENEY, 1985).
Erkrankte Fohlen zeigen eine große Variation der klinischen Symptome. In einem
frühen Erkrankungsstadium liegt bei der klinischen Untersuchung meist nur ein
Parameter außerhalb der Norm (PRESCOTT et al., 1989). Außerdem korrelieren die
Befunde der Auskultation oft nicht zuverlässig mit der Schwere der
Lungenveränderungen (FALCON et al., 1985; GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997).
Auf endemisch betroffenen Aufzuchtbetrieben empfiehlt sich deshalb zur
Früherkennung der Rhodococcus equi-Pneumonie beim Fohlen die Kombination
einer klinischen Untersuchung mit der Bestimmung hämatologischer Parameter und
mit weiterführenden diagnostischen Maßnahmen bei Verdacht auf eine Erkrankung.
Sinnvolle Parameter einer Routineuntersuchung sind die rektale Körpertemperatur,
die Beurteilung von Haltung und Verhalten, die Auskultation von Lunge und Trachea
und die Beurteilung von Atemfrequenz und –typ (PRESCOTT et al., 1989;
KNOTTENBELT, 1993). Bei der Untersuchung hämatologischer Parameter ist die
Bestimmung der Leukozytenzahl mit einem Grenzwert von 13.000 Leukozyten pro µl
der Bestimmung des Fibrinogen zur Frühdiagnose der Rhodococcus equi-
Pneumonie überlegen (GIGUÈRE et al., 2003a). Eine positive Korrelation zwischen
einer Leukozytose im Blut und dem möglichen Vorliegen einer Rhodokokkose gilt
allerdings nur für Aufzuchtbetriebe, in denen Rhodococcus equi mit hoher Prävalenz
vorliegt (GIGUÈRE et al., 2003a). Als weiterführende Untersuchung sind zur
Unterstützung einer Frühdiagnose der Rhodococcus equi-Pneumonie bildgebende
Verfahren geeignet (O’BRIEN und BILLER, 1997). Die bei einer röntgenologischen
Untersuchung sichtbaren Veränderungen reichen von einer im akuten Stadium
verstärkten interstitiellen Zeichnung bis zu einer deutlich alveolären Zeichnung mit
26
LITERATURÜBERSICHT
jeweils wenig abgesetzten regionalen Konsolidationen, nodulären und cavitären
Läsionen (FALCON et al., 1985; GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997). Im Gegensatz
zur sonographischen Untersuchung der Lunge sind bei der röntgenologischen
Untersuchung auch pleuraferne und craniale Lungenbereiche zu beurteilen (REEF,
1998). Die Ultraschalluntersuchung des Thorax stellt eine weitere Möglichkeit zu
Frühdiagnostik dar (ALTHAUS, 2004), da in den meisten Fällen einer Rhodococcus
equi-Pneumonie auch das im Ultraschall erfasste pleuranahe Lungengewebe
Veränderungen aufweist (REEF, 1991; REEF, 1998). Als weiteres bildgebendes
Verfahren eignet sich die Computertomographie z.B. zur Lokalisation von
Abdominalabszessen (WION et al., 2001).
Sowohl die klinische, als auch die Blut-, Röntgen- oder Ultraschalluntersuchung der
Lunge erlauben allerdings auch bei Kenntnis des epidemiologischen Status eines
Aufzuchtbetriebes keine sichere ätiologische Diagnose. Bei Fohlen mit
Lungenabszessen weisen LAVOIE et al. (1994) und MEYER-HAMME (2004) neben
Rhodococcus equi auch Streptococcus equi ssp. zooepidemicus nach.
ELLENBERGER et al. (1984c) und TAKAI und TSUBAKI (1985) nutzen serologische
Methoden zur Diagnose einer Rhodococcus equi-Pneumonie und zur Beurteilung der
epidemiologischen Verhältnisse auf Aufzuchtbetrieben. Im allgemeinen aber gilt die
spezifische Antikörperbestimmung als wenig zuverlässig für eine Diagnose der
Rhodococcus equi-Pneumonie, da auch klinisch gesunde Fohlen Antikörper gegen
virulente Isolate von Rhodococcus equi und eine Serokonversion zeigen (TAKAI et
al., 1996; MARTENS et al., 2002; GIGUÈRE et al., 2003b, TRISKATIS 2004). Seit
1984 (ELLENBERGER et al., 1984c) werden ELISAs mit unterschiedlichen
Antigenpräparationen zum Nachweis spezifischer Antigene gegen Rhodococcus equi
eingesetzt. TAKAI und TSUBAKI (1985) und HIGUCHI et al. (1997) bewerten einen
ELISA mit Antigenmaterial des Stammes ATCC 6939 gekoppelt mit einem kulturellen
Nachweis von Rhodococcus equi im Kot bzw. einer klinischen Untersuchung als
hilfreiches Mittel zur Frühdiagnostik der Rhodokokkose bei Fohlen. Im Gegensatz
dazu können MARTENS et al. (2002) bei einem Vergleich fünf verschiedener
serologischer Testverfahren keinen Unterschied zwischen klinisch gesunden und
erkrankten Fohlen feststellen.
27
LITERATURÜBERSICHT
Die Gewinnung von Tracheobronchialsekret ist die am besten geeignete Methode
zur Probengewinnung für den Nachweis von Rhodococcus equi (ARDANS et al.,
1986; MEYER-HAMME, 2004). Rhodococcus equi wird von ARDANS et al. (1986)
bei erkrankten Fohlen in keinem Falle aus einem Kehlkopfabstrich nachgewiesen,
die Sensitivität des Nachweises von Rhodococcus equi aus Nasentupfern liegt mit
29 % deutlich unter den 63 %, die beim Nachweis aus Tracheobronchialsekret
erreicht werden (MEYER-HAMME, 2004). Obwohl viele englischsprachige Autoren
die transtracheale Aspiration zur Gewinnung von Tracheobronchialsekret nutzen
(ARDANS et al., 1986; HILLIDGE, 1986; HILLIDGE, 1987), zeigt sich die
nasotracheale Aspiration als eine gute und weit weniger invasive Alternative
(HASHIKURA et al., 2000).
Zum Nachweis von Rhodococcus equi stehen die kulturelle Isolation auf
Selektivmedien, die PCR (Polymerase Chain Reaction) oder verschiedene ELISAs
(Enzyme Linked Immuno Assays) zur Verfügung. MEYER-HAMME (2004) weist bei
54 % der Fohlen, bei denen sonographisch ein Lungenabszess nachgewiesen
wurde, Rhodococcus equi aus dem Tracheobronchialsekret nach. ANZAI et al.
(1997) weisen bei experimentell infizierten Fohlen immer Rhodococcus equi in der
Kultur nach, während bei ARDANS et al. (1986) nur 30 % aller Fohlen, bei denen ein
positiver kultureller Nachweis gelingt, auch wirklich eine Pneumonie entwickeln. Die
Kultur wird von ANZAI et al. (1997) als weniger sensitiv bewertet als eine PCR, die
mit VapA Gen als Antigenpräparation arbeitet. HEYERS (2005) vergleicht den
kulturellen Nachweis des Erregers aus Tracheobronchialsekret mit zwei PCR-
Ansätzen. Er erzielt im kulturellen Nachweis eine Sensitivität von 52 %, bei den
beiden PCR aber nur eine Sensitivität von 40 bzw. 33 %. In der Spezifität zeigen sich
die PCR–Ansätze mit 83 % der Kultur (70 %) überlegen.
2.2.8 Sonographische Untersuchung der Lunge bei Fohlen
Bei der Diagnose einer Lungenerkrankung bei Fohlen stellt die sonographische
Untersuchung der Lunge ein wertvolles weiterführendes Hilfsmittel im Anschluss an
klinische und hämatologische Untersuchungen dar (FALCON et al., 1985; O’BRIEN
28
LITERATURÜBERSICHT
und BILLER, 1997; ALTHAUS, 2004). Ein Linearschallkopf mit einer Breite von
1,7 cm ist dazu geeignet, Lungengewebe von Fohlen durch die Muskeln der
Interkostalräume darzustellen (ALTHAUS, 2004; PILTZ, 2004). Die Muskeln der
Interkostalräume werden hierbei als akustische Fenster genutzt (SCHWERK, 1993).
Die Eindringtiefe der Ultraschallwellen ins Gewebe beträgt bei einem 7,5 MHz
Schallkopf sechs Zentimeter (REEF, 1991; REEF, 1998). Je nach
Ernährungszustand und Alter des Fohlens wird so ein unterschiedlich großer Anteil
des pleuranahen Lungengewebes dargestellt.
Durch den großen Dichteunterschied erfolgt an einer Grenzfläche zwischen Luft und
Gewebe eine fast vollkommene Reflektion der Ultraschallwellen (SCHWERK, 1993;
REEF, 1998). Physiologisches Lungengewebe ist durch die Darstellung der Pleura
visceralis und parietalis als hyperechogene, gerade parallel der Haut verlaufende
Linie und durch die darauf folgenden Wiederholungsechos der Luft gekennzeichnet
(RANTANEN, 1981). Bei gesunden Pferde treten vereinzelt sogenannte
„Kometenschweifartefakte“ als physiologische Befunde auf (SCHWERK, 1993;
ALTHAUS, 2004). Als Kometenschweifartefakte stellen sich solche Bereiche der
Lunge dar, die aufgrund einer Ansammlung von Exsudat und Zelldetritus nicht mehr
ventiliert werden. In der sonographischen Darstellung folgt auf eine solche Zone
starker Reflektion ein echogener Schallschatten, der sogenannte Kometenschweif.
(SCHWERK, 1993; REEF, 1998). Treten diese gehäuft auf, so liegt ein krankhafter
Prozess vor (REEF, 1998; ALTHAUS, 2004). Das charakteristische Hin- und
Hergleiten dieser Artefakte an der Pleura visceralis bei jedem Atemzug wird als
„gliding sign“ bezeichnet (REEF, 1998; ALTHAUS et al., 2004).
Als Befunde werden bei einer sonographischen Untersuchung der Lunge neben
physiologischem Lungengewebe und Kometenschweifartefakten unregelmäßig
begrenztes schallleitendes Gewebe und runde, begrenzte, schallleitende Areale
unterschieden (REEF, 1991; REEF, 1998; ALTHAUS, 2004). Weiterhin stellt sich ein
Thorax-Erguss als hypoechogener Spiegel meist ventral des Lungengewebes
zwischen Pleura visceralis und Pleura parietalis dar (REEF, 1998). Kleine
Flüssigkeitsmengen können auch bei einem physiologischen Befund festgestellt
werden (ALTHAUS, 2004). Konsolidierte Bereiche, in denen aufgrund einer
Pneumonie durch eine Ansammlung von Schleim oder Eiter keine Ventilation mehr
29
LITERATURÜBERSICHT
erfolgt, stellen sich als unregelmäßig begrenztes, schallleitendes Gewebe dar.
Lungenabszesse als Ansammlungen von Eiter und Zelldetritus stellen sich als
schallleitende hypoechogene Bereiche dar (REEF, 1998). Aufgrund des
Dichteunterschiedes der fibrösen Abszesskapsel im Vergleich zum flüssigen
Abszessinhalt wird die Abszesskapsel bei der Ultraschalluntersuchung als
hyperechogene Grenzfläche dargestellt. Verkäsende Abszesse stellen sich
zunehmend inhomogen und echogen dar (REEF, 1998).
2.2.9 Abwehr und Prophylaxe
Die Vorbeugung der Rhodococcus equi-Pneumonie bei Fohlen eines Bestandes
erfordert häufig Änderungen des Management in der Aufzucht und die konsequente
Einhaltung hygienischer Prinzipien. Die bei anderen Erkrankungen übliche
Impfprophylaxe hat sich bisher als erfolglos erwiesen (PRESCOTT et al., 1979;
MARTENS et al., 1989). Da die Pathogenese der Rhodococcus equi-Pneumonie
noch nicht ausreichend aufgeklärt ist, existieren auch noch keine Maßnahmen, durch
die eine Erkrankung sicher verhindert werden kann. Jedoch haben sich durch
Ergebnisse epidemiologischer Untersuchungen in den letzten Jahren einige wichtige
Maßnahmen als erfolgreich herauskristallisiert.
Zu den wichtigsten Maßnahmen in der Prophylaxe der Rhodococcus equi-
Pneumonie beim Fohlen zählen zahlreiche Autoren die Reduktion der
Bestandsdichte (ROBINSON, 1982; ELLENBERGER und GENETZKY, 1986;
COHEN et al., 2000; COHEN et al., 2002). Bei einer Untersuchung, an der 138
Aufzuchtbetriebe in Nordamerika beteiligt waren, stellen COHEN et al. (2005) fest,
dass eine hohe Bestandsdichte an sich noch kein prädisponierender Faktor für eine
Rhodococcus equi-Erkrankung auf einem Betrieb darstellt. Die Autoren registrieren
ein zunehmendes Risiko einer Erkrankung bei den Fohlen eines Betriebes durch
Rhodococcus equi mit wachsender absoluter Größe des Betriebes und einer
Zunahme der Zeit, in der Pferde auf diesem Betrieb gehalten wurden (COHEN et al.,
2005). Weiterhin werden die Vermeidung von Staub (SMITH und ROBINSON, 1981;
FALCON et al., 1985; ELLENBERGER und GENETZKY, 1986; COHEN et al., 2002),
eine Verbesserung der Ventilation in den Ställen (COHEN et al., 2002), die
30
LITERATURÜBERSICHT
regelmäßige Entfernung des Pferdemistes (COHEN et al., 2000; COHEN et al.,
2002) sowie regelmäßiger Weidegang (MIESSNER und WETZEL, 1923) als
prophylaktische Maßnahmen genannt.
Unerlässlich ist auch eine Verbesserung der Hygiene in betroffenen Betrieben. Dies
erreicht man durch festen und gut zu reinigenden Untergrund im Stall (COHEN et al.,
2000), die regelmäßige Desinfektion aller für Fohlen zugänglichen Areale
(MIESSNER und WETZEL, 1923), saubere Einstreu (COHEN et al., 2000) sowie die
Isolation erkrankter Tiere (MIESSNER und WETZEL, 1923). COHEN et al. (2000)
berichten, dass auf endemisch betroffenen Betrieben weder nachlässigeres Personal
noch ein schlechteres Hygienemanagement als in anderen Betrieben festzustellen
ist. Bei einem von ihnen betreuten Betrieb tritt nach einer erfolgreichen Minderung
des Keimdrucks durch das Abtragen des Bodens auf Weiden und Paddocks keine
Rhodococcus equi-Pneumonie mehr auf (COHEN et al., 2000).
Die Immunprophylaxe gestaltet sich als ein noch nicht geklärtes Feld der Einwirkung
auf die Erkrankung, denn es liegen bisher keine sicheren Kenntnisse über die
Mechanismen einer schützenden Immunreaktion vor. Einige Autoren untersuchen die
prophylaktische Wirkung der Impfung von Fohlen oder Mutterstuten gegen
Rhodococcus equi. Dabei sind die Ergebnisse widersprüchlich. Während in einigen
Studien die Morbidität der Rhodococcus equi-Pneumonie bei den Fohlen erfolgreich
reduziert wird (BECÚ et al., 1997; VARGA et al., 1997), verzeichnen PRESCOTT et
al. (1979) und MARTENS et al. (1989) keinen positiven Effekt. Da die bisher
veröffentlichten Impfstudien keine Kontrollgruppe im selben Jahrgang mit
ausreichender Fohlenanzahl führen, wird die Interpretation deren Ergebnisse durch
die stets von Jahr zu Jahr für jeden einzelnen Betrieb unterschiedliche
Erkrankungsrate erschwert (CHAFFIN et al., 2003).
Eine weitere Form der Prophylaxe stellt die Infusion von Hyperimmunseren mit
erhöhten Antiköperspiegeln gegen Rhodococcus equi dar. Auch hier wird einerseits
berichtet, dass eine Erkrankung wenigstens teilweise verhindert oder auch
erfolgreicher therapiert wird (MADIGAN et al., 1991; PERKINS et al., 2001), während
bei anderen Untersuchungen kein schützender Effekt oder nur ein späteres Auftreten
der Erkrankung im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe beobachtet wird
(HURLEY und BEGG, 1995; SCHULTE, 2005; PAUL, 2005).
31
LITERATURÜBERSICHT
Die natürliche Immunreaktion auf die fakultativ intrazellulär überlebenden
Rhodokokken ist von einer zellulären Immunantwort geprägt (MAGNUSSON, 1938;
CARTER und HYLTON, 1974; MARTENS et al., 1982; ELLENBERGER et al.,
1984b). In Mäusemodellen ist eine auf Th-1 basierende Immunantwort Grundlage für
eine wirkungsvolle Bekämpfung der Erkrankung (HINES et al., 1997; AINSWORTH,
1999). Eine solche Immunantwort wird durch klinische Isolate von Rhodococcus equi
induziert. Experimentell mit Rhodococcus equi infizierte immunkompetente Mäuse
zeigen eine T-Lymphozyten-dominierte Immunantwort und keine Erkrankung. Mäuse,
in denen eine Th2-Cytokin-Antwort und damit eine B-Zell-dominierte Immunantwort
induziert wird, sind nicht in der Lage, eine Erkrankung durch Rhodococcus equi zu
verhindern (KANALY et al., 1995). GIGUÈRE et al. (1999) infizieren eine Gruppe von
Fohlen mit einem Stamm von Rhodococcus equi, der ein 85- bis 90-kb–Plasmid
aufweist. Eine zweite Gruppe wird mit einer plasmidfreien Variante infiziert. Die
Autoren stellen deutliche qualitative und quantitative Unterschiede in der
Cytokinproduktion bei den Fohlen beider Gruppen fest. Die Fohlen der Gruppe, die
mit der plasmidhaltigen Rhodococcus equi-Variante infiziert wird, zeigen unter
anderem eine verminderte IFNγ-Produktion und erkranken an einer Rhodococcus
equi-Pneumonie (GIGUÈRE et al., 1999). IFNγ wird von Typ-1-T-Zellen (Th1)
produziert und bewirkt eine Aktivierung von Makrophagen und damit eine
Entzündungsauslösung (SILBERNAGEL und DESPOPOULOS, 2001).
In-vitro-Studien zeigen, dass spezifische Antikörper als Teil der humoralen
Immunantwort eine wichtige Rolle bei der Opsonierung und somit der Phagozytose
der Rhodokokken spielen (HIETALA et al.,1985; HIETALA und ARDANS, 1987b).
Fest steht, dass über das Colostrum verabreichte spezifische anti-Rhodococcus
equi-Antikörper der Mutterstuten die Entstehung einer Rhodokokkose bei Fohlen
nicht verhindern (MARTENS et al., 1989; TRISKATIS, 2004).
32
LITERATURÜBERSICHT
2. 3 Therapie von Lungenabszessen bei Fohlen
2.3.1 Allgemeine Grundlagen der Behandlung von Lungenabszessen
Die Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie ist überwiegend bei früher Diagnose
der Erkrankung mit einem in vivo wirksamen Antibiotikum über eine ausreichend
lange Zeit erfolgreich (PRESCOTT und SWEENEY, 1985). Die Eigenschaften des
Erregers Rhodococcus equi und die damit verbundenen besonderen
Lungenveränderungen stellen spezifische Anforderungen an den Wirkstoff. Wie
bereits erwähnt sind bei Fohlen, die auf einem endemisch betroffenen
Aufzuchtbetrieb nicht regelmäßig einer Routineuntersuchung unterzogen werden,
meistens die Lungenveränderungen derartig fortgeschritten, dass die
Überlebenschancen trotz angebrachter Therapie sehr gering sind (BARTON und
HUGHES, 1980; LARSON, 1980; PRESCOTT und SWEENEY, 1985). Weiterhin sind
viele Antibiotika, die sich in vivo gegen Rhodococcus equi wirksam zeigen, in vitro
unwirksam, da sie weder in Abszesse noch in Zellen eindringen (HILLIDGE, 1987;
DONOWITZ, 1994; HONDALUS und MOSSER, 1994; LAVOIE et al., 1994).
Schließlich ist eine wochenlange (von vier bis zu zwölf Wochen) Therapiedauer
notwendig (HILLIDGE, 1987; KNOTTENBELT, 1993; PILTZ, 2004). Die klinischen
Befunde verbessern sich meistens bereits einige Tage nach Beginn der Behandlung.
Dagegen ist frühestens nach vier Wochen mit einer Normalisierung der Befunde der
bildgebenden Verfahren zu rechnen (HILLIDGE, 1987; KNOTTENBELT, 1993). Eine
regelmäßige Überprüfung des Therapieerfolges ist unabdingbar, da auf einigen
Betrieben in Einzelfällen auch bei in vivo wirksamen Therapie-Protokollen
Resistenzen beschrieben wurden (KENNEY et al., 1994; TAKAI, 1997).
2.3.2 Antibiotika bei der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen
Zur wirksamen Therapie der abszedierenden Rhodococcus equi-Pneumonie stehen
nur wenige Antibiotika zur Verfügung. In vitro zeigt sich Rhodococcus equi
33
LITERATURÜBERSICHT
gegenüber einer Reihe von antimikrobiellen Wirkstoffen sensibel bis intermediär
sensibel (PRESCOTT, 1981; NORDMANN und RONCO 1992; siehe Tab. 1). Bei der
Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie ist aber neben der minimalen
Hemmstoffkonzentration (MHK) auch die Verteilung des Medikamentes am
Infektionsort (FREY und LÖSCHER, 2002), also insbesondere im Lungengewebe, in
Abszessen und Makrophagen, entscheidend für den Therapieerfolg (PRESCOTT
und SWEENEY, 1985; HILLIDGE, 1987). Zur Evaluierung der in-vivo-Wirksamkeit
von Antibiotika bei der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie werden
deshalb spezielle Untersuchungen, zum Beispiel über eine Anreicherung im
Lungengewebe, herangezogen (NIX et al., 1991; DONOWITZ et al., 1994).
Es liegen unterschiedliche Berichte über Therapieerfolge bei der Rhodococcus equi-
Pneumonie mit diversen Antibiotika vor. SWEENEY et al. (1987) beschreiben den
erfolgreichen Einsatz von Penicillin in Kombination mit einerseits Amikacin und
Rifampicin und anderseits Gentamicin und Chloramphenicol bei jeweils einem
Fohlen mit positivem bakteriologischen Rhodococcus equi-Nachweis. Schon
BARTON und FULTON (1980) empfehlen Penicillin und Ampicillin nicht zur Therapie
der Rhodococcus equi-Pneumonie. Auch LARSON (1980) lehnt eine Behandlung mit
Penicillin wegen der ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften grundsätzlich
ab. SWEENEY et al. (1987) berichten von 17 erkrankten Fohlen, die unter einer
Therapie mit Penicillin und Gentamicin verstarben. Gentamicin wird von MARTENS
et al. (1982b) zur Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie als Mittel der Wahl
angegeben, während PRESCOTT (1981) es schon allein aufgrund der bekannten
nephrotoxischen Wirkung nicht empfiehlt. LARSON (1980) wie auch SWEENEY et al. (1987) berichten über eine gute in-vitro–
Wirksamkeit von Oxytetrazyklin, während sie klinisch keine gute Wirksamkeit
feststellen.
34
LITERATURÜBERSICHT
Tab. 1: Minimale Hemmstoffkonzentration ausgewählter Antibiotika bei verschiedenen Rhodococcus equi-Isolaten
Antibiotikum MHK 90 (µg/ml) 1 MHK gesamt (mg/l) 2 MHK50 (mg/l) 2
Methicillin > 16 Cephalothin 2,0 - > 16
Chloramphenicol 8,0 – 16,0 Ampicillin 4,0 – 8,0 Penicillin > 4,0 2 – 16 4
Trimethorprim-Sulpha 2,0 – 16,0 Tetrazykline 1,0 – 4,0 Clindamycin 1,0 – 2,0 Kanamycin 0,5 – 2,0 Tobramycin < 0,25 – 1,0
Amikacin < 0,25 – 0,5 Gentamicin < 0,25 0,5 – 1,0 0,5
Erythromycin <0,25 0,06 – 0,25 0,25 Clarithromycin 0,12 – 0,25 0,12
Rifampicin 0,03 – 25 0,06 Vancomycin 0,12 – 0,25 0,12 Azithromycin 1,0 3 ≤ 1 µg/ml 4
1) Minimale Hemmstoffkonzentration ausgewählter Antibiotika bei 30 Rhodococcus
equi-Isolaten von Pferden (nach PRESCOTT, 1981) 2) Minimale Hemmstoffkonzentration ausgewählter Antibiotika bei fünf humanen
Rhodococcus equi-Isolaten (NORDMANN und RONCO, 1992) 3) MHK90 von 60 Rhodococcus equi-Isolaten von Fohlen mit Pneumonie (JACKS et
al., 2001) 4) Minimale Hemmstoffkonzentration von Azithromycin bei humanen Rhodococcus
equi-Isolaten (MASCELLINO et al., 1994)
Über Therapieerfolge mit potenzierten Sulfonamiden liegen besonders
widersprüchliche Ergebnisse vor. Während unter anderem WILSON (1955),
PRESCOTT und SWEENEY (1985) Therapieerfolge verzeichnen, beschreiben
35
LITERATURÜBERSICHT
SWEENEY et al. (1987) einen Therapieerfolg nur in 50 % der Fälle, bei PILTZ (2004)
bewährt sich das Protokoll (Rifampicin: 9 mg/kg p.o., alle 12 Stunden/Trimethoprim-
Sulfadiazine: 15 mg/kg p.o., alle 12 Stunden) nicht. Dagegen werden Rhodococcus
equi-bedingte Lungenabszesse erfolgreich mit der Antibiotikakombination
Erythromycin/Rifampicin (Erythromycin 35 mg/kg, alle 8 Stunden, Rifampicin 6
mg/kg, alle 8 Stunden) oder mit der Monotherapie mit Azithromycin (10 mg/kg p.o.,
einmal täglich) behandelt.
Ein Antibiotikum, das in der Lage sein soll, einen klinischen Erfolg bei der Therapie
der Rhodococcus equi-Pneumonie zu erzielen, muss besondere Eigenschaften
besitzen. Eine gute Fettlöslichkeit, die es ermöglicht, die Zellwand der Makrophagen,
die Abszesskapsel sowie den käsig-rahmigen Abszessinhalt zu durchdringen
(SWEENEY et al., 1987; DONOWITZ, 1994). Von Vorteil ist weiterhin ein schwach
basischer Charakter, der es dem Antibiotikum ermöglicht, im intrazellulären sauren
Milieu protoniert und damit konzentriert zu werden (KLEMPNER und STYRT, 1981;
DONOWITZ, 1994). Eine Anreicherung am Infektionsort, also im Lungengewebe
(ZERTUCHE und HILLIDGE, 1987; FREY und LÖSCHER, 2002), ist ebenso eine
Grundvoraussetzung wie eine intrazellulär erhaltene antimikrobielle Aktivität (VAN
DEN BROEK, 1989), sowie die Fähigkeit, auch verkäsende Abszesshöhlen zu
durchdringen und zu sterilisieren (GROSSET, 1980; HILLIDGE, 1987).
Antibiotikakombinationen, die diese Eigenschaften erfüllen, stellen die Mittel der
Wahl in der Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie dar. Die besten klinischen
Erfolge werden mit Kombinationen von Rifampicin mit Erythromycin, Azithromycin
und vereinzelt auch Clarithromycin erzielt (GROSSET, 1980; PRESCOTT, 1981;
PRESCOTT und NICHOLSON, 1984; GIGUÈRE et al., 2004; PILTZ, 2004).
SWEENEY et al. (1987) berichten von einem deutlichen Rückgang der Mortalität
nach Einführung von Rifampicin und Erythromycin in der Therapie der Rhodococcus
equi-Pneumonie.
2.3.3 Rifampicin
Rifampicin (3- 4-Methylpiperazinyl-iminomethyl- Rifamycin SV, s. Abb. 1) ist eines
von etwa 750 halbsynthetischen Derivaten des Rifamycin B, das 1957 von
36
LITERATURÜBERSICHT
Streptomyces mediterranei isoliert wurde (SENSI et al., 1959 und 1960; FARR und
MANDELL, 1982). Rifampicin zählt zur Gruppe der makrozyklischen Antibiotika
(BURROWS et al., 1985) und ist Mittel der Wahl bei der Tuberkulosetherapie des
Menschen (BARONTI und LUKINOVICH, 1968; GROSSET, 1980; FARR und
MANDELL, 1982).
Abb. 1: Strukturformel von Rifampicin (Stahlmann und Lode, 2001)
Während einige Autoren für Rifampicin in einer Konzentration von 10 bis 20 µg/ml
eine bakterizide Wirkung durch eine Bindung an die DNA–abhängige RNA-
Polymerase der Bakterien und damit eine Verhinderung der Initiation beschreiben
(McCABE und LORION 1968; FURESZ, 1970; MANDELL, 1973; BURROWS et al.,
1985), berichten schon FARR und MANDELL (1982) nur von einem
bakteriostatischen Effekt. In einer Untersuchung an fünf humanen Rhodococcus
equi-Isolaten erkennen auch NORDMANN und RONCO (1992) nur eine
bakteriostatische Wirkung. In therapeutischen Dosen wird die mitochondriale RNA–
Synthese beim Säuger nicht beeinflusst (FARR und MANDELL, 1982).
Rifampicin zeichnet sich durch seine hohe Fettlöslichkeit, seine gute Verteilung in
peripheren Geweben nach oraler Applikation und seine Penetration neutrophiler
Granulozyten, Makrophagen und käsigen Abszessmateriales aus (FURESZ, 1970;
PROKESCH und HAND, 1982; HILLIDGE, 1987). Bei Ratten übersteigen die
Gewebsspiegel zum Beispiel in der Lunge die gleichzeitig gemessenen
37
LITERATURÜBERSICHT
Serumspiegel (FURESZ, 1970). Nach intragastraler Applikation von 20 mg/kg zeigt
Rifampicin beim Pferd eine gute Absorption mit einer Plasmahalbwertszeit von 11,5
Stunden (WILSON et al., 1988). Rifampicin unterliegt einem enterohepatischen
Kreislauf und wird nach Deacetylierung in der Leber mit der Galle ausgeschieden
(FURESZ, 1970; BURROWS et al., 1985). Rifampicin gelangt durch einfache
Diffusion in neutrophile Granulozyten und Makrophagen und liegt dort zweifach
konzentriert vor (MANDELL, 1973; PROKESCH und HAND, 1982). Beim Vorliegen
stoffwechselaktiver Bakterien zeigt Rifampicin auch intrazellulär antimikrobielle
Aktivität (MANDELL, 1973).
Das Wirkspektrum von Rifampicin erfasst grampositive Keime wie Staphylococcus
aureus, aber auch einige gramnegative Keime und Mycobacterium tuberculosis
(FUERSZ, 1970; WILSON et al., 1988). Gramnegative Enterobacteriaceae sind
resistent (WILSON et al., 1988). Mit einer minimalen Hemmstoffkonzentration (MHK)
von 0,03 bis 0,25 mg/l (NORDMANN und RONCO, 1992) zeigt sich Rifampicin 90
mal potenter als Penicillin und fünfmal potenter als Gentamicin gegenüber
Rhodococcus equi (ZERTUCHE und HILLIDGE, 1987). Rifampicin ist ein starker
Induktor microsomaler Enzyme der Leber, u.a. bei Kaninchen, und beschleunigt
dadurch die Ausscheidung von z.B. Steroiden und Digitoxin (VAN MARLE et al.,
1979; FARR und MANDELL, 1982). Nach einer Therapiedauer von sieben Tagen
wird bei Menschen eine beschleunigte Ausscheidung von Rifampicin festgestellt. Die
therapeutische Wirkung des Rifampicin wird aber hiervon nicht beeinträchtigt (FARR
und MANDELL, 1982). Beim Pferd wurde bisher über diese Wirkung nicht berichtet.
Für Rifampicin werden mehrere Dosierungen zur oralen Applikation vorgeschlagen.
BURROWS et al. (1985) empfehlen eine Dosierung von 10 mg/kg einmal täglich,
während PRESCOTT und SWEENEY (1985) speziell bei der Therapie der
Rhodococcus equi-Pneumonie mit einer Gabe von zweimal täglich 10 mg/kg
Gewebskonzentrationen erzielen, die dauerhaft oberhalb der MHK liegen. HILLIDGE
(1987) verwendet Rifampicin in Kombination mit Erythromycin in einer Dosierung von
5 mg/kg zweimal täglich. Bei einer Applikation therapeutischer Dosen werden keine
Nebenwirkungen außer einer vorübergehenden Rotfärbung des Urin beobachtet
(BARONTI und LUKINOVICH, 1968; LYONS, 1979; FARR und MANDELL, 1982;
ZERTUCHE und HILLIDGE, 1987). Die experimentelle Gabe hoher Dosen ruft bei
38
LITERATURÜBERSICHT
Affen (Macaca irus) Erbrechen und bei Hunden eine nekrotisch-hämorrhagische
Enteritis sowie einen Ikterus hervor (FUERSZ, 1970).
Wird Rifampicin als Monotherapie eingesetzt, entwickeln sich wahrscheinlich durch
Mutation der RNA–Polymerase schnell Resistenzen (BARONTI, 1968; FARR und
MANDELL, 1982). In einer Untersuchung von TAKAI et al. (1997) an 99
Rhodococcus equi-Isolaten von einem Fohlen, das zuvor einer einmonatigen
Rifampicin–Monotherapie unterzogen wurde, zeigen sich 90% der untersuchten
Isolate nach Abschluss der Therapie resistent gegen Rifampicin. Zu Therapiebeginn
waren alle 99 Isolate sensibel für Rifampicin. Die Kombination von Rifampicin mit
Erythromycin oder Azithromycin stellt derzeit den Standard bei der Therapie der
Rhodococcus equi-Pneumonie von Fohlen dar (ZENT, 1987; ZERTUCHE und
HILLIDGE, 1987; PILTZ, 2004). In vitro zeigt die Kombination von Rifampicin mit
Erythromycin mit einer mehr als zehnfachen Steigerung der additiven Wirkung beider
Präparate einen synergistischen Effekt (PRESCOTT und NICHOLSON, 1984).
2.3.4 Eigenschaften der Makrolid-Antibiotika
Die Makrolid-Antibiotika bilden eine Gruppe makrozyklischer Laktone, die aus einem
zentralen 14- bis 16gliedrigen Ring und einem glykosidisch gebundenen Neutral-
oder Aminozucker bestehen. Sie werden je nach Größe des Zentralringes in
Gruppen unterteilt. Zu den 14gliedrigen Makroliden zählen unter anderem
Erythromycin als Prototyp der Makrolid-Antibiotika und Clarithromycin. Azithromycin
ist 15gliedrig. Als Vertreter der 16gliedrigen Makrolid-Antibiotika sind Tilmicosin und
Tylosin zu nennen (FREY und LÖSCHER, 2002). Zusammen mit Streptograminen
und Lincosamiden bilden die Makrolid-Antibiotika die sogenannte MLS-Gruppe
(VANNUFFEL und COCITO, 1996; FREY und LÖSCHER, 2002).
Wirkmechanismus der Makrolid-Antibiotika ist die Bindung an die 50 S-Untereinheit
der bakteriellen Ribosomen. Sie verhindern die Bindung einer weiteren Aminoacyl-t-
RNA und führen zu einer Freisetzung unreifer Polypeptidketten. Makrolid–Antibiotika
zeigen eine bakteriostatische, bei zwei- bis vierfacher minimaler
Hemmstoffkonzentration auch eine bakterizide Wirkung (RETSEMA et al., 1987;
39
LITERATURÜBERSICHT
GOLDSTEIN et al., 1990; NEU, 1991). Makrolid-Antibiotika zeigen eine gute
antimikrobielle Aktivität gegen viele grampositive Keime, können auch gegen
fakultativ intrazelluläre Erreger wie Mycoplasmen oder Rhodokokken erfolgreich
eingesetzt werden und sind unwirksam gegen Enterobacteriaceae (NEU, 1991;
PETERS et al., 1992; WILLIAMS und SEFTON, 1993). Dabei zeigen die neueren
Makrolid-Antibiotika wie Azithromycin im allgemeinen ein größeres Wirkspektrum als
zum Beispiel Erythromycin.
Charakteristisch für die Makrolid-Antibiotika ist ihre gute Fettlöslichkeit (BURROWS,
1980; NEU, 1991; FREY und LÖSCHER, 2002), die ihnen eine gute
Gewebspenetration und auch die Aufnahme in neutrophile Granulozyten und
Gewebsmakrophagen ermöglicht (PETERS et al., 1992). Als schwache Basen
werden sie im intrazellulär leicht sauren Milieu protoniert, verlieren ihre
Membrangängigkeit und verbleiben intrazellulär (GLADUE et al., 1989; WILLIAMS
und SEFTON, 1993). Durch ihre Bindung an Globuline und Akute Phase Proteine
sowie durch den Transport in neutrophilen Granulozyten und Makrophagen liegen
Makrolid-Antibiotika an Entzündungsherden konzentriert vor (MARTIN et al., 1985).
Zusätzlich existiert ein pH-unabhängiger synergistischer Effekt von Makrolid-
Antibiotika mit Serum, wodurch sie in vivo eine größere Wirkung zeigen als anhand
der in vitro erzielten pharmakologischen Daten zu erwarten wäre (MCDONALD und
PRUUL, 1992).
Gastrointestinale Nebenwirkungen stehen bei den Makrolid-Antibiotika an erster
Stelle (PERITI et al., 1993; WILLIAMS und SEFTON, 1993). Eine Induktion des
p450-Enzymsystemes in der Leber ohne klinische Folgen wird gleichfalls
beschrieben (LODE, 1991; WILLIAMS und SEFTON, 1993). Im allgemeinen zeigen
die 15- und 16gliedrigen Makrolide weniger Nebenwirkungen als die 14gliedrigen
(ITOH et al., 1984; PERITI et al., 1993; GIGUÈRE et al., 2004). Rhodokokken zeigen
gerade unter Monotherapie eine schnelle Resistenzentwicklung gegen Makrolid-
Antibiotika (KENNEY et al., 1994; PETERSON et al., 1992; KALENIĆ et al., 1998).
Als Mechanismus wird eine Methylierung der Ribosomenbindungsstelle
angenommen. Innerhalb der Gruppe der Makrolide treten Kreuzresistenzen auf
(FERNANDES et al., 1989; PETERS, 1992; FREY und LÖSCHER, 2002), wobei
mittlerweile nicht mehr nur die Gruppen der 14- und 15gliedrigen Makrolide als
40
LITERATURÜBERSICHT
hauptsächlich betroffen gelten (FERNANDES et al., 1989), sondern allgemein alle
14- bis 17gliedrigen Makrolide (TRAEDER und GROTHUES, 2004). Auch bei den
Makroliden verringert eine Kombination mit anderen Antibiotika das Auftreten von
Resistenzen (NORDMANN und RONCO, 1992).
2.3.5 Erythromycin
Erythromycin (Strukturformel s. Abb. 2) wird als Prototyp der Makrolid–Antibiotika
1952 auf den Philippinen aus den Synthese-Produkten von Streptomyces erythreus
isoliert und zählt zur Gruppe der 14gliedrigen Makrolide (HAIGHT und FINLAND,
1952; NEU, 1991; STRATTON–PHELBS et al., 2000).
Abb. 2: Strukturformel von Erythromycin (nach STAHLMANN und LODE, 2001)
Als Base mit hoher Fettlöslichkeit erreicht Erythromycin nach oraler Applikation unter
anderem in der Lunge höhere Gewebs- als Serumspiegel (BURROWS, 1980;
PRESCOTT et al., 1983). Bei Stuten beobachtete PRESCOTT (1983) in der Milch
eine doppelt so hohe Konzentration von Erythromycin wie im Serum. Zusätzlich wird
Erythromycin in polymorphkernigen Granulozyten durch aktiven Transport zehn– bis
dreizehnfach konzentriert (PROKESCH und HAND, 1982). Die minimale
Hemmstoffkonzentration (MHK) von Rhodococcus equi liegt bei 0,25 µg/ml oder
41
LITERATURÜBERSICHT
darunter (PRESCOTT, 1981; NORDMANN und RONCO, 1992; GIGUÈRE et al.,
2004). Nach oraler Gabe von 20 mg/kg wird bei Pferden für drei Stunden ein
Serumspiegel oberhalb der MHK erzielt (PRESCOTT et al., 1983). Durch eine
Verminderung der chemotaktischen Aktivität und der Adherenz der neutrophilen
Granulozyten erzielt Erythromycin in der Lunge einen nicht antimikrobiell bedingten
antiinflammtorischen Effekt (NELSON et al., 1987; VILLAGRASA, 1997;
STRATTON–PHELBS et al., 2000).
NELSON et al. (1987) beobachten nach Verabreichung von 50 oder 100 mg/kg
Erythromycin i.v. bei Mäusen eine Verringerung der polymorphkernigen neutrophilen
Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage im Vergleich zu mit Wasser
behandelten Mäusen. Sie vermuten als Ursache eine Reduktion der Produktion
chemotaktischer Faktoren (NELSON et al., 1987). Diese Eigenschaft begünstigt die
Entstehung opportunistischer Infektionen (NELSON et al., 1987; STRATTON-
PHELBS et al., 2000). In einer Studie an Nacktmäusen zeigt sich Erythromycin allein
nicht in der Lage, eine experimentell intravenös induzierte Lungeninfektion mit
Rhodococcus equi zur Abheilung zu bringen (KENNEY et al., 1994). In Kombination
mit Rifampicin entsteht ein synergistischer Effekt (NORDMANN und RONCO, 1992;
KENNEY et al., 1994). Die Einführung dieser Antibiotikakombination in der Therapie
der Rhodococcus equi-Pneumonie senkt die Mortalität deutlich (SWEENEY et al.,
1987). Auch wegen der schnellen Entwicklung von Resistenzen unter Therapie
empfiehlt sich eine Kombination mit Rifampicin zur Therapie der Rhodococcus equi-
Pneumonie bei Fohlen (ZENT, 1987; KENNEY et al., 1994). PRESCOTT und
SWEENEY (1985) empfehlen zur Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie die
orale Gabe von 25 mg/kg Erythromycin-Estolat viermal täglich. ZENT (1987) arbeitet
noch mit 10 mg/kg viermal täglich, während ZERTUCHE et al. (1987) eine Dosis von
25 mg/kg dreimal täglich verabreichen.
Nachteile beim Einsatz von Erythromycin sind eine variable Absorption nach oraler
Applikation, eine relativ hohe Inzidenz vor allem gastrointestinaler Nebenwirkungen,
die lebensbedrohlich sein können, sowie die mehrmals tägliche Verabreichung
(LAKRITZ et al., 1999; STRATTON–PHELBS et al., 2000). Erythromycin ist im
sauren Milieu äußerst instabil und zerfällt bei einem pH–Wert von 2 innerhalb von 37
Sekunden um 10 % (FIESE und STEFFEN, 1991; PETERS et al., 1992).
42
LITERATURÜBERSICHT
Azithromycin zeigt sich unter gleichen Bedingungen wesentlich stabiler und somit
besser geeignet zur oralen Applikation (PETERS et al., 1992).
Erythromycin verursacht bei Mensch, Hund und Kaninchen als Motilin–Agonist
Dünndarmkontraktionen (ITOH et al., 1984; PEETERS et al., 1989). In der
Humanmedizin wird von gastrointestinalen Nebenwirkungen hauptsächlich bei
erwachsenen Versuchspersonen berichtet (AUCKENTHALER, 1986; NEU, 1991).
Bei Stuten beschreiben GUSTAFFSON et al. (1997) und BÅVERUD et al. (1998)
eine durch die orale Aufnahme minimaler Dosen von Erythromycinmethylsuccinat
bedingte tödlich verlaufende Colitis. Erythromycin scheint durch eine Veränderung
der Darmflora eine nosocomiale Infektion mit Clostridium difficile zu begünstigen
(BÅVERUD et al., 1998). PRESCOTT et al. (1983) beobachten allerdings bei einer
Untersuchung an vier Stuten keine gastrointestinalen Nebenwirkungen. Für Fohlen,
die mit Erythromycin therapiert werden, besteht ein achtfach höheres Risiko,
Nebenwirkungen wie Durchfälle, Hyperthermie oder ein Atemnotsyndrom zu
entwickeln (STRATTON–PHELBS et al., 2000). Sie scheinen weiterhin zu
symptomlosen Trägern von Clostridium difficile zu werden (BÅVERUD et al., 1998).
2.3.6 Azithromycin
Azithromycin (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, Strukturformel s.
Abb. 3), der Prototyp der Azalide, ist ein halbsynthetisch hergestelltes,
fünfzehngliedriges Makrolid (NEU, 1991) und zeigt im Vergleich mit Erythromycin
eine verbesserte Säurestabilität, eine stärkere Gewebspenetration, ein erweitertes
antimikrobielles Spektrum und geringere Nebenwirkungen (GIRARD, 1987; NEU,
1991; PETERS et al., 1992; WHITMAN und TUNKEL, 1992).
43
LITERATURÜBERSICHT
Abb. 3: Strukturformel von Azithromycin (nach STAHLMANN und LODE, 2001)
Azithromycin zeigt bei Mäusen, Ratten und Fohlen nach oraler Gabe eine sehr gute
Absorption (GIRARD et al., 1987; JACKS et al., 2001). Nach 10 min liegen bei einem
pH–Wert von 2 noch 90 % des Azithromycin unverändert vor und können somit in
wirksamer Form die Darmschleimhaut passieren (FIESE und STEFFEN, 1990;
PETERS et al., 1992). Die Aufnahme von Nahrung beeinflusst die Absorption nach
oraler Applikation beim Fohlen nicht (JACKS et al., 2001).
Die in menschlichem Lungengewebe erreichten Konzentrationen von Azithromycin
liegen um das 52fache über dem gleichzeitig erzielten Serumspiegel (BALDWIN et
al., 1990; MORRIS et al., 1991; PETERS et al., 1992). In alveolären Zellen liegt es
bei Fohlen nach fünffacher intragastraler Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht
15– bis zu 170fach konzentriert vor (JACKS et al., 2001). Seine höchste
Konzentration erreicht Azithromycin in den Alveolarmakrophagen (BALDWIN et al.,
1990). Als Mechanismen für die intrazelluläre Anreicherung beschreiben GLADUE et
al. (1989) passive Diffusion und lysosomales Trapping. Die Eliminationshalbwertszeit
von Azithromycin beträgt beim Fohlen 20,3 Stunden (JACKS et al., 2001). Nach
einer einmaligen oralen Gabe von 10 mg/kg werden bei Fohlen auch nach 48
Stunden in Zellen aus einer bronchoalveolären Lavage Konzentrationen oberhalb der
44
LITERATURÜBERSICHT
MHK90 von Rhodococcus equi gemessen (BALDWIN et al., 1990). JACKS et al.
(2001) empfehlen deshalb bei der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie
während der ersten fünf Tage der Therapie eine Verabreichung von 10 mg/kg einmal
täglich, danach nur noch jeden zweiten Tag. DAVIS et al. (2002) finden sogar noch
nach 120 Stunden in polymorphkernigen Granulozyten Azithromycin in vierfacher
Konzentration der MHK. Die genannten Eigenschaften und der intrazelluläre
Transport zu Entzündungsherden rechtfertigen den Einsatz von Azithromycin in der
Therapie von infektiöse Erkrankungen des Atmungstraktes und insbesondere der
hier intrazellulär vorliegenden Erregern wie Rhodococcus equi (GIRARD et al.,
1987).
Im Vergleich mit herkömmlichen Makroliden wie Erythromycin zeigt Azithromycin ein
verbessertes Wirkspektrum im grampositiven wie im gramnegativen Bereich. Keime,
die sich resistent gegen Erythromycin zeigen, sind jedoch meistens auch resistent
gegen Azithromycin (AUCKETHALER et al., 1986; RETSEMA et al., 1987; NEU,
1991). Azithromycin zeigt wie auch die anderen Makrolide eine schnelle
Resistenzentwicklung vor allem bei einem Einsatz als Monotherapie (KALENIĆ et al.,
1998). Azithromycin zeigt einen postantibiotischen Effekt, also eine
Wachstumshemmung, die nach der Exposition mit dem Chemotherapeutikum
andauert (FREY und LÖSCHER, 2002), gegenüber verschiedenen Erregern von
Atemwegserkrankungen, z. B. bei Streptococcus pyogenes und Haemophilus
influenzae (DEBBIA et al., 1990; PETERS et al., 1992).
Bei einer Therapie mit Azithromycin treten verglichen mit Erythromycin deutlich
weniger Nebenwirkungen auf. In einer Studie an Menschen werden seltene milde
gastrointestinale sowie zentralnervöse Symptome beobachtet (PETERS et al., 1992).
JACKS et al. (2001) sowie DAVIS et al. (2002) beobachten bei oraler Applikation bei
Fohlen keine Nebenwirkungen, während GIGUÈRE et al. (2004) und PILTZ (2004)
milde Durchfälle in einer weit niedrigeren Inzidenz als bei Erythromycin beschreiben.
Da sich Azithromycin im Hinblick auf seine pharmakologischen Eigenschaften und
sein Wirkspektrum Erythromycin überlegen zeigt (GIRARD et al., 1987; PETERS et
al., 1992; WHITMAN, 1992; LODE et al., 1996), erscheint sein Einsatz bei der
Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie in Kombination mit Rifampicin
sinnvoll. Entgegen der Meinung von GIGUÈRE et al. (2004), die in einem
45
LITERATURÜBERSICHT
retrospektiven Vergleich der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie bei 81
Fohlen außer einer geringeren Inzidenz von Durchfällen bei therapierten Fohlen und
einer einmal täglichen Verabreichung keine Vorteile in einer Kombination von
Rifampicin mit Azithromycin im Gegensatz zu Erythromycin sehen, zeigt sich
Azithromycin als Monotherapie in einer Untersuchung von PILTZ (2004) im Vergleich
mit Rifampicin/Erythromycin und Rifampicin/Trimethoprim/Sulfonamiden als
wirksamste Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie bei Fohlen.
2.3.7 Tulathromycin
Tulathromycin (Strukturformel s. Abb. 4) ist ein halbsynthetisches Makrolid–
Antibiotikum, das als erster Vertreter der Triamilide drei basische Aminogruppen
aufweist (LETAVIC et al., 2002; BENCHAOUI et al., 2004).
Abb. 4: Strukturformel von Tulathromycin, Isomer A und B (nach NOWAKOWSKI et al., 2004)
In wässrigen Formulierungen liegt Tulathromycin zu 90% als 15gliedriges Ringazalid
(Isomer A) und nur zu 10% in 13gliedriger Form (Isomer B, Strukturformel s. Abb. 4)
46
LITERATURÜBERSICHT
vor (BENACHOUI et al., 2004; GALER et al., 2004; TRAEDER und GROTHUES,
2004).
Durch seine amphiphilen Eigenschaften zeigt Tulathromycin wie auch die anderen
Makrolid–Antibiotika eine sehr gute Gewebspenetration und eine Kumulation in
Immunzellen (NOWKOWSKI et al., 2004; TRAEDER und GROTHUES, 2004). Nach
intramuskulärer Injektion von 2,5 mg/kg sind bei Schweinen eine schnelle
Absorption, eine Halbwertszeit von 75,6 Stunden sowie eine extensive Verteilung im
Lungengewebe zu beobachten (BENCHAOUI et al., 2004). Tulathromycin zeigt eine
geringe Affinität zu bakteriellen Effluxpumpen (TRAEDER und GROTHUES, 2004).
Beim Rind sind nach einer einmaligen subkutanen Injektion noch nach 15 Tagen
messbare Konzentrationen in Serum und Lunge vorhanden (NOWAKOWSKI et al.,
2004). Die Konzentration in Lungenhomogenisat ist sieben Tage nach der Injektion
beim Rind 80fach und beim Schwein 130fach höher als seine Plasmakonzentration
(GALER et al., 2004).
Tulathromycin weist eine sehr gute antimikrobielle Aktivität gegenüber Erregern von
Atemwegserkrankungen wie Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida,
Haemophilus somnus und Actinobacillus pleuropneumoniae auf (NORCIA et al.,
2004). In der Anwesenheit von Serum und unter mikroaerophilen Bedingungen, also
Bedingungen, die auch in krankhaft veränderten Lungenarealen vorliegen, zeigt
Tulathromycin eine Steigerung seiner antimikrobiellen Aktivität (BENCHAOUI et al.,
2004).
In den vorliegenden Wirksamkeitsstudien bei Rind und Schwein werden außer einer
lokalen Reaktion bei der Injektion der drei- bis fünffachen Dosis an der
Injektionsstelle bei intramuskulärer Injektion keine unerwünschten Nebenwirkungen
festgestellt (TRAEDER und GROTHUES, 2004). Eine einmalige Injektion von 2,5
mg/kg Tulathromycin eignet sich aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften
zur Therapie von Atemwegserkrankungen bei Rind und Schwein. Aufgrund seiner
guten Penetration des Lungengewebes und seiner Konzentration in neutrophilen
Granulozyten und Makrophagen erscheint Tulathromycin als gute Alternative zu
Erythromycin oder Azithromycin in der Behandlung der Rhodococcus equi-
Pneumonie bei Fohlen.
47
LITERATURÜBERSICHT
2.3.8 Palliative Therapiemaßnahmen
Bei der Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie sollte wie bei jeder anderen
respiratorischen Erkrankung die antibiotische Therapie durch weitere
symptomatische Maßnahmen ergänzt werden, die eine möglichst schnelle
Wiederherstellung der physiologischen Lungenfunktion unterstützen. Erkrankte
Fohlen sollten in einer möglichst stressfreien, gut ventilierten und sauberen
Umgebung untergebracht werden, in der besonders auf eine Vermeidung von Staub
mit Hilfe von Sprinkleranlagen oder einem Befeuchten des Bodens geachtet wird
(COHEN, 2000 und 2002). Außer bei schwer erkrankten Fohlen fördert mäßige
Bewegung durch eine Unterstützung der mukoziliären Clearance die Gesundung
(WILSON, 1997). Bei der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie liegt die
Bedeutung unterstützender medikamentöser Behandlungsmaßnahmen auf der
Beseitigung von Bronchospasmen und mechanischen Behinderungen sowie auf
einer Erhaltung der tracheobronchialen Clearance. Zu diesem Zweck kommen
Bronchospasmolytika, Mukolytika und Expektorantien zum Einsatz (WILSON, 1997;
FREY und LÖSCHER, 2002). Als Bronchospasmolytikum ist zum Einsatz beim Pferd
Clenbuterol in einer Dosierung von 0,8 µg/kg p.o. zweimal täglich zugelassen.
Clenbuterol ist ein β–Sympathomimetikum, das beim Pferd neben einer
Bronchodilatation eine Sekretolyse und verbesserte Expektoration durch eine
Steigerung der mukoziliären Clearance bewirkt. Als Mukolytika stehen beim Pferd
Bromhexin, Dembrexin und Acetylcystein zur Verfügung. Bromhexin und Dembrexin
aktivieren Enzyme, die Mukoproteide spalten, und zersetzen so im Schleim
vorliegende saure Glykoproteine (FREY und LÖSCHER, 2002). Zusätzlich
verursachen sie einen vagalen Reflex, der die bronchiale Sekretion, den
Sekrettransport und die Surfactantbildung erhöht (FREY und LÖSCHER, 2002).
Acetylcystein bewirkt seinerseits eine Spaltung der Disulfidbrücken des Schleims und
verflüssigt vorliegendes Bronchialsekret. Durch seine antioxidative Wirkung
beschleunigt es die Abheilung von Entzündungsprozessen (FREY und LÖSCHER,
2002).
Zur Unterstützung der Sekretolyse empfiehlt Wilson (1997) zwar die Infusion
isotonischer Kochsalzlösung, warnt aber gleichzeitig davor, dass bei Fohlen mit
48
LITERATURÜBERSICHT
respiratorischen Erkrankungen durch eine Infusion leicht Lungenödeme entstehen
können. ROONEY hält Infusionen bei Fohlen mit einer Rhodococcus equi-
Pneumonie für kontraindiziert, da sie nach seiner Erfahrung schon bei kleinen
Infusionsmengen unmittelbar ein tödliches Lungenödem entwickeln können
(ROONEY, 1966).
49
MATERIAL UND METHODE
3. MATERIAL UND METHODE
Ziel dieser Studie war es die Wirksamkeit der Behandlung von Lungenabszessen bei
Fohlen mit Tulathromycin zu prüfen. Als Kontrolle diente eine Gruppe von Fohlen, die
mit dem Standardprotokoll „Azithromycin in Kombination mit Rifampicin“ behandelt
wurde. Der Therapieerfolg wurde anhand der Ergebnisse von klinischen und
ultrasonographischen Untersuchungen der Lunge sowie anhand der Werte der
Leukozyten im Blut beurteilt.
3.1 Patienten
Die vorliegende Untersuchung wurde 2004 auf einem Warmblutgestüt in
Norddeutschland mit etwa 400 Fohlengeburten durchgeführt. Auf diesem
Aufzuchtbetrieb verursacht Rhodococcus equi endemisch seit einigen Jahren bei den
Fohlen eine beidseitige abszedierende Bronchopneumonie1. Untersucht wurden 36
weibliche und 34 männliche, an einer abszedierenden Bronchopneumonie erkrankte
Fohlen in einem Alter zwischen 31 und 150 Tagen. Nähere Angaben zur Aufteilung
von Alter und Geschlecht sind in Tabelle 5 (s. S. 65) zu finden.
3.1.1 Allgemeine Haltungsbedingungen der Fohlen
Alle Pferde des Betriebes werden außer in Ausnahmefällen wie Krankheit oder
soziale Unverträglichkeit in Gruppen und je nach Saison in Laufställen oder auf der
Weide gehalten. Die Gruppengröße variiert von 10 bis 15 Stuten mit Fohlen bei Fuß
im Laufstall bis zu Gruppen von 40 bis 50 Stuten mit Fohlen auf den Weiden. Nach
erfolgter Grundimmunisierung im ersten Lebensjahr werden alle Stuten zweimal
jährlich gegen EHV 1 und 4 (Duvaxyn® EHV 1+4, Fort Dodge, Würselen) sowie gegen
1 Der bisher letzte kulturelle Nachweis von Rhodococcus equi aus Tracheobronchialsekret, einem Lungenabszess und aus Lungengewebe eines Fohlens des Gestütes erfolgte am 14. 10. 2005 durch das Institut für Mikrobiologie, Zentrum für Infektionsmedizin, Tierärztliche Hochschule Hannover.
50
MATERIAL UND METHODE
Influenza (Duvaxyn® IE plus) geimpft. Jedes zweite Jahr erfolgt eine
Kombinationsimpfung gegen Influenza und Tetanus (Duvaxyn® IE-T plus).
3.1.2 Haltung der Stuten in der peripartalen Phase
Fünf bis sieben Tage vor dem erwarteten Geburtstermin oder beim Vorliegen von
Anzeichen für eine bald bevorstehende Geburt wie zum Beispiel dem Aufeutern
wurden die tragenden Stuten in mit Stroh eingestreute, 3 auf 3,5 m große Boxen
eingestallt. Unmittelbar vor Beginn der Geburt wurden die Stuten in einen separaten
Abfohlbereich mit 3 auf 4 m großen, mit Stroh und Spänen eingestreuten Boxen
umgestellt.
3.1.3 Geburt, Haltung und Betreuung der Fohlen in der peripartalen Phase
Nach der Aufstallung einer Stute im Abfohlbereich wurde sie Tag und Nacht von
eingewiesenem Personal bis zum Geburtsbeginn und während der Geburt
überwacht. Lagen keine Geburtskomplikationen vor, wurde bei dem Fohlen nach der
Befreiung aus den Eihäuten und dem spontanen Abreißen der Nabelschnur durch
den nicht tierärztlichen Geburtshelfer lediglich ein Gesundheitscheck zum
Ausschluss größerer Gesundheitsschäden vorgenommen und ein Klistier
(Practoglyss®, Fresenius Kabi, Bad Homburg) verabreicht. Der Nabelstumpf wurde
mit einer einprozentigen Chlorhexidinlösung (Stammlösung: Chlorhexidingluconat,
20%ig, COM Pharma) desinfiziert. Wenn ein Fohlen nicht innerhalb von eineinhalb
bis zwei Stunden selbstständig an der Mutter trank, so wurde ihm abgemolkenes
Kolostrum der Mutterstute mit der Flasche oder bei fehlendem Saugreflex per
Nasenschlundsonde verabreicht.
Die Übertragung von Immunglobulinen an das Fohlen wurde sowohl durch Messung
der Qualität des Stutenkolostrums als auch durch die Bestimmung des IgG-Wertes
bei dem Fohlen überprüft und gegebenenfalls ergänzt. Die Qualität des Kolostrums
jeder Stute wurde unmittelbar nach der Geburt durch die nicht tierärztlichen
51
MATERIAL UND METHODE
Geburtshelfer mit Hilfe eines Zuckerrefraktometers beurteilt (MARKUS, 2005). Bei
unzureichender Immunglobulinkonzentration des Kolostrums wurden 500 ml
hochqualitatives Kolostrum aus der betriebseigenen Kolostrumbank aufgetaut und
dem Fohlen per Flasche oder per Nasenschlundsonde eingegeben.
Acht Stunden nach der Geburt erfolgte eine Allgemeinuntersuchung des Fohlens
sowie eine Blutentnahme zur Bestimmung der Leukozytenzahl und des IgG–
Gehaltes im Blut. Die Immunglobulin G-Konzentration wurde mit Hilfe eines
semiquantitativen ELISA (Fohlen-IgG Snap®-Test, Firma: IDEXX GmbH, Wörrstadt)
ermittelt. Bei Werten von weniger als 800 mg/dl IgG im Blut erhielt das betroffene
Fohlen per Nasenschlundsonde 500 ml Kolostrum mit über 70 mg/ml
Immunglobulinen aus der Kolostrumbank. Sechs Stunden später wurde erneut ein
Snap®–Test durchgeführt. Im Rahmen der Erstuntersuchung acht Stunden nach der
Geburt erhielt jedes Fohlen 17,5 ml eines stallspezifischen Hyperimmunplasmas zur
passiven Immunisierung gegen Rota- und Coronaviren oral (Hyperimmune RV 35 ml,
Eurovet, Smöaunn, Dänemark), sowie 5 ml Prevaccinol® (Rhinopneumonitis
Lebendimpfstoff) für Pferde (Intervet, Unterschleißheim) intranasal verabreicht. Der
Nabel wurde erneut mit Chlorhexidin desinfiziert. Am zweiten Lebenstag wurde
nochmals oral der Impfstoff gegen Rota- und Coronaviren verabreicht.
Die klinische Untersuchung der Fohlen acht Stunden nach der Geburt, die
Bestimmung der IgG-Konzentration im Blut sowie gegebenenfalls die Eingabe von
Kolostrum per Nasenschlundsonde wurden abwechselnd von den auf dem Gestüt
arbeitenden Doktoranden2 vorgenommen.
Mit einem Alter von sieben bis zehn Tagen wurden die Fohlen mit Stuten in mit Stroh
eingestreute Laufställe mit Zugang zu betonierten Paddocks verbracht. In der
Weidesaison wurden alle Fohlen ab einem Alter von fünf Wochen ganztägig auf der
Weide gehalten.
2 Die beschriebenen Maßnahmen wurden von den vier Doktoranden des Gestütes (einschließlich der Verfasserin dieser Dissertation) im Wechsel durchgeführt. Dabei übernahm jeder der Verantwortlichen einen Tag pro Woche sowie an jedem zweiten Wochenende ein bis zwei Tage.
52
MATERIAL UND METHODE
3.1.4 Haltung erkrankter Fohlen
Sobald bei einem Fohlen bei der sonographischen Untersuchung der Lunge eine
hypoechogene, schallleitende Veränderung mit Kapsel und einer Größe von
mindestens zehn Millimetern (in dieser Studie definiert als Lungenabszess)
festgestellt wurde, wurde es mit seiner Mutterstute in einen Laufstall verbracht und
dort für die Dauer der Therapie in einer Gruppe von zehn bis 15 Stuten mit Fohlen
gehalten. Nach Ende der Behandlung wurden Stute und Fohlen wieder auf die Weide
verbracht. Bei drei Fohlen wurde aus verschiedenen Gründen nicht nach diesem
Schema vorgegangen. Fohlen Nr. 18 verbrachte wegen einer Hernia umbilicalis fünf
Tag in einer Klinik für Pferde. Nach einer Reposition der eingeklemmten
Darmschlinge erhielt das Fohlen zweimalig im Abstand von zwei Tagen eine Injektion
von 10 ml Veracin compositum® (Penicillin/Streptomycin, Albrecht, Aulendorf) i.m..
Die Untersuchungsdaten dieses Fohlens wurden auch weiterhin in dieser Studie
ausgewertet, da nach BARTON und FULTON (1980), LARSON (1980) und
SWEENEY et al. (1987) Penicillin in vivo bei der Behandlung einer Rhodococcus
equi-Pneumonie bei Fohlen unwirksam ist. Auch über eine erfolgreiche Behandlung
einer Rhodococcus equi-Pneumonie mit Streptomycin, den zweiten Wirkstoff des
Veracin compositum®, liegen keine Berichte vor. Außerdem hatte dieses Fohlen wie
alle Fohlen seiner Gruppe termingerecht alle Injektionen des Tulathromycin erhalten.
Fohlen Nr. 23 musste wegen einer Lahmheit während der gesamten Therapiedauer
in einer Box (3 auf 3 m groß, Stroh) gehalten werden. Fohlen Nr. 30 kam wegen
einer Erkrankung der Mutterstute nicht nach Beendigung der Behandlung auf die
Weide und verblieb bis zum Absetzen im Laufstall.
3.1.5 Impfung und Entwurmung der Fohlen
Im Alter von viereinhalb bis fünf Monaten wurden alle Fohlen mit Duvaxyn® EHV 1+4
(Fort Dodge, Würselen) und einem stallspezifischen Impfstoff gegen Streptococcus
equi ssp. zooepidemicus (WDT, Garbsen) intramuskulär grundimmunsiert, die
Wiederholungsimpfung erfolgte im Alter von sechs Monaten. Mit fünf und sieben
53
MATERIAL UND METHODE
Monaten wurden die Fohlen gegen Influenza und Tetanus mit Duvaxyn® IE-T plus
immunisiert.
Entwurmt wurden alle Fohlen erstmalig im Alter von zehn Tagen mit 10 g
Tiabendazol® (Sanofi-Ceva, Düsseldorf) per os. Bis zum Absetzen fand abwechselnd
einmal im Monat eine Entwurmung mit Tiabendazol® oder Banminth® (Pfizer,
Karlsruhe) statt.
3.1.6 Bedingungen der Aufnahme von Fohlen in die Studie
In diese Untersuchung wurden alle Fohlen mit einem Alter von unter fünf Monaten
aufgenommen, die im Untersuchungszeitraum einen Lungenabszess entwickelten.
Ausschlaggebend für die Diagnose eines Lungenabszesses war der Befund der
sonographischen Untersuchung der Lunge. Diese wurde durchgeführt, wenn ein
Fohlen im Rahmen der wöchentlichen routinemäßigen Untersuchung zur
Früherkennung einer abszedierenden Bronchopneumonie auffällige Befunde zeigte.
3.2 Methode
3.2.1 Wöchentliche Untersuchung der Fohlen
Alle Fohlen des Betriebes wurden ab einem Alter von 14 Tagen bis zu einem Alter
von fünf Monaten einer wöchentlichen prophylaktischen klinischen Untersuchung im
Rahmen der Früherkennung einer Rhodococcus equi-Pneumonie unterzogen.
Außerdem wurden wöchentlich die Leukozyten im Blut bestimmt. Traten im Rahmen
dieser Untersuchung Auffälligkeiten auf, so wurden die Fohlen einer weiterführenden
sonographischen Untersuchung der Lunge unterzogen. Alle Fohlen, die eine
abszedierende Bronchopneumonie entwickelten, wurden zur Beurteilung des
Therapieverlaufes und zum Auffinden etwaiger Rezidive bis zum Erreichen eines
Alters von fünf Monaten wöchentlich klinisch, hämatologisch und sonographisch
untersucht. Alle Untersuchungen erfolgten im Laufstall.
54
MATERIAL UND METHODE
3.2.2 Klinische Untersuchung
Die klinische Untersuchung der Fohlen bestand aus einer Allgemeinuntersuchung
und einer Untersuchung des Respirationstraktes. Dokumentiert wurden Befunde zu
Haltung und Verhalten, rektaler Körperinnentemperatur, Nasenausfluss, zur
Auskultation von Lunge und Trachea und zur Größe der Lymphonodi mandibulares.
Bei der Beurteilung von Atemfrequenz und Atemtyp wurden lediglich eine
Ruhefrequenz von über 80 Atemzügen pro Minute und eine verstärkte abdominale
Atmung mit Nüsternblähen als krankhaft gewertet, da die Fohlen durch das
Einfangen und Fixieren im Laufstall bereits eine erhöhte Atemfrequenz und eine
verstärkte abdominale Atmung zeigten. Bei der auskultatorischen Untersuchung des
Atmungstraktes wurde die Trachea sowie die Lunge beidseits an jeweils drei
verschiedenen Punkten beurteilt. Neben dem physiologische Atemgeräusch wurden
bei der Auskultation der Trachea verschärftes Röhrenatmen oder Rasseln als
Befunde erhoben. Als krankhafte Befunde bei der Auskultation der Lunge wurden ein
verschärftes vesikuläres Atemgeräusch, Giemen oder Rasseln erhoben. Giemen und
Rasseln wurden zum Teil nur über eng begrenzten Lungenbereichen vereinzelt
festgestellt. Eine gering- bis mittelgradige Verschärfung des physiologischen
Atemgeräusches wurde als nicht aussagekräftig bewertet, da dies meistens durch
das Fangen und Fixieren der Fohlen im Laufstall hervorgerufen wurde. Die
Ergebnisse der klinischen Untersuchung wurden mit einem Punktesystem (klinischer
Score, nach OHNESORGE et al. 1998, s. Tabelle 2) von 0 bis maximal 15 Punkten
bewertet. Der klinische Score setzt sich zusammen aus der Summe der Punkte jedes
Parameters. Ein Fohlen mit einem klinischen Score von 0-1 Punkt galt als gesund,
von 2-3 Punkten als gering-, 4-6 Punkten als mittel- oder 7 und mehr Punkten als
hochgradig erkrankt .
55
MATERIAL UND METHODE
Tab. 2: Beurteilung der klinischen Lungenuntersuchung bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin) anhand eines Punktesystems (klinischer Score) (nach OHNESORGE et al., 1998)
Merkmal Bewertung 0 1 2 3 Max.
Punkte
Auskultation der Lunge o.b.B. verschärft -
rasselngiemen - 4
Auskultation der Trachea o.b.B. rau - rasseln - 2
Nasenausfluss o.b.B. serös seromuköspurulent - 2
Lnn. mandd. o.b.B. vergrößert - - 1 Husten o.b.B. auslösbar spontan - 2
Ruhedyspnoe Nein - - Nüsternblähen, Einsinken der
ICR 3
Ruhefrequenz < 80/min >80/min - - 1 Summe 15
3.2.3 Bestimmung der Leukozytenzahl im Blut
Von jedem Fohlen wurden einmal wöchentlich 4 ml Blut in EDTA-Röhrchen (Firma:
Sarstedt, Nümbrecht; Bezug: WDT, Garbsen, Art.-Nr.: 95019) abgenommen. Mit
einem Blut-Analysator (KX-21 Sysmex Analysator für Vollblut und verdünntes Blut)
wurde aus einem Probenvolumen von 50 µl nach dem Widerstandsprinzip die Zahl
der Leukozyten im Blut bestimmt.
In Anlehnung an GIGUÈRE et al. (2003a) wurde ein Wert von mehr als 13.000
Leukozyten pro µl als auffällig bewertet.
56
MATERIAL UND METHODE
3.2.4 Aufteilung der Fohlen in die Gruppen
Die Aufnahme von Fohlen in die Studie erfolgte von Anfang Juli bis Anfang August
2004. In beiden Monaten herrschte heißes, staubiges Wetter, so dass alle Fohlen
vergleichbaren klimatischen Bedingungen unterlagen.
Die wöchentliche routinemäßige Untersuchung im Rahmen der Früherkennung der
Pneumonie der Fohlen erfolgte auf zum Teil überdachten Treibgängen oder
Paddocks, die eine Möglichkeit zur Abtrennung einzelner Stuten mit ihren Fohlen
boten. Alle Fohlen, bei denen bei der sonographischen Untersuchung der Lunge eine
hypoechogene Veränderung von einer Größe von mehr als zehn Millimetern
diagnostiziert wurde, wurden jeweils einer der zwei Therapie-Gruppen zugeteilt.
Ursprünglich sollten die Fohlen abwechselnd der ersten und zweiten Gruppe
zugeteilt werden. Da das Azithromycin zweimal nicht rechtzeitig geliefert werden
konnte, wurden zu Beginn der Untersuchung vermehrt Fohlen mit Tulathromycin
(Gruppe 1) behandelt und zum Ende der Untersuchung vermehrt mit Azithromycin in
Kombination mit Rifampicin (Gruppe 2). Die Aufteilung der Fohlen in die
Behandlungsgruppen in jeder Woche der Untersuchung ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tab. 3: Aufteilung der erkrankten Fohlen in jeder Woche der Untersuchung in die Behandlungsgruppen
Woche Gruppe 1
Tulathromycin Gruppe 2
Azithromycin/Rifampicin
1 14 1
2 13 2
3 10 6
4 6
5 15
6 3
57
MATERIAL UND METHODE
3.2.5 Sonographische Untersuchung der Lunge
Eine sonographische Untersuchung der Lunge wurde durchgeführt, wenn ein Fohlen
im Rahmen der routinemäßigen wöchentlichen Untersuchungen Apathie, Temperatur
über 39°C, Husten, Rasseln oder Giemen bei der Auskultation von Lunge oder
Trachea, Ruhedyspnoe oder eine Leukozytenzahl von über 13.000 Leukozyten pro µl
im Blut aufwies. Nach Therapiebeginn erfolgte bis zum Alter von fünf Monaten eine
wöchentliche Ultraschalluntersuchung der Lunge.
Die sonographische Untersuchung der Lunge wurde mit dem akkubetriebenen,
tragbaren Ultraschallgerät Sonovet 2000 (Kretztechnik AG, Tiefenbach, Österreich)
und einem 7,5 MHz Linearschallkopf durchgeführt. Die Breite des Schallkopfes
betrug 1,7 cm, so dass eine Untersuchung in den Interkostalräumen aller Fohlen
möglich war.
Zur Vorbereitung der sonographischen Untersuchung wurde den Fohlen beidseits
über dem Lungenfeld das Haarkleid vom vierten bis zum zwölften Interkostalraum mit
einer Akku-Schermaschine (Equi Clip Akku, Lister, Lügenscheid) geschoren. Um die
pleuranahen Lungenabszesse unter Behandlung wiederzufinden oder deren
Rückbildung zu verfolgen, wurde der Thorax in anatomisch definierten Felder
unterteilt (nach ALTHAUS, 2004). Das Schallfeld wurde in neun vertikale (je ein Feld
pro Interkostalraum) und drei Felder (A, B und C) von dorsal nach ventral unterteilt
(siehe Abbildung 11). Das Schallfeld ist insgesamt nach kranial vom Schulterblatt mit
dem M. triceps brachii und dem M. tensor fasciae antebrachiae, ventral vom
Zwerchfell und dorsal vom M. longissimus dorsi begrenzt.
Um eine gute Ankopplung zu erzielen wurde die Haut mit 50 %igem Alkohol (1-
Propanolol, Biesterfeld, Hamburg) entfettet und abgetrocknet. Danach wurde
Ultraschalltransmissionsgel (BLR Sonic Ultraschallgel, Diagonal, Waldeck, Münster)
auf den zu untersuchenden Bereich aufgebracht.
Die Untersuchung wurde auf beiden Seiten des Thorax von caudal nach cranial und
von dorsal nach ventral durchgeführt. Der Schallkopf wurde vertikal geführt. Um eine
Bewertung des gesamten Lungengewebes sicherzustellen, wurde in jedem
Interkostalraum die Untersuchung an der Muskulatur oberhalb des Lungengewebes
58
MATERIAL UND METHODE
begonnen und mit der Darstellung des ventralen Überganges zum Zwerchfell
beendet. Für jedes der 27 Felder wurde ein Befund erhoben, der in einem
Ultraschalluntersuchungsbogen (nach ALTHAUS, 2004) dokumentiert wurde (s. Abb.
11, Anhang 9.2). So wurde der Verlauf der wöchentlichen Ergebnisse der
sonographischen Untersuchung der Lunge für jedes Fohlen ermittelt.
Folgende sonographischen Befunde wurden erhoben: Kometenschweifechos,
unregelmäßig begrenztes schallleitendes Gewebe und runde begrenzte
schallleitende Areale. Die Anzahl der Kometenschweifartefakte pro Schallfeld wurde
mit eins (ein bis zwei Artefakte pro Feld), zwei (wenige, einzeln darstellbare Artefakte
pro Feld) oder drei (vorhangartiges Bild) bewertet (ALTHAUS et al., 2004).
In dieser Untersuchung wurden nur solche hypoechogenen, schallleitenden Areale
ab zehn Millimetern Durchmesser als Abszess und positive Diagnose für eine
Rhodococcus equi-Pneumonie gewertet.
3.2.5 Gewichtsbestimmung
Die ersten zehn Fohlen, bei denen die sonographische Untersuchung der Lunge
einen Abszess ergab, wurden vor Therapiebeginn gewogen. Das Gewicht der
restlichen Fohlen wurde adspektorisch geschätzt. Die Dosierung der Medikamente
wurde während der Behandlung an die Gewichtszunahme der Fohlen angepasst.
3.2.6 Therapie mit Tulathromycin (Gruppe 1)
Die Fohlen der Gruppe 1 (n = 37) erhielten als Antibiotikum Tulathromycin (Draxxin®,
Pfizer, Karlsruhe). Da zu Beginn der Untersuchung noch keine pharmakologischen
Daten von Tulathromycin für das Pferd vorlagen, orientieren sich Injektionsintervall
und –menge an den für Rind und Schwein verfügbaren Daten. Tulathromycin wurde
in einer Dosierung von 2,5 mg pro kg Körpergewicht (mg/kg), respektive 1 ml
Draxxin® pro 40 kg Körpergewicht, intramuskulär verabreicht. Die Injektion erfolgte
nach einer Desinfektion der Injektionsstelle mit Dibromol (Trommelsdorf GmbH und
59
MATERIAL UND METHODE
Co. KG, Alsdorf) wochenweise abwechselnd in die linke und rechte lange
Sitzbeinmuskulatur. Zur Vermeidung etwaiger lokaler Nebenwirkungen an der
Injektionsstelle wurde Draxxin® in einem Verhältnis von 2:1 mit Wasser für
Injektionszwecke verdünnt (aqua ad injectabilia, Braun, Melsungen). Nach jeweils
zwei Wochen wurde bei allen Fohlen die Menge des zu injizierenden Tulathromycin
um 0,5 ml gesteigert, um dem Wachstum der Fohlen Rechnung zu tragen.
Begleitend erhielten die Fohlen zusätzlich zweimal täglich 10 mg/kg Acetylcystein p.
o. (Equimucin®, cp Pharma, Burgdorf) als Mukolytikum, 0,25 mg/kg Dembrexin p. o.
(Sputolysin®, Boehringer, Ingelheim) als Sekretolytikum und 0,8 µg/kg Clenbuterol p.
o. (Ventipulmin®, Boehringer, Ingelheim) als Bronchospasmolytikum. Die Wirkstoffe
wurden zur besseren Verabreichung mit Glucose in Wasser gelöst und oral
eingegeben. Die eingegebene Menge betrug 10 ml/100 kg zweimal täglich.
3.2.7 Therapie mit Azithromycin/Rifampicin (Gruppe 2)
Die Fohlen der Gruppe 2 (n = 33) erhielten als antibiotische Therapie Azithromycin-
Tabletten (Zithromax® 500, Pfizer, Karlsruhe) in Kombination mit Rifampicin-
Tabletten (Rifa® 600, Grünenthal, Aachen). Azithromycin wurde in einer Dosierung
von 10 mg/kg oral während der ersten Woche einmal täglich, während der restlichen
Behandlungsdauer nur noch jeden zweiten Tag verabreicht. Rifampicin wurde
ebenfalls oral in einer Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich gegeben.
Azithromycin und Rifampicin liegen in Dragee– bzw. Tablettenform vor. Der
einfacheren Verabreichung wegen wurden die Azithromycin-Tabletten in 10 ml
warmem Wasser gelöst und oral eingegeben. Die Rifampicin-Tabletten wurden
ebenfalls in warmem Wasser gelöst und mit Equimucin®, Sputolysin®, Ventipulmin®
(jeweils in der oben genannten Dosierung) und Glucose angemischt. Pro 100 kg
wurden von dieser Mischung zweimal täglich 15 ml oral verabreicht.
60
MATERIAL UND METHODE
3.2.8 Therapieumstellungen
Wurde bei einem Fohlen unter Behandlung eine Verschlechterung des klinischen
Zustandes oder der Ergebnisse der sonographischen Untersuchung der Lunge
festgestellt, wurde die zuerst initiierte Therapie abgebrochen und ein anderes, für die
Fohlen beider Gruppen einheitliches Therapie-Protokoll begonnen. Alle Fohlen, bei
denen eine Umstellung der Behandlung erforderlich wurde, sowie die Gründe für die
Umstellung der Therapie sind in Tabelle 8 (S. 71) aufgeführt.
Als neues Therapie-Protokoll wurde Azithromycin in Pulverform (Azithromycin
Trockensaft®, Pfizer, Zürich) in einer Dosierung von 15 mg/kg einmal täglich p. o.
eingegeben. Rifampicin wurde auch weiterhin in einer Dosierung von 10 mg/kg alle
zwölf Stunden p. o. verabreicht.
3.2.9 Kriterien für die Beendigung der Therapie
Die Therapie wurde beendet, wenn ein Fohlen zwei Wochen in Folge keine
Auffälligkeiten bei der klinischen und sonographischen Lungenuntersuchung sowie
eine physiologische Leukozytenzahl im Blut zeigte. Explizit durften zweimal in Folge
weder Fieber, Ruhedyspnoe, Husten, Rasseln oder Giemen bei der Auskultation,
Leukozytenwerte über 13.000 Leukozyten pro µl noch unregelmäßig begrenztes
schallleitendes Gewebe oder runde begrenzte schallleitende Areale bei der
Ultraschalluntersuchung der Lunge auftreten.
61
MATERIAL UND METHODE
3.2.10 Statistische Auswertung
In der statistischen Auswertung wurden die folgenden Fragestellungen bearbeitet:
1. Vergleich der Behandlungsgruppen bezüglich des Erkrankungsalters, der
Abszesszahl, des Abszess-Scores, des klinischen Scores und der
Leukozytenwerte im Blut zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
2. Vergleich der Therapieverläufe in beiden Gruppen anhand der Verläufe von
Abszesszahl, Abszess-Score, des klinischen Scores und der Blut-
Leukozytenwerte
3. Vergleich der durchschnittlichen Behandlungsdauer der beiden Gruppen
4. Vergleich der Anzahl der Rezidive und Therapieumstellungen sowie der
Nebenwirkungen in den beiden Behandlungsgruppen.
Die Auswertung erfolgte mit Hilfe des Computerprogrammes SAS (statistical analysis
system) des Instituts für Biometrie der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover.
Die Überprüfung der Daten auf Normalverteilung erfolgte mit der Prozedur
Univariate. Das Alter der Fohlen zum Zeitpunkt der Erkrankung sowie die Anzahl der
Leukozyten im Blut wurden mit dem T-Test verglichen, da sie sich anhand des Stem-
Leaf-Diagrammes annähernd normalverteilt zeigten. Da sich die Daten nicht
normalverteilt zeigten, wurden Abszesszahl, Abszess-Score und der klinische Score
mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für nicht normalverteilte Daten verglichen. Da die Daten
von Fohlen, deren Behandlungsprotokoll umgestellt wurde oder die vor Beendigung
der Untersuchung verstarben, nicht mehr verwertet werden konnten und somit als
zensiert galten, erfolgte die Analyse der Behandlungsdauer mit Hilfe einer Analyse
nach Kaplan-Meyer, beziehungsweise mit dem Log–Rank–Test. Das Auftreten von
Rezidiven bzw. Therapieumstellungen in beiden Gruppen wurde mit dem Chi–
Quadrat–Homogenitätstest verglichen. Als Irrtumswahrscheinlichkeit α wurde ein
Wert von 0,05 für p festgelegt. (s. Tab. 4).
62
MATERIAL UND METHODE
Tab. 4: Signifikanz errechneter p-Werte
p- Wert Signifikanz
> 0,05 nicht signifikant
< 0,05 schwach signifikant
< 0,01 signifikant
< 0,001 hoch signifikant
3.2.11 Wirtschaftliche Bewertung beider Therapie-Protokolle
Um nicht nur die Wirksamkeit, sondern auch die Anwendbarkeit der beiden
Behandlungsprotokolle in der Praxis zu beurteilen, wurden die Kosten beider in
dieser Untersuchung verwendeten Therapie-Protokolle verglichen. Die Berechnung
der Kosten erfolgte für ein 150 kg schweres Fohlen und eine Therapiedauer von 42
Tagen. Die zugrundeliegenden Preise entstammen der Roten Liste® bzw. der Barsoi
Liste® von 2004.
63
ERGEBNISSE
4. ERGEBNISSE In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit von Tulathromycin bei der
Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen geprüft. Als Kontrolle diente eine
Gruppe von Fohlen, die mit einer Kombination von Azithromycin und Rifampicin
behandelt wurde. Behandlungsverlauf und Behandlungserfolg wurden anhand eines
klinischen Punktesystems (klinischer Score), der Bestimmung der Leukozytenzahl im
Blut und der sonographischen Untersuchung der Lunge wöchentlich beurteilt. Die
durchschnittliche Therapiedauer, das Auftreten von Nebenwirkungen sowie das
erneute Auftreten von Lungenabszessen nach Therapieende wurden zusätzlich in
beiden Gruppen dokumentiert und verglichen.
4.1 Befunde bei Diagnosestellung
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wurden von jedem Fohlen Geschlecht, Alter,
Abszesszahl und –Score (Summe der Tiefe der Lungenabszesse in cm), klinischer
Score und Leukozytenzahl im Blut sowie die rektale Körpertemperatur erfasst. Ein
Vergleich dieser Daten ermöglicht eine Aussage darüber, ob zu Erkrankungsbeginn
signifikante Unterschiede im Hinblick auf die Zusammensetzung der Gruppen oder
den Schweregrad der Erkrankung vorlagen. Nur in Kenntnis dieser Daten ist ein
Vergleich der Therapieverläufe und Therapieerfolge möglich.
4.1.1 Erkrankungsalter
Das Alter der Fohlen lag zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zwischen 31 und 150
Tagen. Das mittlere Erkrankungsalter lag in Gruppe 1 (Tulathromycin) bei 81 Tagen.
In Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) betrug das mittlere Erkrankungsalter ebenfalls
81 Tage (s. Tabelle 5). Der T-Test zeigt, dass sich das Erkrankungsalter der Fohlen
bei Diagnosestellung in beiden Gruppen nicht signifikant unterscheidet.
64
ERGEBNISSE
Tab. 5: Erkrankungsalter (in Tagen) und Geschlechtsverteilung der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (Gruppe 1: Tulathromycin; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin) (Mittelwert, Median, 1. und 3. Quartil)
Anzahl der
Fohlen Alter in Tagen
(Mittelwert)
Alter (Tag.) Median
(1. und 3. Quartil)
Geschlecht
m w
Gruppe 1 (T) 37 81 81 (69 / 99) 15 22
Gruppe 2 (A/R) 33 81 75 (63 / 94) 19 14
(T = Tulathromycin; A/R = Azithromycin/Rifampicin; Tag. = in Tagen)
4.1.2 Klinische Untersuchung und Anzahl der Blutleukozyten
Bei Erkrankungsbeginn wurden im Rahmen der klinischen Untersuchung als
klinischer Score Punktzahlen von null bis zu sieben Punkten vergeben (in einer Skala
von 0 bis 15). Der Median des klinischen Scores lag in beiden Gruppen bei zwei
Punkten. In Gruppe 1 (Tulathromycin) wurden anhand des klinischen Scores 13
Fohlen als gesund (0 bis 1 Punkt), 20 Fohlen als geringgradig (2 bis 3 Punkte), zwei
Fohlen als mittelgradig (4 bis 6 Punkte) und zwei Fohlen als hochgradig erkrankt
(7 und mehr Punkte) eingestuft (s. Abb. 5). In Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin)
zeigten sich zehn Fohlen klinisch gesund, 13 Fohlen geringgradig und zehn
mittelgradig erkrankt. Der klinische Score war in beiden Gruppen nicht normalverteilt.
Bei einem Vergleich des Schwergrades der Lungenerkrankung bei den Fohlen zu
Erkrankungsbeginn ergab sich mit Hilfe des Wilcoxon–Tests kein signifikanter
Unterschied zwischen beiden Gruppen.
65
ERGEBNISSE
Anzahl der Fohlen
0
5
10
15
20
25
0 - 1 2 - 3 4 - 6 > 6
Tulathromycin
Azithromycin /Rifampicin
gesund geringgradig mittelgradig hochgradig erkrankt
Abb. 5: Erkrankungsgrad (klinischer Score) der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
Die Fohlen, die durch den klinischen Scores zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mit
einer Punktzahl von 0 bis 1 als gesund eingestuft wurden, waren wegen einer
Temperatur von über 39°C, erhöhte Leukozytenzahlen im Blut oder eine
Atemfrequenz von über 80 Atemzügen pro Minute in der wöchentlichen
Untersuchung aufgefallen. Die Leukozytenwerte beider Gruppen befanden sich zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung in einem Bereich zwischen 3.200 und 23.100
Leukozyten pro µl Blut. Für Gruppe 1 (Tulathromycin) ergab sich ein Mittelwert von
13.659 Leukozyten pro µl, in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) lag der Mittelwert
bei 14.169 Leukozyten pro µl. Der Median, das 1. und 3. Quartil des klinischen
Scores in beiden Gruppen sowie der Mittelwert, das 1. und 3. Quartil der Leukozyten
im Blut sind in Tabelle 6 aufgeführt. Bei einem Vergleich der Werte beider Gruppen
ergab sich im T-Test zu Erkrankungsbeginn kein statistisch signifikanter Unterschied
in der Anzahl der Blutleukozyten bei den Fohlen beider Gruppen.
66
ERGEBNISSE
Tab. 6: Klinischer Score und Leukozytenzahl im Blut der Fohlen zum Zeitpunkt der Erkrankung (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33) (Median, 1. und 3. Quartil und Mittelwert)
Anzahl der Fohlen
Klinischer Score
(Median,
1. und 3. Quartil)
Leukozytenzahl [pro µl]
(Mittelwert,
1. und 3. Quartil)
Gruppe 1 (T) 37 2 (1 / 2) 13659 (11000 / 15800)
Gruppe 2 (A / R) 33 2 (1 / 3) 14169 (10300 / 16700)
(T = Tulathromycin; A/R = Azithromycin/Rifampicin)
4.1.3 Anzahl der Lungenabszesse
Eine abszedierende Bronchopneumonie wurde bei den Fohlen in dieser Studie durch
die Feststellung eines hypoechogenen, schallleitenden Areals mit einer Tiefe von
mindestens zehn Millimetern (hier als Lungenabszesse interpretiert) bei der
sonographischen Untersuchung der Lunge diagnostiziert. Die Werte der Anzahl der
Lungenabszesse zeigten sich zu Erkrankungsbeginn in beiden Gruppen nicht
normalverteilt. Da über 50 % der Werte der Abszesszahl zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung in beiden Gruppen bei 1 lagen, erweist sich der Median in diesem
Falle als ungeeignet für die Deskription. Aufgrund der Schiefe der Verteilung wurden
zur Beschreibung der Abszesszahl im weiteren Verlauf der Mittelwert sowie das 1.
und 3. Quartil genutzt. Während in Gruppe 1 (Tulathromycin) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
Lungenabszesse mit einer Häufigkeit von eins bis vier auftraten, wurden in Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) ein bis zu sechs Lungenabszesse festgestellt (s. Abb. 6).
Im Mittel zeigten die Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) 1,4 Lungenabszesse und
die Fohlen der Gruppe 2 1,6 Lungenabszesse zu Erkrankungsbeginn (s. Tab. 7). Der
Wilcoxon-Test ergab zu Erkrankungsbeginn keinen signifikanten Unterschied
zwischen beiden Gruppen.
67
ERGEBNISSE
4.1.4 Abszess-Score Die Summe der Tiefe aller Abszesse in cm wurde zur Größe „Abszess-Score“
aufaddiert. Auch beim Abszess-Score zeigten sich die Werte in beiden Gruppen zu
Erkrankungsbeginn nicht normalverteilt. Über 50 % der Fohlen der Gruppe 1
(Tulathromycin) wiesen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einen Abszess-Score
von maximal 2,0 cm auf, in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) erreichten über 50 %
der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einen Abszess-Score von höchstens
2,5 cm. Da dieser Parameter somit in beiden Gruppen zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung extrem schief verteilt war, wurden im weiteren Verlauf zur
Beschreibung des Abszess-Scores der Mittelwert, das 1. und 3. Quartil genutzt.
Der Abszess-Score bewegte sich in Gruppe 1 (Tulathromycin) in einem Bereich von
1,0 bis 8,0 cm, in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) zwischen 1,0 und 12,0 cm. In
Gruppe 1 (Tulathromycin) wurde ein Mittelwert von 2,58 gemessen, in Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) betrug der Mittelwert 3,13. Die zum Zeitpunkt der
Erkrankung bei den Fohlen beider Gruppen gemessenen Abszess-Scores sind in
Abbildung 7 dargestellt. Ein Vergleich der Abszess-Scores beider Gruppen zu
Erkrankungsbeginn ergab im Wilcoxon-Test keinen signifikanten Unterschied.
Tab. 7: Anzahl der Lungenabszesse und Abszess-Score der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (Gruppe 1: Tulathromycin ; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin) (Mittelwerte, MW; 1. und 3. Quartil)
Anzahl der Fohlen
Abszesszahl
MW (1./3. Q.)
Abszess-Score [cm]
MW (1./3. Q.)
Gruppe 1 (T) 37 1,4 (1 / 1) 2,58 (1,5 / 3,0)
Gruppe 2 (A/R) 33 1,6 (1 / 2) 3,13 (1,5 / 4,5)
(T = Tulathromycin; A/R = Azithromycin/Rifampicin; Q. = Quartil)
68
ERGEBNISSE
0
5
10
15
20
25
30
1 2 3 4 und mehrAbszesszahl
TulathromycinAzithromycin / Rifampicin
Anzahl der Fohlen
Abb. 6: Anzahl der Lungenabszesse zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37, Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
Anzahl der Fohlen
0
5
10
15
20
25
1,0 - 2,9 3,0 - 4,9 5,0 - 6,9 7,0 und mehrAbszesstiefe (cm)
Tulathromycin
Azithromycin / Rifampicin
Abb. 7: Abszess-Score zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
69
ERGEBNISSE
4.2 Entwicklung der klinischen und der sonographischen Befunde unter Therapie
Der Erfolg der Behandlung wurde anhand der wöchentlich ermittelten Abszesszahl,
des Abszess-Scores, der Leukozytenzahl im Blut und anhand der Ergebnisse der
klinischen Lungenuntersuchung bewertet. Weiterhin wurde die Therapiedauer bei
den Fohlen beider Therapie-Gruppen verglichen. Die Behandlung wurde beendet,
wenn die Fohlen nach mindestens vier Wochen Therapie zwei Wochen in Folge bei
der klinischen und sonographischen Untersuchung der Lunge sowie der Zahl der
Leukozyten im Blut keinen besonderen Befund mehr zeigten. Die daraus
resultierende unterschiedliche Länge der Behandlung der einzelnen Fohlen bedingt,
dass mit zunehmender Dauer der Therapie die Zahl der Fohlen in beiden
Behandlungsgruppen ständig abnimmt. Ein statistischer Vergleich des
Therapieverlaufes anhand der gemessenen Parameter in beiden Gruppen war
dadurch ab der vierten Woche der Behandlung nicht mehr aussagekräftig. Aus
diesem Grunde wurden für diese Arbeit nur die Wochen 0 bis 4 für den statistischen
Vergleich der Therapieverläufe herangezogen, da bis zu diesem Zeitpunkt im Mittel
die Daten von nicht mehr als 10 % der Fohlen nicht mehr zur Auswertung zur
Verfügung stehen.
4.2.1 Abgänge und Therapieumstellungen
Insgesamt schieden zehn Fohlen vorzeitig aus der Untersuchung aus. Von diesen
zehn Tieren verstarb in jeder Gruppe ein Fohlen während der Therapie. In Gruppe 1 (Tulathromycin) verstarb das Fohlen Nr. 36 nach 23 Tagen Therapie an einer
mittelgradigen katarrhalisch–eitrigen Bronchopneumonie. Aus der Lunge wurden
Proteus species, E. coli, Rhodococcus equi, Myroides, koagulase-negative
Staphylokokken, α-hämolysierende Streptokokken und Pseudomonas species
isoliert. In Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) verstarb das Fohlen Nr. 57 nach 34
Tagen Therapie an einer Schädelfraktur.
Bei insgesamt acht Fohlen, wovon sechs Fohlen (16 %) aus Gruppe 1 (Tulathromycin) und zwei Fohlen (5 %) aus Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin)
stammten, wurde das Therapie-Protokoll umgestellt, weil die klinischen oder
70
ERGEBNISSE
sonographischen Lungenbefunde sich verschlechterten. Die Behandlung wurde
sowohl bei einer plötzlichen oder einer schleichenden Verschlechterung der Befunde
sowie dem Ausbleiben einer Verbesserung der Symptomatik umgestellt. Die
Nummern der betroffenen Fohlen sowie die Gründe für die Umstellung der Therapie
sind in Tabelle 8 aufgeführt. Die Daten dieser Fohlen wurden zur Bewertung der
Rezidivhäufigkeit in beiden Gruppen nicht berücksichtigt und bei der Bewertung der
Therapieverläufe nur bis zum Zeitpunkt des Therapiewechsels berücksichtigt. Im
Vergleich der Anzahl der Therapieumstellungen in beiden Gruppen ergab der Chi-
Quadrat-Homogenitätstest keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden
Gruppen (p-Wert = 0,27).
Tab. 8: Zeitpunkt und Gründe der Therapieumstellungen bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
Fohlennummer Gruppe Grund der Umstellung Therapiedauer(in Tagen)
2 1 Anstieg der Abszesszahl von 1 auf 4 10
19 1 Anstieg der Abszesszahl von 0 auf 4 61
21 1 Anstieg des klinischen Scores von
1 auf 11 Punkte 54
29 1 Anstieg des klinischen Scores von
0 auf 5 Punkte 10
31 1 Über drei Wochen keine Rückbildung
des Lungenabszesses erkennbar 38
35 1 Über drei Wochen Vorliegen eines
klinischen Scores von 6 bis 7 Punkten 38
65 2 Neuentstehung von drei
Lungenabszessen 59
69 2
Neuentstehung von drei
Lungenabszessen und Anstieg des
klinischen Scores auf 4
82
71
ERGEBNISSE
Schließlich wurde in beiden Gruppen bei jeweils 30 Fohlen die Behandlung mit dem
ursprünglichen Therapie-Protokoll erfolgreich bis zum Abklingen aller Lungenbefunde
durchgeführt. 4.2.2 Verlauf der Leukozytenzahl im Blut und des klinischen Scores
Die Leukozytenwerte im Blut lagen bei den Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) zur
Zeit der Diagnosestellung bei einem Mittelwert von 13.700 Leukozyten pro µl Blut.
Erst nach drei Wochen Behandlung war eine abnehmende Tendenz bei den Fohlen
der Gruppe 1 (Tulathromycin) mit einem Mittelwert der Leukozyten im Blut von
12.800 Leukozyten pro µl Blut zu erkennen und nach vier Wochen lag der Mittelwert
der Leukozytenzahl im Blut bei 11.700 Leukozyten pro µl Blut. Die Fohlen der
Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) zeigten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
einen Mittelwert von 14.200 Leukozyten pro µl Blut. Innerhalb der ersten vier Wochen
der Behandlung fiel der Mittelwert der Leukozyten im Blut bei den Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) kontinuierlich bis auf 11.500 Leukozyten pro µl Blut. Der
Verlauf der Leukozyten im Blut bei den Fohlen beider Gruppen ist in Abbildung 8
dargestellt. Bei zwölf Fohlen wurde die Therapie wegen einer unauffälligen klinischen
und sonographischen Untersuchung der Lunge beendet, obwohl die
Leukozytenwerte nicht zwei Wochen in Folge unter 13.000 Leukozyten pro µl lagen
(Siehe Tab. 12 bis 19). Diese Maßnahme sollte das Risiko einer Beeinträchtigung der
pulmonalen Abwehr und einer resultierenden Superinfektion durch gramnegative
Bakterien in Folge eines längeren Einsatzes von Antibiotika minimieren. Beschrieben
sind diese Vorgänge beim Einsatz von Erythromycin (NELSON et al., 1987; LAKRITZ
et al., 1993).
Der Median des klinischen Scores lag bei den Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin)
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 2 und sank bereits ab der ersten Woche
nach Behandlungsbeginn auf 1. Der Median des klinischen Scores zeigte sich bei
den Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) gleich dem Median in Gruppe 1 (Tulathromycin). Nach einem Wert von 2 zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lag der
Median auch in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) bis zur vierten Woche der
Behandlung bei einem Wert von 1 (siehe Tab. 9).
72
ERGEBNISSE
Bei einem Vergleich des klinischen Scores und der Blutleukozytenwerte der Fohlen
in Therapie bestand zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.
Tabelle 9: Verlauf des klinischen Scores während der ersten vier Wochen der Therapie bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33) (Median, 1. und 3. Quartil)
Wo. = Woche
Klinischer Score (Median, 1./ 3. Quartil)
Wo. 0 Wo. 1 Wo. 2 Wo. 3 Wo. 4
Gruppe 1 2 (1/2) 1 (1/2) 1 (1/2) 1 (1/2) 1 (0/2)
Gruppe 2 2 (1/3) 1 (1/2) 1 (1/1) 1 (0/1) 1 (1/1)
Leukozyten im Blut [109/l]
35 30 25 20 15 10 5 0
n
Ab
0 1 2 3 4 Woche
● Gruppe 1 ○ Gruppe 2
b. 8: Leukozytenzahl im Blut während der ersten vier Wochen der Behandlung bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
73
ERGEBNISSE
4.2.3 Verlauf der Anzahl der Lungenabszesse unter Therapie
Die Anzahl der Lungenabszesse, die während der Therapie in der sonographischen
Untersuchung der Lunge festgestellt wurden, lag bei den Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei einem Mittelwert von 1,4
und nach einer Woche in Behandlung nur noch bei 0,6. Bis zur vierten Woche der
Therapie fiel dieser Wert kontinuierlich auf einen Wert von 0,03 (s. Abb. 9). Zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung lag der Mittelwert der Anzahl der Lungenabszesse
bei den Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) bei 1,6 und nach einer
Behandlungsdauer von einer Woche lag dieser Wert bei 0,2. Bis zur vierten Woche
der Therapie blieb dieser Wert bei den Fohlen der Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) unverändert (s. Abb. 9).
Im Wilcoxon-Test zeigte sich die Differenz der Anzahl der Lungenabszesse zwischen
Woche 0 und Woche 1 bei den Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin)
signifikant größer als in Gruppe 1 (Tulathromycin) (p-Wert = 0,01). Dies bedeutet
einen signifikant schnelleren Rückgang der Lungenabszesse in Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) innerhalb der ersten Woche der Therapie. Die Anzahl der
Fohlen, die nach einer Woche Therapie noch mindestens einen Abszess aufwiesen,
war in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) mit 7 von 33 (21 %) signifikant kleiner als
in Gruppe 1 (Tulathromycin), in der noch 17 von 37 Fohlen (46 %) einen Abszess
zeigten (p-Wert = 0,04). In der zweiten Woche ist zwischen der mittleren
Abszessanzahl von 0,5 bei den Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) und der
mittleren Abszessanzahl von 0,2 bei den Fohlen der Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) kein statistisch signifikanter Unterschied mehr festzustellen
(p=0,07). Auch im weiteren Verlauf ist bis zur vierten Behandlungswoche kein
statistisch signifikanter Unterschied im Hinblick auf die Anzahl der Abszesse bei den
Fohlen beider Gruppen festzustellen.
74
ERGEBNISSE
8 6 4 2 0
n
Abszessanzahl
Ab
4.
Zu
Fo
Be
Sc
Be
no
(A
de
zu
Be
0 1 2 3 4 Woche
● Gruppe 1 ○ Gruppe 2b. 9: Anzahl der sonographisch ermittelten Lungenabszesse (Mittelwerte, 1. und 3. Quartil) während der ersten vier Wochen der Behandlung bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
2.4 Verlauf des Abszess-Scores unter Therapie
m Zeitpunkt der Diagnosestellung lag der Mittelwert des Abszess-Scores bei den
hlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) bei 2,58 cm. Innerhalb der ersten Woche der
handlung ließ sich in Gruppe 1 (Tulathromycin) ein Rückgang des Abszess-
ores auf einen Mittelwert von 0,95 cm verzeichnen, im weiteren Verlauf der
handlung nahm dieser Wert beständig ab und lag nach vier Behandlungswochen
ch bei 0,04 cm (s. Abb. 10). Bei den Fohlen der Gruppe 2 zithromycin/Rifampicin) zeigte sich in der ersten Woche der Behandlung ein
utlicher Rückgang des Mittelwertes des Abszess-Scores von einem Wert von 3,13
m Zeitpunkt der Diagnosestellung zu einem Wert von 0,33 nach einer Woche in
handlung. Im weiteren Verlauf der Behandlung wurde bei den Fohlen der
75
ERGEBNISSE
Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) nach zwei Wochen ein Mittelwert des Abszess-
Scores von 0,37 festgestellt, nach drei Wochen lag dieser Wert bei 0,25 und nach
vier Wochen bei 0,24 (s. Abb. 10).
Bei einem Vergleich der Differenzen des Abszess-Scores zwischen den jeweils
aufeinanderfolgenden Behandlungswochen in beiden Gruppen ergab sich nur
innerhalb der ersten Behandlungswoche ein signifikanter Unterschied. In der ersten
Woche der Therapie war der Rückgang des Abszess-Scores in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) signifikant deutlicher (p-Wert = 0,02) als in
Gruppe 1 (Tulathromycin). Ein Vergleich der Entwicklung des Abszess-Scores in
beiden Gruppen ergab innerhalb der ersten vier Wochen der Therapie keine weiteren
statistisch signifikanten Unterschiede.
108108Abscess-Score [cm]
10 8 6 4 2 0
e
A
7
0 1 2 3 4 Woch
● Gruppe 1 ○ Gruppe 2
bb. 10: Verlauf des sonographisch ermittelten Abszess-Scores während der ersten vier Wochen der Therapie bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
6
ERGEBNISSE
4.2.5 Behandlungsdauer
Da in dieser Studie zwei Fohlen vor Ende der Therapie verstarben und bei insgesamt
acht Fohlen die Therapie umgestellt werden musste, um ein Überleben der Fohlen
sicherzustellen, erfolgte der Vergleich der Behandlungsdauer mit Hilfe der
Überlebenszeitanalyse nach Kaplan–Meyer (s. Abb. 11). Als zensiert galten die
Daten der verstorbenen und umgestellten Fohlen. Für Gruppe 1 (Tulathromycin)
ergab sich bei dieser Berechnung eine mittlere Behandlungsdauer von 53,7 Tagen,
bei Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) betrug sie 42,2 Tage. Der Vergleich der
beiden Fohlengruppen mit Hilfe des Log–Rank–Testes ergab eine statistisch
signifikant höhere Behandlungsdauer bei den Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin)
(p-Wert = 0,03).
Anzahl der Fohlen in Behandlung (Prozent)
10075 50 25
0Abb
0 20 40 60 80 100
─ Gruppe 1 --- Gruppe 2 Behandlungsdauer ● zensierte Daten ○ zensierte Daten (in Tagen)
. 11: Behandlungsdauer bei den Fohlen nach Kaplan-Meyer (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
77
ERGEBNISSE
4.3 Rezidive nach Beendigung der Therapie mit Bezug zur Therapiedauer
Nach Beendigung der Therapie wurden alle Fohlen bis zu einem Alter von fünf
Monaten respektive bis mindestens zwei Wochen nach Therapieende weiterhin
einmal wöchentlich einer klinischen und sonographischen Untersuchung der Lunge
unterzogen. Wurde in der sonographischen Untersuchung der Lunge erneut ein
Abszess festgestellt, so wurde dies als Rezidiv gewertet. Für die vergleichende
Bewertung der Rezidivhäufigkeit wurden nur die Fohlen berücksichtigt, die ohne
Umstellung der Therapie mit unauffälligen Befunden bei der klinischen und
sonographischen Untersuchung der Lunge aus der Behandlung entlassen wurden. In
Gruppe 1 (Tulathromycin) trat bei insgesamt zehn von 30 Fohlen (33 %) nach
Therapieende erneut ein Lungenabszess auf, in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin)
zeigten 14 der 30 nicht umgestellten Fohlen (47 %) ein Rezidiv. Ein Vergleich mit
dem Chi–Quadrat–Homogenitätstest ergab keinen statistisch signifikanten
Unterschied der Rezidivhäufigkeit in beiden Gruppen (p = 0,43). Um festzustellen, ob
evtl. die Wahl einer Behandlungsdauer von sechs statt vier Wochen die Zahl der
Rezidive beeinflussen könnte, wurde die Anzahl der Rezidive bei Fohlen mit einer
Therapiedauer von über 42 Tagen und unter 42 Tagen verglichen. In Gruppe 1 (Tulathromycin) wurde bei sechs von 14 Fohlen (42 %), die weniger als 42 Tage
behandelt wurden, erneut ein Abszess in der sonographischen Untersuchung der
Lunge festgestellt. Von den 16 Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin), die länger als
42 Tage in Behandlung waren, zeigten vier ein Rezidiv (25 %). In Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) trat bei elf der 19 Fohlen (58 %), die kürzer als 42 Tage in
Behandlung waren, ein Rezidiv auf. Von den elf Fohlen, die in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) kürzer als 42 Tage behandelt wurden, wiesen drei Fohlen
(27 %) erneut einen Lungenabszess auf. Innerhalb der einzelnen Gruppen traten
also bei den Fohlen, die kürzer als 42 Tage behandelt wurden, absolut mehr
Rezidive auf. Dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant. Auch bei einem
gruppenübergreifenden Vergleich der Rezidivrate der Fohlen, die unter 42 Tage in
Behandlung waren (17 Rezidive bei 33 Fohlen, dies entspricht 52 %) mit den Fohlen,
die länger als 42 Tage behandelt wurden (7 Rezidive bei 27 Fohlen, dies entspricht
26 %) ergab sich kein signifikanter Unterschied (p = 0,064). Allerdings zeigt der
78
ERGEBNISSE
gruppenübergreifende Vergleich die Tendenz dahingehend, dass Fohlen mit einer
kürzeren Behandlungsdauer eher zu Rezidiven neigen.
4.4 Nebenwirkungen
Bei den Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) wurden zur Dokumentation eventuell
auftretender Nebenwirkungen am Tag nach der Injektion die rektale
Körpertemperatur, adspektorisch Haltung und Verhalten sowie palpatorisch die
Injektionsstelle auf Wärme, Schmerzhaftigkeit und Schwellungen beurteilt.
An 37 Fohlen wurden im gesamten Behandlungszeitraum bei insgesamt 279
Injektionen 12 (4,3 %) geringgradige, bis maximal 5 cm große lokale Schwellungen
festgestellt, die nicht mit vermehrter Wärme oder Schmerzhaftigkeit einhergingen.
Ein Fohlen zeigte eine deutliche Schwellung der Sitzbeinmuskulatur im Bereich der
Injektionsstelle mit erhöhter Temperatur (39,6°C) und einer mittelgradigen Lahmheit
(Grad III von V). Nach einem Tag Boxenruhe ohne weitere Behandlung zeigte sich
das betroffene Fohlen bei einer rektalen Körpertemperatur von 38,5°C lahmfrei. Am
dritten Tag nach der Injektion war im Bereich der Injektionsstelle keine Schwellung
mehr zu verzeichnen.
Außerdem wurden an den Fohlen beider Gruppen unter Therapie die folgenden von
der Norm abweichenden Befunde festgestellt. In der wöchentlichen Untersuchung
zeigten fünf Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin), die vor der Injektion mit
Tulathromycin noch eine Temperatur von unter 39,0° C gezeigt hatten, am Tag nach
der intramuskulären Injektion des Tulathromycin einen Anstieg der Körpertemperatur
auf 39,0 bis 39,5°C (s. Tab. 10). Bei einer Nachkontrolle lag bei allen betroffenen
Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) die Körpertemperatur nach 24 Stunden nach
der intramuskulären Injektion wieder unter 39,0° C. Kein Fohlen der Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) zeigte unter Therapie einen Anstieg der Körpertemperatur
auf über 39,0°C. Weiterhin wurde bei elf Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) und
13 Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) einmalig ein milder,
selbstlimitierender Durchfall beobachtet (s. Tab. 10). Fohlen Nr. 43 (Gruppe 2,
Azithromycin/Rifampicin) zeigte am zweiten Tag der Behandlung mit Azithromycin
79
ERGEBNISSE
und Rifampicin milde Koliksymptome, die sich nach einer einmaligen Injektion von
Buscopan compositum® (30 mg i.v.) beruhigten.
Tab. 10: Vergleichbare Nebenwirkungen bei der Behandlung von Lungenabszessen bei den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
Temperaturerhöhung
über 39,0°C Ggr. Durchfall Kolik
Gruppe 1 6 11 0
Gruppe 2 0 13 1
Ggr.: geringgradig
Bei einem Vergleich der Häufigkeit der auftretenden Nebenwirkungen in beiden
Gruppen zeigte sich nur die Anzahl der Fohlen, die unter Therapie eine erhöhte
Körpertemperatur zeigten, in Gruppe 1 signifikant höher als in Gruppe 2 (p = 0,026).
4.5 Ergebnisse des wirtschaftlichen Vergleiches
Bei Erkrankungsbeginn zeigten die Fohlen in dieser Untersuchung ein mittleres
Körpergewicht von 150 kg. Die Berechnungen erfolgten pauschal für ein Fohlen
dieses Gewichtes für eine Behandlungsdauer von 42 Tagen (sechs Wochen). Diese
Zahl entspricht der mittleren Behandlungsdauer der Fohlen in Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin). Werden allein die durch den Antibiotikaverbrauch
entstehenden Kosten (Einkaufspreis) verglichen, so ergibt sich für das
Behandlungsprotokoll mit Tulathromycin (Gruppe 1) ein Betrag von 61,32 €, mit
Azithromycin und Rifampicin (Gruppe 2) ergeben sich Kosten von 821,10 €
(s. Tab. 11). Die Behandlung mit Rifampicin und Tulathromycin kostet über 42 Tage
80
ERGEBNISSE
594,30 €. Die Therapiekosten wurden anhand der Barsoi–Liste® und der Rosa Liste®
errechnet.
Tab. 11: Behandlungskosten für die antibiotische Therapie von Lungenabszessen eines 150 kg schweren Fohlens über 42 Tage (in Euro)
Gruppe 1
(Tulathromycin)
Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin)
7 Tage 42 Tage tgl. (1. Woche) tgl. (2. Woche) 42 Tage
Tulathromycin 10,22 61,32 - - -
Azithromycin - - 11,76 5,88 288,12
Rifampicin - - 12,69 12,69 532,98
Summe 10,22 61,32 24,45 18,57 821,10
tgl.: täglich
81
DISKUSSION
5. DISKUSSION
5.1 Eigene Untersuchungen
Ziel dieser Untersuchung war die Überprüfung der Wirksamkeit von Tulathromycin
bei der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen. Als Kontrolle diente eine
Gruppe von Fohlen, die mit Azithromycin in Kombination mit Rifampicin behandelt
wurde. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde anhand der Befunde der
wöchentlichen klinischen Lungenuntersuchung, der Bestimmung der Leukozytenzahl
im Blut und weiterhin durch die ebenfalls wöchentlich Ultraschalluntersuchung der
Lunge bewertet.
Eine Studie über die Wirksamkeit von Tulathromycin bei der Behandlung
abszedierender Bronchopneumonien beim Fohlen liegt bisher noch nicht vor.
Tulathromycin (Draxxin®) ist zur Behandlung von Atemwegserkrankungen beim Rind
und beim Schwein zugelassen. Seine Wirksamkeit wurde beim Rind in sechs
kontrollierten „Blindstudien“ mit insgesamt 406 Rindern in Europa mit Tilmicosin und
in einer Untersuchung an 108 Rindern mit Florfenicol verglichen (TRAEDER und
GROTHUES, 2004). Der Behandlungserfolg wurde in diesen Studien bei natürlich
erkrankten Tieren anhand von klinischen Parametern, vor allem anhand der
Normalisierung der Körpertemperatur, bewertet. Für Schweine wurde die
Wirksamkeit von Tulathromycin bei der Behandlung von Erkrankungen des
Respirationstraktes in einer experimentellen Infektionsstudie mit Actinobacillus
pleuropneumoniae gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe und einer mit
Ceftiocur behandelten Kontrollgruppe untersucht (TRAEDER und GROTHUES,
2004). In einem Belastungstest wurde die Wirksamkeit gegen Mycoplasma
hyopneumoniae bei Schweinen nach künstlicher Infektion im Vergleich mit einer
unbehandelten Kontrolle getestet (TRAEDER und GROTHUES, 2004). Die
Wirksamkeit von Draxxin® beim Schwein wurde weiterhin in fünf Feldstudien in
Europa mit Tiamulin verglichen (TRAEDER und GROTHUES, 2004). In der
vorliegenden Studie diente eine Gruppe von Fohlen, die mit Azithromycin in
Kombination mit Rifampicin behandelt wurden, als Kontrolle. Es wurde keine
Kontrollgruppe ohne Behandlung belassen, da der häufig tödliche Verlauf einer
unbehandelten Rhodococcus equi-Pneumonie beim Fohlen eine solche
82
DISKUSSION
Studienplanung im Hinblick auf ethische Gesichtspunkte und das Interesse des
Besitzers nicht möglich machte.
Azithromycin wurde in zwei Studien bei der Behandlung der Rhodococcus equi-
Pneumonie beim Fohlen mit weiteren Antibiotika verglichen. GIGUÈRE et al. (2004)
vergleichen retrospektiv die Behandlung von 81 Fohlen, die natürlich an einer
Rhodococcus equi-Pneumonie erkrankten, mit Erythromycin, Azithromycin und
Clarithromycin, jeweils in Kombination mit Rifampicin. Verglichen mit
Erythromycin/Rifampicin werden für Fohlen, die mit Clarithromycin/Rifampicin
behandelt wurden, bessere Kurz- (das Fohlen kann als gesund entlassen werden)
und Langzeiterfolge (bei einer Nachuntersuchung in einem Alter von einem Jahr
ergeben sich keine auffälligen Befunde) verzeichnet. Für Fohlen, die mit
Azithromycin/Rifampicin behandelt wurden, ergibt der Vergleich mit
Erythromycin/Rifampicin keine statistisch signifikanten Unterschiede. Wird die
Kombination Azithromycin/Rifampicin als Vergleichstandard gewählt, zeigt sich die
Tendenz, dass Fohlen, die mit Clarithromycin/Rifampicin behandelt wurden, bessere
Kurz- und Langzeiterfolge aufweisen. Von den fünf Fohlen, die mit hochgradigen
Lungenveränderungen zur Therapie vorgestellt wurden, wurde nach einer
Behandlung mit Azithromycin/Rifampicin kein Fohlen gesund entlassen. Von den
Fohlen, die mit Clarithromycin/Rifampicin behandelt wurden, wurden sieben der acht
Fohlen, die mit hochgradigen Lungenveränderungen vorgestellt wurden, gesund aus
der Klinik entlassen. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,02). Bei
einem Vergleich der Nebenwirkungen, die bei den Fohlen beider Gruppen
beobachtet wurden, zeigten fünf Prozent der mit Azithromycin/Rifampicin
behandelten Fohlen einen leichten, meist selbstlimitierenden Durchfall, in der
Gruppe, die mit Clarithromycin/Rifampicin behandelt wurden, trat bei 28 Prozent der
Fohlen ein leichter Durchfall auf. GIGUÈRE et al. (2004) sehen im Vergleich mit
Erythromycin/Rifampicin außer der nur einmal täglichen Verabreichung des
Azithromycin keinen Vorteil in einer Behandlung einer Rhodococcus equi-Pneumonie
bei Fohlen mit Azithromycin/Rifampicin. Im Gegensatz dazu zeigte PILTZ (2004),
dass sich bei Fohlen, die an einer natürlichen Rhodococcus equi-Pneumonie
erkrankt waren, die Monotherapie mit Azithromycin bei einem Vergleich mit
Erythromycin und Rifampicin sowie mit Trimethoprim-Sulfonamiden in Kombination
83
DISKUSSION
mit Rifampicin als wirksames Therapie-Protokoll erwies. Aus diesem Grund wurde in
der vorliegenden Untersuchung das Behandlungsprotokoll mit Azithromycin in
Kombination mit Rifampicin als Vergleichsstandard gewählt.
5.2 Ätiologie von Lungenabszessen bei Fohlen
Als Erreger bakterieller Pneumonien werden beim Fohlen Streptococcus equi ssp.
zooepidemicus und Rhodococcus equi beschrieben (LAVOIE et al. 1994; SMITH
THOMAS, 2000; WILSON, 2002). Seit seiner ersten Beschreibung 1923 gilt
Rhodococcus equi als Verursacher von primär bakteriellen abszedierenden
Bronchopneumonien bei Fohlen bis zu einem Alter von sechs Monaten
(MAGNUSSON, 1923; MIESSNER und WETZEL, 1923; BARTON und HUGHES,
1980). Streptococcus equi ssp. zooepidemicus gilt als Teil der normalen Flora des
unteren Respirationstraktes gesunder Fohlen (GERBER, 1973; BAILEY und LOVE,
1991; LONG, 2004). Dieses Bakterium wird bei Fohlen, bei denen mit Hilfe
bildgebender Verfahren Lungenabszesse nachgewiesen sind, aus
Tracheobronchialsekret isoliert (LAVOIE et al., 1994; MEYER-HAMME, 2004). Bei
einer Infektion mit Streptococcus equi ssp. equi folgen bei Fohlen auf eine
Bakteriämie eine Lymphadenitis, eitrige Arthritiden sowie die Bildung von Abszessen
in Niere, Leber und Gehirn, aber nicht in der Lunge (FORD und LOKAI, 1980;
KÖHLER und LEENDERTSE, 1996). Die Lunge ist bei Streptokokkeninfektionen bei
Fohlen in Form einer eitrigen Bronchopneumonie beteiligt (SELBITZ, 2002;
YOSHIKAWA et al., 2003).
Im Jahr 2003 erkrankten auf dem Gestüt, auf dem die vorliegende Untersuchung
durchgeführt wurde, 67 % aller Fohlen nachweislich an einer Rhodococcus equi-
Pneumonie (TRISKATIS, 2004). Aufgrund der Kenntnis der epidemiologischen Lage
des Gestütes3 und der eindeutig belegten Rolle von Rhodococcus equi in der
Ätiologie von Lungenabszessen bei Fohlen wurde in dieser Arbeit Rhodococcus equi
3 Der bisher letzte kulturelle Nachweis von Rhodococcus equi aus Tracheobronchialsekret, einem Lungenabszess und aus dem Lungengewebe eines Fohlens des Gestütes erfolgte am 14. 10. 2005 durch das Institut für Mikrobiologie, Zentrum für Infektionsmedizin, Tierärztliche Hochschule Hannover.
84
DISKUSSION
als Hauptverursacher der sonographisch nachgewiesenen Lungenabszesse der
Fohlen beider Gruppen gesehen.
5.3 Patienten und Aufnahmekriterien
Die hier beschriebene Untersuchung wurde auf einem Warmblutgestüt in
Norddeutschland an 70 Warmblutfohlen in einem Alter von 31 bis zu 150 Tagen
durchgeführt. In beiden Gruppen schied jeweils ein Fohlen durch Tod aus der
Untersuchung aus. In Gruppe 1 (Tulathromycin, n = 37) waren die Daten von acht
Fohlen, in Gruppe 2 (Azithromycin / Rifampicin, n = 33) die Daten von zwei Fohlen
aufgrund einer Umstellung der Therapie nicht bis zum Ende der Untersuchung
verwertbar und wurden nur bis zum Zeitpunkt der Therapieumstellung berücksichtigt.
Alle Fohlen, die in dieser Untersuchung berücksichtigt wurden, wurden zwischen
dem 21. Februar und dem 21. Juni 2004 auf dem Gestüt geboren. Bei der Aufnahme
der Fohlen in die Untersuchung wurde keine Randomisierung vorgenommen, da die
Lieferung des Azithromycin zweimal verzögert wurde. Die Daten der Fohlen wurden
unabhängig hiervon verglichen, da alle Fohlen unabhängig vom
Erkrankungszeitpunkt gleichen Bedingungen unterlagen. Alle Fohlen, deren Daten in
dieser Untersuchung verwendet wurden, erkrankten zwischen Anfang Juli und
Anfang August 2004. Die Bedingungen sind insofern für alle Fohlen vergleichbar, da
mit ihnen bis auf die in 3.1.4 genannten Fohlen mit den Nummern 18, 23 und 30
nach der gleichen Vorgehensweise verfahren wurde. Nachdem sie in einem Alter von
zehn Tagen aus dem Abfohlbereich in Laufställe verbracht wurden, standen sie ab
einem Alter von fünf Wochen während der heißesten und staubigsten Monate Juli
und August auf der Weide. Der Erkrankungszeitraum deckt sich mit der allgemeinen
Beobachtung, dass Infektionen der unteren Atemwege bei Fohlen, im besonderen
die Rhodococcus equi-Pneumonie, vor allem in den heißen Sommermonaten auftritt
(MAGNUSSON, 1923; PRESCOTT, 1987; HOFFMAN et al., 1993b). Das Alter der
Fohlen, die in die Studie aufgenommen wurden, wurde auf maximal fünf Monate
begrenzt, da Lungenabszesse verbunden mit einer klinischen Symptomatik meist bei
Fohlen unter sechs Monaten auftreten (BARTON und HUGHES, 1980; LAVOIE et
al., 1994).
85
DISKUSSION
In diese Studie wurden alle Fohlen aufgenommen, die bei der sonographischen
Lungenuntersuchung mindestens einen Lungenabszess im definierten Sinne zeigten.
Es liegen zur Zeit noch keine Erkenntnisse vor, ob eine Bronchopneumonie bei
Fohlen trotz nachgewiesener Lungenabszesse subklinisch verlaufen und wieder
vollständig funktionell ausheilen kann. Da in dieser Studie keine unbehandelte
Kontrollgruppe verwendet wurde, fehlt eine Aussage über die Zahl der Fohlen, die
nach Feststellung eines Abszesses bei nur geringgradiger klinischer Symptomatik
auch ohne Therapie nach einer Verbesserung der klinischen und sonographischen
Befunde entlassen worden wären.
5.4 Diagnostik
Der Verdacht eines Lungenabszesses bestand in dieser Studie, sobald Befunde bei
der klinischen Untersuchung des Atmungsapparates und eine Erhöhung der Zahl der
Leukozyten im Blut ohne näherliegenden Ursache festgestellt wurden. Die
Verdachtsdiagnose wurde durch eine nachfolgende sonographischen Untersuchung
der Lunge bestätigt. Insgesamt ist die klinische Untersuchung das einfachste und
erste Verfahren in der Frühdiagnostik der Rhodococcus equi-Pneumonie durch den
Tierarzt. Bei der Bewertung der Ergebnisse einer solchen Untersuchung müssen
allerdings immer die Erfahrung des Untersuchers sowie die äußerlichen
Bedingungen berücksichtigt werden, da hier vor allem bei der Auskultation deutlich
unterschiedliche Ergebnisse resultieren können (OHNESORGE et al., 1998).
PRESCOTT et al. (1989) setzen auf einem von Rhodococcus equi endemisch
betroffenen Betrieb als frühdiagnostische Maßnahme eine zweimal wöchentliche
klinische Untersuchung ein. Zeigt ein Fohlen Husten, eine Temperatur von über
39,0° C und eine Atemfrequenz von über 40 Atemzügen pro Minute, so wird eine
Rhodococcus equi-Pneumonie vermutet. Bestätigt wird diese Vermutung, wenn das
jeweilige Fohlen auf die antimikrobielle Therapie anspricht. Im Gegensatz zu
PRESCOTT et al. (1989) wurden in der vorliegenden Untersuchung Fohlen schon als
auffällig gewertet und weitergehend untersucht, wenn nur einer von mehreren
vorgegebenen Parametern bei der klinischen Untersuchung oder die Werte der
Leukozyten im Blut außerhalb der Norm lagen. Diese Vorgehensweise bedingt, dass
86
DISKUSSION
in der vorliegenden Untersuchung ein Großteil der Fohlen beider Gruppen zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung mit einem klinischen Score von null bis zwei als
gesund oder nur geringgradig erkrankt bewertet wurden. Es gibt bisher noch keine
Erkenntnisse darüber, ob und bis zu welcher Anzahl wenige Lungenabszesse bei
Fohlen subklinisch abheilen können. Es ist also möglich, dass in dieser
Untersuchung auch Fohlen therapiert wurden, die auch ohne Therapie ohne
offensichtliche klinische Symptome gesund geworden wären.
Ähnlich nutzt GIGUÈRE (2003a) allein das Vorliegen einer Leukozytose auf einem
Betrieb mit einer hohen Prävalenz von Rhodococcus equi als Hinweis auf das
Vorliegen einer Rhodokokkose. KNOTTENBELT (1993) arbeitet auf einem Gestüt in
Zimbabwe mit einer zweimal täglichen Temperaturkontrolle als erste
frühdiagnostische Maßnahme. Ist diese für 12 Stunden über 39,0° C, so schließt er
weitere klinische und hämatologische Untersuchungen an. In seiner Untersuchung
stellt die erhöhte Körpertemperatur ebenso wie bei GIGUÈRE (2003a) die
Leukozytose im Blut eine gute Methode in der Frühdiagnostik der Rhodococcus equi-
Pneumonie dar. Der fatale Verlauf einer abszedierenden Bronchopneumonie bei
Fohlen, die ohne frühdiagnostische Maßnahmen erst mit hochgradigen
Lungenveränderungen dem Tierarzt vorgestellt werden, macht eine möglichst frühe
Erkennung der Pneumonie und die rasche Einleitung der gezielten Behandlung von
Fohlen mit Lungenabszessen notwendig (PRESCOTT et al., 1985). Aus diesem
Grund wurden in der vorliegenden Untersuchung alle Fohlen, bei denen durch die
Ultraschalluntersuchung der Lunge die Verdachtsdiagnose einer abszedierenden
Bronchopneumonie bestätigt wurde, mit Tulathromycin oder Azithromycin in
Kombination mit Rifampicin behandelt.
Ein kultureller Erregernachweis wurde in dieser Untersuchung nicht durchgeführt, da
grundsätzlich die Wirksamkeit von Tulathromycin bei der Behandlung von
Lungenabszessen unterschiedlicher Ursache bei Fohlen untersucht wurde. Der
kulturelle Nachweis der Erreger aus dem Tracheobronchialsekret ist zwar zur Zeit der
Standard in der ätiologischen Abklärung einer Bronchopneumonie bei Fohlen,
allerdings liegt die Sensitivität bei dieser Methode insbesondere beim Nachweis von
Rhodococcus equi nur bei 54 % (MEYER-HAMME, 2004).
87
DISKUSSION
Bei einer Untersuchung an experimentell infizierten Fohlen, bei denen post mortem
Rhodococcus equi nachgewiesen wurde, erreichten MARTENS et al. (1982a) keinen
zuverlässigen Nachweis von Rhodococcus equi aus ante mortem entnommenem
Tracheobronchialsekret. Die klinische Symptomatik und der röntgenologische
Nachweis von Lungenveränderungen stellten in dieser Untersuchung eine
zuverlässige Methode zur Diagnostik einer Rhodococcus equi-Pneumonie beim
Fohlen dar. LAVOIE et al. (1994) sehen den röntgenologischen Nachweis eines
Lungenabszesses bei jungen Fohlen nicht als sicheren Hinweis auf das Vorliegen
einer Rhodococcus equi-Pneumonie. In einer Untersuchung an 40 Pferden, davon 32
Fohlen bis zu einem Alter von sechs Monaten, wiesen die Autoren nach einem
röntgenologischen Nachweis von Lungenabszessen in der folgenden
bakteriologischen Untersuchung mit gleicher Häufigkeit neben Rhodococcus equi
auch Streptococcus zooepidemicus nach. ZERTUCHE und HILLIDGE (1987)
bestätigen den röntgenologischen Nachweis eines Lungenabszesses als relativ
sichere Aussage im Hinblick auf das Vorliegen einer Rhodococcus equi-Pneumonie.
Bei einem Vergleich der bildgebenden Verfahren in der Diagnose von
Lungenabszessen wird eine sonographische Untersuchung der Lunge ebenso wie
die röntgenologische Untersuchung des Thorax als aussagekräftiges Verfahren in
der Diagnostik einer abszedierenden Bronchopneumonie bei Fohlen angesehen
(RAMIREZ et al., 2004). Als einziger Nachteil wird aufgeführt, dass zentrale und
craniale Lungenbereiche nicht bewertet werden können (REEF, 1998; COHEN et al.,
2000). In Übereinstimmung mit MARTENS et al. (1982b) und HILLIDGE und
ZERTUCHE (1987) wurde in der vorliegenden Untersuchung ein bildgebendes
Verfahren zur Diagnose von Lungenabszessen bei Fohlen eingesetzt. Die
Ultraschalluntersuchung wurde hier dem Röntgen vorgezogen, da diese Methode
eine gute Aussage über pleuranahe Lungenveränderungen (REEF, 1998; ALTHAUS,
2004) mit der Flexibilität einer auch im Laufstall durchzuführenden mobilen
Untersuchungsmethode verbindet.
88
DISKUSSION
5.5 Therapie-Protokolle
In dieser Untersuchung wurden Tulathromycin und Azithromycin in Kombination mit
Rifampicin bei der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen verglichen.
Tulathromycin wurde in einer Dosierung von 2,5 mg/kg alle sieben Tage
intramuskulär injiziert (Gruppe 1). Azithromycin wurde während der ersten sieben
Tage der Therapie in einer Dosierung von 10 mg/kg täglich, danach nur noch jeden
zweiten Tag oral verabreicht, Rifampicin wurde während der gesamten Zeit der
Therapie in einer Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich oral eingesetzt (Gruppe
2). Die Dosierung des Azithromycin richtet sich nach den Angaben von JACKS et al.
(2001), die nach einer einmaligen Verabreichung noch nach 48 Stunden einen
Wirkspiegel oberhalb der minimalen Hemmstoffkonzentration in der Lunge von
Fohlen feststellten. Sie empfehlen deshalb eine tägliche Verabreichung der
genannten Dosis nur während der ersten fünf Tage einer Therapie. Während
ZERTUCHE und HILLIDGE (1987) Rifampicin in einer Dosierung von nur fünf mg/kg
zweimal täglich einsetzen, schlagen PRESCOTT et al. (1985) in Anlehnung an die
Dosierung bei Menschen eine Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich vor. ZENT
(1987) schlägt sogar eine Dosierung von 10 – 25 mg/kg vor. PILTZ (2004) setzte
Rifampicin in der hier ebenfalls verwendeten Dosis von 10 mg/kg zweimal täglich ein.
Azithromycin wurde mit Rifampicin in dieser Untersuchung als Vergleichsstandard
gewählt, nachdem es sich in der Untersuchung als Monotherapie von PILTZ (2004)
in der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie beim Fohlen bewährt hatte.
Tulathromycin wurde in dieser Untersuchung als Monopräparat mit einer Antibiotika-
Kombination verglichen, da die schnelle Entwicklung von Resistenzen sowohl gegen
Rifampicin als auch Azithromycin (BURROWS, 1985) den Einsatz dieser bewährten
Antibiotika in der Therapie von Lungenabszessen als Monotherapie verbietet.
Die Dosierung und das Verabreichungsintervall des Tulathromycin richteten sich in
dieser Studie nach den für Rind und Schwein verfügbaren Daten. HÖHENSTEIGER
(2005) untersuchte an 18 Fohlen die Pharmakokinetik von Tulathromycin und von
Tulathromycin in Kombination mit Rifampicin. Nach einer intramuskulären Injektion
von 2,5 mg/kg Tulathromycin wurde im Plasma der Fohlen nach 0,67 Stunden eine
Tulathromycinkonzentration von 584 ± 304 ng/ml gemessen. Die von
89
DISKUSSION
HÖHENSTEIGER (2005) gemessenen Konzentrationen im Plasma sind vergleichbar
mit den von BENCHAOUI et al. (2004) und GALER et al. (2004) für das Schwein
bestimmten Werten. Zusätzlich zur Konzentration des Tulathromycin im Plasma
bestimmte HÖHENSTEIGER (2005) auch die Konzentration des Tulathromycin in
den in der bronchioalveolären Lavage gewonnen Zellen sowie im Überstand der
bronchioalveolären Lavage. HÖHENSTEIGER (2005) geht davon aus, dass bei
Fohlen im Lungengewebe noch höhere Konzentrationen von Tulathromycin als beim
Schwein erzielt werden. Anhand dieser Ergebnisse scheint sich Tulathromycin wie
Azithromycin und Erythromycin im Lungengewebe und den Immunzellen der Lunge
anzureichern. Damit erfüllt es eine der Grundvoraussetzungen für den Einsatz bei
der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen. Da noch keine Angaben zur
minimalen Hemmstoffkonzentration des Tulathromycin bei Rhodococcus equi
vorliegen, ist es möglich, dass mit der in dieser Untersuchung verwendeten
Dosierung von 2,5 mg/kg an jedem siebten Tag keine Konzentration im
Lungengewebe erreicht wurde, die dauerhaft oberhalb der MHK von Rhodococcus
equi lag.
5.6 Therapieumstellungen
Wurde bei einem Fohlen eine plötzliche oder schleichende Verschlechterung der
klinischen Symptome oder der Befunde der Ultraschalluntersuchung der Lunge
beobachtet, oder wurde während mehrerer Wochen Behandlung keine Verbesserung
festgestellt, so wurde in der vorliegenden Studie das Therapie-Protokoll gewechselt,
um ein Überleben des betroffenen Fohlens zu sichern. Eine Umstellung auf
Erythromycin in Kombination mir Rifampicin wurde aufgrund der beschriebenen
schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen bei Stuten und Fohlen
abgelehnt (GUSTAFFSON et al., 1997; BÅVERUD et al., 1998; STRATTON–
PHELBS et al., 2000). Clarithromycin zeigt sich war in einer retrospektiven Studie bei
der Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie sowohl Erythromycin als auch
Azithromycin überlegen, anderseits entwickeln die hiermit behandelten Fohlen mit
einer vierfach höhere Wahrscheinlichkeit Enteritiden als beim Einsatz von
Erythromycin (GIGUÈRE et al., 2004). PILTZ (2004) erzielte mit Azithromycin in
90
DISKUSSION
Kombination mit Rifampicin äußerst gute Ergebnisse bei einer sehr geringen Inzidenz
von Nebenwirkungen. Da die Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) schon
mit Azithromycin in Tablettenform behandelt wurden und die Fohlen beider Gruppen
auf das gleiche Präparat umgestellt werden sollten, wurde die Pulverform des
Azithromycin von Pfizer (Azithromycin Trockensaft®, Pfizer, Zürich, 15 mg/kg, einmal
täglich) verwendet.
Gründe für die Unwirksamkeit einer Therapie können die Wahl eines grundsätzlich
unwirksamen Antibiotikums, eine falsche Dosierung, ein falsch gewähltes
Dosisintervall, eine ungenügende Resorption, die Entwicklung von Resistenzen unter
Therapie oder eine ungenügende Abwehrlage des Patienten sein. In dieser
Untersuchung wurden bei der Therapieumstellung die Präparatformulierung, die
Dosis und das Verabreichungsintervall geändert. Nach Wechsel der Therapie wurden
aus Gruppe 1 (Tulathromycin) sechs Fohlen und aus Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) zwei Fohlen gesund entlassen. Ob die Fohlen der Gruppe
2 (Azithromycin/Rifampicin) die Pulverformulierung besser resorbieren konnten als
die Tablettenform oder ob die tägliche Verabreichung in anderthalbfacher Dosis (15
mg/kg Körpergewicht) erst den erforderlichen Wirkspiegel ergab, steht zur
Diskussion.
5.7 Ergebnisse
5.7.1 Verlaufskontrolle und Beendigung der Therapie
Der Verlauf der Behandlung wurde in beiden Gruppen anhand eines klinischen
Scores, der Leukozytenwerte im Blut und einer sonographischen Untersuchung der
Lunge bewertet. Hierbei wurden ein erhöhter klinischer Score und/oder erhöhte
Blutleukozytenwerte Voraussetzung für die Ultraschalluntersuchung der Lunge. So
wurde ein Fohlen nach klinischer oder hämatologischer Auffälligkeit erst in diese
Studie aufgenommen, wenn ein Abszess bei der sonographischen Untersuchung der
Lunge festgestellt wurde. Dagegen galt ein Fohlen, sobald es sich in Behandlung
befand, auch weiterhin als krank, wenn es trotz einer Rückbildung der Abszesse und
91
DISKUSSION
Pneumonien im Ultraschall weiterhin klinische oder hämatologische Auffälligkeiten
zeigte.
Das in dieser Studie eingesetzte Punktesystem (klinischer Score nach OHNESORGE
et al., 1998) wurde verwendet, um die Ergebnisse der klinischen Untersuchung zu
relativieren und vergleichbar zu machen. Die Aussage über den Verlauf
abszedierenden Bronchopneumonie ist als mäßig einzuschätzen, da zum einen
diese Erkrankung in einem frühen Stadium durch das Vorhandensein weniger und
unspezifischer klinischer Symptome gekennzeichnet ist (PRESCOTT et al., 1989).
Zum anderen ergeben Symptome wie seromuköser Nasenausfluss in Verbindung mit
geringgradig vergrößerten Kehlgangslymphknoten den gleichen Wert wie ein bei der
Auskultation der Lunge festgestelltes Rasseln oder Giemen, Fieber wird nicht
berücksichtigt. Allerdings erlaubt der hier verwendete klinische Score eine gute
Einteilung der Fohlen in gering-, mittel- oder hochgradig erkrankte Tiere.
Der Verlauf der Leukozytenwerte im Blut wurde in dieser Studie ebenfalls stets in
Zusammenhang mit den Ergebnissen der ultrasonographischen Untersuchung der
Lunge und der klinischen Untersuchung bewertet. Auf einem endemisch betroffenen
Betrieb ist die Bestimmung der Leukozytenzahl im Blut ein sensitives Hilfsmittel in
der Frühdiagnostik der Rhodococcus equi-Pneumonie (GIGUÈRE et al., 2003a).
Unter Therapie konnte allerdings unabhängig von den Ultraschallbefunden in der
Lunge kein einheitlicher Verlauf der Leukozyten festgestellt werden. Bei
unauffälligem klinischem Untersuchungsbefund und keinen Anzeichen für eine
anderweitige Erkrankung zeigten einzelne Fohlen beider Therapiegruppen
vorübergehend Leukozytenwerte über 13.000 Leukozyten pro µl. Um eine
Superinfektion mit gramnegativen Keimen, die durch die eingesetzten Antibiotika
eventuell nicht abgedeckt werden, zu vermeiden (LAKRITZ et al., 1993;
AINSWORTH, 1999), wurde bei Fohlen, die trotz einer unauffälligen klinischen und
sonographischen Untersuchung der Lunge eine Leukozytose zeigten, die Therapie
beendet.
Die Beurteilung des Therapieverlaufes erfolgte vordergründig anhand der Befunde
der Ultraschalluntersuchung der Lunge, da in dieser Untersuchung ein Großteil der
Fohlen anhand ihres klinischen Scores während des Therapieverlaufes als
geringgradig erkrankt oder sogar bei der Diagnosestellung oder bereits rasch nach
92
DISKUSSION
Beginn der Behandlung als gesund bewertet wurden. Nach REEF (1991 und 1998)
erlaubt die Beurteilung des bei der Ultraschalluntersuchung erfassten pleuranahen
Lungengewebes eine Aussage über den Zustand der gesamten Lunge, da in der
Regel sowohl das pleuranahe als auch das pleuraferne Lungengewebe in gleicher
Weise von Lungenveränderungen betroffen ist. Da aber zentral und cranial gelegene
Bereiche des Lungengewebes nicht beurteilt werden können (REEF, 1998;
RAMIREZ, 2004), besteht die Möglichkeit, dass trotz eines unauffälligen
Ultraschallbefundes zentral liegende Lungenabszesse nicht erfasst wurden und der
Verlauf der Therapie vereinzelt fälschlicherweise günstig bewertet wurde. Es ist nicht
auszuschließen, dass aus diesem Grunde Fohlen vor der Abheilung aller
Lungenveränderungen aus der Therapie entlassen wurden.
5.7.2 Rezidive und Behandlungsdauer
Das erneute Auftreten eines hypoechogenen, schallleitenden Lungenareals von einer
Größe von mindestens zehn Millimetern in der wöchentlichen
Ultraschalluntersuchung der Lunge wurde unabhängig von der gezeigten klinischen
Symptomatik als Rezidiv gewertet. Die Fohlen wurden bis zu einem Alter von fünf
Monaten respektive noch zwei Wochen nach Beendigung der Therapie wöchentlich
untersucht. Lungenveränderungen, die zu einem späteren Zeitpunkt ohne klinische
Symptomatik auftraten, wurden nicht erfasst. Da das Alter der Fohlen im statistischen
Vergleich beider Gruppen nicht signifikant unterschiedlich war, ist auch die Dauer der
Untersuchung nach Beendigung der Behandlung für die Fohlen beider Gruppen
durchschnittlich vergleichbar. Im Gruppenvergleich zeigte sich mit 10 (Gruppe 1:
Tulathromycin) und 14 (Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin) von 30 Fohlen kein
statistisch signifikanter Unterschied in der Anzahl der Rezidive. Als Ursachen der
beobachteten Rezidive kommen eine zu kurze Therapiedauer und somit ein
Wiederauftreten einer nicht vollständig ausgeheilten Erkrankung sowie eine erneute
Infektion in Frage. Die Therapie wurde beendet, wenn zwei Wochen in Folge kein
unphysiologischer Befund bei der Ultraschalluntersuchung der Lunge, eine
unauffällige klinische Untersuchung und keine Leukozytose vorlagen. Da eine
sonographische Untersuchung der Lunge nur eine Bewertung des pleuranahen
93
DISKUSSION
Lungengewebes erlaubt (REEF, 1991; REEF, 1998; ALTHAUS, 2004), ist es
möglich, dass in einzelnen Fällen die Therapie trotz noch zentral oder cranial
vorliegender Lungenveränderungen beendet wurde. Da aber zur Beendigung der
Behandlung zusätzlich keine krankhaften Befunde bei der klinischen und
hämatologischen Untersuchung vorliegen sollten, ist diese Möglichkeit als gering
einzuschätzen.
Neben einer zu kurzen Dauer der Therapie kommt als mögliche Ursache für die
Entsehung von Rezidiven auch eine Immunschwäche der betroffenen Fohlen in
Frage. Rhodococcus equi befällt vor allem Fohlen, nur äußerst selten Großpferde
und immunsupprimierte Menschen. HOFFMAN et al. (1993a) vermuten bei einer
Untersuchung zur Inzidenz von Infektionen der unteren Atemwege die hohe Zahl an
Rezidiven in einer altersabhängigen Immunschwäche. Es ist möglich, dass die
Fohlen, bei denen Rezidive auftraten, aufgrund einer geschwächten Immunlage dem
hohen Keimdruck nicht standhalten konnten und es somit zu Rezidiven kam. Als
Rezidiv wurden alle Fohlen gewertet, die bei der Ultraschalluntersuchung der Lunge
nach Beendigung der Behandlung wieder mindestens einen Lungenabszess
aufwiesen. Die klinische Symptomatik wurde bei der Diagnose eines Rezidives außer
acht gelassen. Es ist nicht bekannt, wie viele der Fohlen, die nach Abschluss der
Behandlung wieder mindestens einen Lungenabszess zeigten, bei der klinischen
Lungenuntersuchung und der Messung der Leukozyten im Blut wie bei PILTZ (2004)
ein Rezidiv gezeigt hätten. Im allgemeinen ist anzumerken, dass bei einer
Behandlungsdauer von vier bis zu neun Wochen eine vollständige Ausheilung einer
Rhodococcus equi-Pneumonie erreicht wird (HILLIDGE, 1986; VERVILLE, 1994).
Als Behandlungsdauer bei der Therapie der Rhodococcus equi-Pneumonie werden
in der Literatur Zeiträume von mindestens vier bis zu neun oder auch zwölf Wochen
genannt (HILLIDGE, 1986; KNOTTENBELT, 1993). In der vorliegenden Studie wurde
eine Dauer der Behandlung von mindestens vier Wochen gewählt. PILTZ (2004)
erzielte mit einer mittleren Behandlungsdauer von 45,5 Tagen und einer
Mindestdauer der Behandlung von vier Wochen gute Ergebnisse. Eine zu gering
gewählte Dauer der Behandlung ist ebenfalls ein möglicher Grund für das Entstehen
von Rezidiven. Allerdings wurde kein signifikanter Unterschied der Rezidivrate bei
den Fohlen, die bis zu sechs Wochen therapiert wurden (entsprechend der mittleren
94
DISKUSSION
Therapiedauer in Gruppe 2), mit denen, die über sechs Wochen behandelt wurden,
festgestellt(p = 0,064). Im Gruppenvergleich zeigte sich aber die Tendenz, dass
Fohlen, die weniger als 42 Tage behandelt wurden, eher zu Rezidiven neigen. Eine
letzte Möglichkeit für die Entstehung von Rezidiven ist eine Dosierung des
verabreichten Antibiotikums, die am Infektionsort nicht dauerhaft oberhalb der
minimalen Hemmstoffkonzentration (MHK) des jeweilige Keimes liegt. Da zum
Zeitpunkt der Untersuchung keine Angaben zur MHK des Tulathromycin bei
Rhodococcus equi vorlagen, ist es möglich, dass die verwendete Dosis und das
Dosisintervall nicht ausreichten, um in der Lunge der behandelten Fohlen dauerhaft
eine Konzentration des Tulathromycin oberhalb der MHK zu erreichen.
5.7.3 Nebenwirkungen
Bei Untersuchungen an Fohlen wurden bei Azithromycin vorwiegend
gastrointestinale Nebenwirkungen, in der Regel selbstlimitierende Durchfälle und
eine kurze Phase der Hyperventilation und Hyperthermie beobachtet (GIGUÈRE et
al., 2004; PILTZ, 2004). Bei Tulathromycin wurden bei intramuskulärer Injektion bei
Rind und Schwein keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt (TRAEDER
und GROTHUES, 2004). Zur Beurteilung der Auswirkungen der intramuskulären
Injektion des Tulathromycin wurde bei den Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) am
Tag nach der Injektion die Injektionsstelle auf vermehrte Wärme und Schwellungen
untersucht. Außerdem wurde die rektale Körpertemperatur bestimmt. Im Rahmen
dieser Untersuchungen zeigten bei 279 Injektionen 13 Fohlen eine Reaktion an der
Injektionsstelle, sechs Fohlen zeigten eine Erhöhung der Körpertemperatur auf über
39° C. Intramuskuläre Injektionen gehen bei Pferden mit Gewebsveränderungen
einher. Je nach injiziertem Präparat werden Blutungen, Ödeme, Degenerationen,
Nekrosen, Einwanderungen von Entzündungszellen und fibroplastische Reaktionen
beobachtet (GARBADE, 1981). Das Ausmaß der Veränderungen ist abhängig von
der Anzahl der Injektionen, dem Injektionsort und dem jeweils verwendeten Präparat.
Bei der Injektion isotoner Kochsalzlösung (0,9 %, Braun) wurden unter anderem
Ödeme, Degenerationen der Muskelfasern und Nekrosen festgestellt. Die Inzidenz
unerwünschter Reaktionen war allerdings deutlich geringer als bei der Injektion
95
DISKUSSION
verschiedener Antibiotika (GARBADE, 1981). Als Vorbereitung der Injektionsstelle
wird eine Desinfektion der Injektionsstelle vorgeschrieben (GARBADE, 1981;
KOLLOWA, 1991), ein Scheren der Haare ist allerdings nicht nötig (KULLMAN,
1978). Beim Fohlen wird die lange Sitzbeinmuskulatur aufgrund des Muskelvolumens
als geeignetste Stelle für die intramuskuläre Injektion angesehen (KOTERBA et al.,
1990; WILLIAMS, 1995). Diese Vorgaben wurden bei der Verabreichung der
intramuskulären Injektionen an die Fohlen der vorliegenden Studie eingehalten.
Einerseits stellt Tulathromycin an sich eine mögliche Ursache für die beobachteten
Schwellungen dar. Anderseits ist nach den Ergebnissen von GARBADE (1981) nicht
klar, ob die Schwellungen ursächlich durch Tulathromycin oder durch die
Gewebsreizung infolge einer intramuskulären Injektion an sich ausgelöst wurden.
Schwellungen bei intramuskulären Injektionen im Bereich der langen
Sitzbeinmuskulatur entstehen auch, wenn das Medikament in die Nähe des Nervus
ischiadicus gelangt (WILLIAMS, 1995) oder wenn ein Stück ausgestanzter Haut trotz
der Wahl des für das Medikament kleinstmöglichen Kanülenkalibers zu einer
Infektion an der Injektionsstelle führt (SCHMAUSS, 1974).
Die erhöhte Körpertemperatur von 39,0 bis 39,5° C bei fünf Fohlen der Gruppe 1
(Tulathromycin) folgte einen Tag nach der intramuskulären Injektion mit
Tulathromycin. In der zuvor erfolgten klinischen Untersuchung hatten diese Fohlen
alle eine Temperatur von unter 39,0° C gezeigt. Am Tag nach der Injektion lag die
Temperatur wieder unter 39,0° C. Diese Tatsache lässt die vorliegende
Lungenerkrankung an sich als Ursache für die Temperaturerhöhung wenig
wahrscheinlich erscheinen. Es ist allerdings nicht auszuschließen, dass das
Einfangen der Fohlen im Laufstall mit zur Erhöhung der Körpertemperatur beitrug.
Da bei Makrolid–Antibiotika im allgemeinen an erster Stelle gastrointestinale
Nebenwirkungen beschrieben sind (PERITI et al., 1993; WILLIAMS und SEFTON,
1993), wurde in der vorliegenden Studie besonders darauf geachtet. Bei einer
täglichen Adspektion der Fohlen wurde bei 11 Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin)
und 13 Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) ein milder, selbstlimitierender
Durchfall festgestellt. Da aber keine Vergleichsgruppe unbehandelter Fohlen im
gleichen Zeitraum unter gleichen Bedingungen gehalten wurde, ist nicht
96
DISKUSSION
auszuschließen, dass die Fütterung oder eine infektiöse Ursache diese Durchfälle
verursachten.
5.8 Wirtschaftliche Bewertung der Therapie-Protokolle
Der wirtschaftliche Vergleich der Behandlung abszedierender Bronchopneumonien
bei Fohlen mit Tulathromycin einerseits und Azithromycin/Rifampicin anderseits
zeigt, dass die Therapie mit Tulathromycin deutlich günstiger ist als eine Behandlung
mit Azithromycin/Rifampicin. Eine Monotherapie mit Tulathromycin würde mit Kosten
von ca. 61 € für die Behandlung eines 150 kg schweren Fohlens für 42 Tage die
wirtschaftliche Belastung eines betroffenen Betriebes im Vergleich zu einer
Behandlung mit Azithromycin/Rifampicin (ca. 821 € für die Behandlung eines 150 kg
schweren Fohlens für 42 Tage) stark vermindern. Eine Behandlung der Rhodococcus
equi-Pneumonie bei Fohlen mit Tulathromycin als Monotherapie ist aber aus
mehreren Gründen nicht empfehlenswert.
Rhodokokken zeigen gerade unter Monotherapie eine schnelle Resistenzentwicklung
gegen Makrolid-Antibiotika (KENNEY et al., 1994; PETERSON et al., 1992;
KALENIĆ et al., 1998), für Rifampicin ist sogar die Entwicklung von Resistenzen
innerhalb eines Behandlungszyklus beschrieben (TAKAI et al., 1997). Diese
Tatsache verbietet einen Einsatz von Tulathromycin als Monotherapie vor allem auf
endemisch betroffenen Aufzuchtbetrieben, in denen ein hoher Keimdruck die
Entwicklung von Resistenzen begünstigt. Auch in nur vereinzelt betroffenen
Betrieben sollte Tulathromycin nicht als Monotherapie eingesetzt werden. Zusätzlich
zur möglichen Entwicklung von Resistenzen sollte in Betracht gezogen werden, dass
bei sechs Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) in dieser Untersuchung das
Therapie-Protokoll aufgrund einer Verschlechterung der Befunde umgestellt wurde.
Sollte Tulathromycin doch als Monotherapie eingesetzt werden, dann nur, wenn eine
klinische und sonographische Überwachung des Therapieverlaufes durch den
behandelnden Tierarzt gewährleistet ist.
Das Behandlungsprotokoll von Tulathromycin in Kombination mit Rifampicin ist mit
Kosten von ca. 594 € günstiger als die Kombination von Azithromycin und Rifampicin
97
DISKUSSION
und ist aus den oben genannten Gründen einer Monotherapie mit Tulathromycin
vorzuziehen.
5.9 Schlussfolgerung
In dieser Studie wurden die Fohlen einer systematischen wöchentlichen
Untersuchung zur Früherkennung einer Erkrankung durch Rhodococcus equi
unterzogen und wurden somit meistens in einem sehr frühen Erkrankungsstadium in
die Therapiegruppen aufgenommen. 30 der insgesamt 37 mit Tulathromycin
behandelten Fohlen wurden als gesund aus der Therapie entlassen (81 %). Die Zahl
der Therapieumstellungen (sechs in Gruppe 1: Tulathromycin, zwei in Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin), Abgänge und Rezidive zwischen Gruppe 1 (Tulathromycin)
und Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) war nicht statistisch signifikant
unterschiedlich in beiden Behandlungsgruppen. Die Fohlen der Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) zeigten allerdings eine kürzere mittlere Behandlungsdauer
und einen schnelleren Rückgang der Zahl der Lungenabszesse und des Abszess-
Scores innerhalb der ersten Woche der Behandlung. Während in Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) kein Fohlen während der Behandlung eine
Körpertemperatur von über 39,0° C zeigten, traf dies in Gruppe 1 (Tulathromycin) bei
sechs Fohlen zu. Im wirtschaftlichen Vergleich zeigt sich die Behandlung mit
Tulathromycin oder mit Tulathromycin in Kombination mit Rifampicin außerdem
deutlich günstiger als eine Therapie mit Azithromycin/Rifampicin.
Die Wirksamkeit und Nebenwirkungen des Makrolids Tulathromycin wurden in dieser
Studie als Monotherapie mit jener einer bewährten Antibiotikakombination verglichen.
Die Ergebnisse zeigen, dass Tulathromycin geeignet ist Lungenabszesse bei Fohlen
zu behandeln. Sobald über die minimale Hemmstoffkonzentration dieses
Antibiotikums bei Rhodococcus equi mehr bekannt ist und pharmakologische Daten
über Tulathromycin beim Fohlen verfügbar sind, erscheint sein Einsatz in
Kombination mit Rifampicin bei Fohlen mit den Befunden einer abszedierenden
Pneumonie empfehlenswert.
98
ZUSAMMENFASSUNG
6. ZUSAMMENFASSUNG
Kerth, Regina: Untersuchung der Wirksamkeit von Tulathromycin bei der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen
Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Tulathromycin bei der Behandlung
von Lungenabszessen bei Warmblutfohlen in einem Alter zwischen 31 und 150
Tagen zu prüfen. Fohlen, die in diese Untersuchung aufgenommen wurden, wiesen
in der sonographischen Untersuchung der Lunge mindestens ein hypoechogenes,
schallleitendes Areal von der Größe von mindestens zehn Millimetern auf. Die Fohlen
der Gruppe 1 (n = 37) wurden mit einer wöchentlichen intramuskulären Injektion von
Tulathromycin (2,5 mg/kg) als Monotherapie behandelt. Als Kontrolle diente eine
Gruppe von Fohlen (Gruppe 2, n = 33), die Azithromycin (10 mg/kg, einmal täglich
p.o., ab dem siebten Behandlungstag jeden zweiten Tag) in Kombination mit
Rifampicin (10 mg/kg, zweimal täglich, p. o.) erhielten.
Die Fohlen beider Gruppen wurden nach Behandlungsbeginn bis zu einem Alter von
fünf Monaten einmal wöchentlich einer klinischen und sonographischen
Untersuchung der Lunge sowie einer Bestimmung der Leukozytenzahl im Blut
unterzogen, um den Verlauf der Therapie und das Auftreten von Rezidiven zu
bewerten. Die Therapie wurde beendet, wenn nach mindestens vier Wochen
Behandlung zwei Wochen in Folge keine besonderen Befunde bei der wöchentlichen
Untersuchung festgestellt wurden. Bei sechs Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin)
und zwei Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin /Rifampicin) wurde das
Behandlungsprotokoll gewechselt, da entweder keine Verbesserung oder eine
Verschlechterung der Befunde zu verzeichnen war. Bei den Fohlen der Gruppe 1
(Tulathromycin) wurde am Tag nach der intramuskulären Injektion des
Tulathromycins die Körpertemperatur bestimmt sowie die Injektionsstelle untersucht.
Sowohl in Gruppe 1 (Tulathromycin) als auch in Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin)
wurde bei jeweils 30 Fohlen ein Therapieerfolg erzielt. In Gruppe 1 (Tulathromycin)
verstarb ein Fohlen an einer katarrhalisch–eitrigen Bronchopneumonie, in Gruppe 2
(Azithromycin/Rifampicin) verstarb ein Fohlen an den Folgen einer Schädelfraktur.
Nach Beendigung der Therapie wurde bei 10 von 30 Fohlen der Gruppe 1
99
ZUSAMMENFASSUNG
(Tulathromycin) und bei 14 von 30 Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin)
erneut ein Lungenabszess festgestellt. Ein Vergleich der Zahl der Rezidive und der
Therapieumstellungen bei den Fohlen beider Gruppen ergab keine signifikanten
Unterschiede. Ein Vergleich der Behandlungsdauer in beiden Gruppen ergab für
Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin, 42 Tage) eine signifikant kürzere
Behandlungsdauer als für Gruppe 1 (Tulathromycin, 53 Tage). Weiterhin wurde bei
einem Vergleich der Therapieverläufe während der ersten vier Wochen innerhalb der
ersten Woche der Therapie ein signifikant schnellerer Rückgang der Abszesszahl bei
den Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin) festgestellt. Als Nebenwirkungen
wurden in dieser Studie bei jeweils sechs Fohlen Schwellungen an der
Injektionsstelle und eine Temperaturerhöhung über 39° C in Gruppe 1
(Tulathromycin), geringgradige, selbstlimitierende Durchfälle in beiden Gruppen
sowie eine milde Kolik bei einem Fohlen der Gruppe 2 (Azithromycin/Rifampicin)
dokumentiert. Bei einem wirtschaftlichen Vergleich zeigte sich eine Behandlung mit
Tulathromycin und auch mit Tulathromycin in Kombination mit Rifampicin günstiger
als eine Therapie mit Azithromycin in Kombination mit Rifampicin.
Sobald nähere Kenntnisse über die minimale Hemmstoffkonzentration von
Tulathromycin bei Erregern von Lungenabszessen bei Fohlen vorliegen, erscheint
sein Einsatz bei der Therapie von Lungenabszessen bei Fohlen gerechtfertigt.
Wegen der möglichen Entstehung von Resistenzen gegen Tulathromycin wird von
seinem Einsatz als Monotherapie bei der Behandlung von Lungenabszessen von
Fohlen abgeraten. Empfohlen wird eine Kombination mit Rifampicin.
100
SUMMARY
7. SUMMARY Kerth, Regina: Evaluation of the efficacy of Tulathromycin in the treatment
of lung abscesses in foals
The purpose of this study was to evaluate the efficacy of Tulathromycin in the
treatment of lung abscesses in warmblood foals aged 31 to 150 days. All foals that
entered the study presented a hypoechogenic lung area of a depth of at least ten
millimetres in the ultrasonic examination of the lung. The foals of group 1
(n = 37) were treated with a weekly intramuscular injection of Tulathromycin
(2,5 mg/kg) as a monotherapy. The foals of group 2 (n = 33) were orally treated with
Azithromycin (10 mg/kg once a day, after seven days of treatment only every second
day) in combination with Rifampin (10 mg/kg twice a day).
All foals were clinically and ultrasonically examined once a week after the initiation of
the treatment until they reached an age of five months to evaluate the progress of
therapy and the emergence of relapses. Also the number of leukocytes in the
peripheral blood was counted. Treatment was discontinued after at least four weeks
of antimicrobial therapy if the weekly examination provided no abnormal results.
Therapy protocols had to be changed for six foals in group 1 (Tulathromycin) and two
foals in group 2 (Azithromycin/Rifampin) as they either showed no improvement or a
deterioration of their condition. The body temperature and the injection–site of the
foals of group 1 (Tulathromycin) was examined 24 hours after the intramuscular
injection of Tulathromycin.
In each group 30 foals were successfully treated. One foal in group 1 (Tulathromycin)
died due to a suppurative bronchopneumonia. In group 2 (Azithromycin/Rifampin)
one foal died because of a fractured scull. After the discontinuation of their therapy
ten out of 30 foals of group 1 (Tulathromycin) and 14 out of 30 foals of group 2
(Azithromycin/Rifampin) developed a new lung abscess. Neither the number of
protocol changes nor the number of relapses showed any statistically relevant
differences. A comparison of the duration of therapy showed a significantly shorter
duration of treatment in group 2 (Azithromycin/Rifampin, 42 days) than in group 1
(Tulathromycin, 53 days). A comparison of the first four weeks of therapy showed a
101
SUMMARY
significantly faster resolve of abscesses during the first week of treatment in group 2
(Azithromycin/Rifampin) compared to group 1 (Tulathromycin). Adverse reactions
that were recorded in this study were swellings at the injection-site and a raised body
temperature over 39°C in group 1 (Tulathromycin), a minor and self-limiting diarrhea
in both groups and mild colic symptoms in a foal of group 2 (Azithromycin/Rifampin).
Economically compared the treatment with Tulathromycin or Tulathromycin in
combination with Rifampin is cheaper than a therapy with Azithromycin in
combination with Rifampin.
With further knowledge about the minimal inhibitory concentration of Tulathromycin
for bacteria causing lung abscesses in foals the treatment of lung abscesses in foals
with Tulathromycin seems to be sensible. Because of the possible emergence of
resistances against Tulathromycin this drug should not be used as a monotherapy in
the treatment of lung abscesses in foals. A combination with Rifampin is advisable.
102
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132
ANHANG
9. ANHANG 9.1 Tabellen im Anhang Tabelle 12: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 1 bis Nr. 9 (Gruppe 1: Tulathromycin) während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A.-Zahl 4 0 0 0 0A.-Score 8 0 0 0 0 Klin. Score 7 2 1 2 1
1
Leukos(109/l) 7,9 14,7 13,7 12.,1 11,2 A.-Zahl 1 1 4 UA.-Score 1 1,3 9,5 U Klin. Score 2 2 2 U
2
Leukos(109/l) 14,2 19,3 23,2 U A.-Zahl 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 1,8 2,5 1,2 0 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 0 1 2 1 2 0 2
3
Leukos(109/l) 14,3 15,0 16,7 15,9 11,7 11,6 13,2 13,9 12,7 10,9 A.-Zahl 1 2 0 1 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 4,5 3,7 0 1 0 0 0 0 0 0 0Klin. Score 1 1 0 2 0 1 2 1 0 2 2
4
Leukos(109/l) 13,9 12,8 13,9 12,1 11,1 9,8 11,5 13,8 13,8 10,7 9,2A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 0A.-Score 2 0 0 0 0 0 0 1,5 1,2 1,5 0 0 0Klin. Score 1 1 0 1 0 0 1 2 0 1 2 2 1
5
Leukos(109/l) 9,2 14,4 10,6 13,2 7,6 10,1 6,9 10,2 8,4 8,5 9,6 12,4 11,1A.-Zahl 3 0 1 0 0 0A.-Score 3,6 0 1 0 0 0 Klin. Score 2 2 2 1 2 1
6
Leukos(109/l) 15,7 13,7 11,4 11,8 9,9 10,0 A.-Zahl 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 2,5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Klin. Score 3 0 2 2 4 2 2 3 8 2 2
7
Leukos(109/l) 18,0 14,7 13,2 13,8 11,2 10,6 10,8 11,0 12,0 8,2 12,1A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 1 0 0 0 0 Klin. Score 1 1 0 1 1
8
Leukos(109/l) 8,4 10,8 11,2 10,0 11,7 A.-Zahl 2 1 0 0 0A.-Score 3,5 1,4 0 0 0 Klin. Score 1 1 1 1 1
9
Leukos(109/l) 14,7 15,2 12,6 14,0 12,2 Nr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung
133
ANHANG
Tabelle 13: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 10 bis Nr. 19 (Gruppe 1: Tulathromycin) während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A.-Zahl 1 3 3 1 0 0 0A.-Score 1 4,3 4,5 1,2 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 1 2 1 2
10
Leukos(109/l) 8,1 9,0 10,3 16,6 13,3 11,6 11,2 A.-Zahl 2 2 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0A.-Score 3,1 3,5 0 0 0 0 2,2 0 0 0 0 0 0Klin. Score 2 2 2 0 3 1 2 1 1 0 2 2 2
11
Leukos(109/l) 15,2 7,4 15,3 15,7 13,4 12,0 13,2 11,9 11,3 12,2 14,8 16,3 12,4A.-Zahl 1 1 0 1 0 0 0A.-Score 1 1,2 0 1 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 0 0 1 2
12
Leukos(109/l) 3,2 9,2 10,1 7,5 12,7 10,3 10,7 A.-Zahl 4 0 0 0 0 0A.-Score 7,4 0 0 0 0 0 Klin. Score 5 2 2 2 2 2
13
Leukos(109/l) 15,7 31,3 18,5 11,3 14,2 13,2 A.-Zahl 2 1 0 1 0 0 0 0A.-Score 4,3 1,5 0 1 0 0 0 0 Klin. Score 4 2 2 3 1 3 2 2
14
Leukos(109/l) 16,7 14,8 14,6 15,2 13,4 11,3 8,0 11,8 A.-Zahl 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 2 1,2 0 0 0 0 0 0 0 0 0Klin. Score 6 2 1 2 1 1 2 0 2 2 2
15
Leukos(109/l) 9,5 11,4 11,0 11,1 10,2 10,0 7,3 14,8 15,3 11,1 12,9A.-Zahl 1 1 1 0 0 0 0A.-Score 3 2,4 1,1 0 0 0 0 Klin. Score 1 1 2 0 1 1 0
16
Leukos(109/l) 11,6 13,7 15,9 12,7 10,8 10,1 9,5 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0A.-Score 5 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 1 0 1 1 1 2 1
17
Leukos(109/l) 15,3 16,1 16,1 17,7 14,3 14,0 12,6 A.-Zahl 1 0 0 0 Klinik 0 0 0 0 0 0A.-Score 1,5 0 0 0 Klinik 0 0 0 0 0 0Klin. Score 2 1 2 2 1 1 1 1 2 3 1
18
Leukos(109/l) 20,4 14,0 13,5 13,0 11,9 12,7 8,7 8,4 9,9 9,0 10,0A.-Zahl 2 2 0 0 0 0 0 0 0 4 UA.-Score 3,2 1,1 0 0 0 0 0 0 0 4 UKlin. Score 1 1 0 1 2 1 1 5 3 2 U
19
Leukos(109/l) 15,8 18,7 21,3 15,1 15,0 13,0 12,7 11,2 11,1 11,8 UNr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung
134
ANHANG
Tabelle 14: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 20 bis Nr. 29 (Gruppe 1: Tulathromycin) während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 3 0 0 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 2 0 0 1 1 1
20
Leukos(109/l) 13,6 13,9 15,6 15,0 11,1 16,5 11,9 13,2 12,6 A.-Zahl 1 0 1 1 0 0 0 0 0 UA.-Score 1 0 3,2 1,1 0 0 0 0 0 U Klin. Score 1 2 3 3 2 2 2 1 11 U
21
Leukos(109/l) 13,3 16,0 14,7 13,5 13,3 8,5 9,7 12,4 10,6 U A.-Zahl 1 1 1 0 0 0A.-Score 3 4,3 1,2 0 0 0 Klin. Score 1 1 1 2 1 1
22
Leukos(109/l) 16,6 12,0 10,1 15,3 13,5 11,1 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 3 0 0 0 2 2 2 2 0
23
Leukos(109/l) 14,6 11,8 10,9 9,0 7,6 10,1 11,1 11,4 10,2 A.-Zahl 1 1 0 0 0 0A.-Score 3 1,5 1,2 0 0 0 Klin. Score 1 1 2 1 2 1
24
Leukos(109/l) 17,6 14,9 12,0 13,8 11,2 7,4 A.-Zahl 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 2,5 0 1,3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Klin. Score 3 1 1 1 2 1 1 2 2 1 2 2 1
25
Leukos(109/l) 23,1 22,1 18,3 16,6 16,2 15,2 15,7 15,0 12,6 12,8 14,9 14,5 12,8A.-Zahl 1 0 0 0 0 0A.-Score 2 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 2 1 1
26
Leukos(109/l) 9,9 12,5 11,8 10,3 9,9 9,7 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0A.-Score 2,5 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0Klin. Score 2 1 1 1 0 0 2 5 2 6 0 4 3
27
Leukos(109/l) 16,7 16,8 17,1 13,4 15,5 14,9 16,2 14,5 16,0 19,4 19,2 15,8 13,7A.-Zahl 1 1 1 0 0A.-Score 2 1,2 1,1 0 0 Klin. Score 2 2 1 2 2
28
Leukos(109/l) 10,6 10,7 13,8 13,0 11,6 A.-Zahl 1 0 1 UA.-Score 1,5 0 1,4 U Klin. Score 2 0 5 U
29
Leukos(109/l) 15,4 10,6 9,9 U Nr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung
135
ANHANG
Tabelle 15: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 30 bis Nr. 37 (Gruppe 1: Tulathromycin) während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 1 0 0 0 0 Klin. Score 1 1 1 1 1
30
Leukos(109/l) 13,2 16,2 17,2 13,0 12,8 A.-Zahl 2 1 0 0 1 1 1 UA.-Score 2,7 1,1 0 0 1,2 1,2 1 U Klin. Score 2 2 0 2 5 1 2 U
31
Leukos(109/l) 16,4 11,2 14,3 9,2 10,0 7,8 8,6 U A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 3 0 0 0 0 Klin. Score 1 2 2 2 1
32
Leukos(109/l) 13,6 13,4 12,4 11,0 8,4 A.-Zahl 1 1 1 1 0 0A.-Score 2 2,1 1,3 1 0 0 Klin. Score 0 2 2 0 0 0
33
Leukos(109/l) 7,9 6,9 13,9 10,5 9,7 10,2 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 2 2 2 0 2 4 2 1
34
Leukos(109/l) 11,0 11,4 11,6 12,9 14,7 7,8 9,3 12,2 11,5 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 UA.-Score 1,5 0 0 0 0 0 0 U Klin. Score 1 1 1 1 7 6 6 U
35
Leukos(109/l) 12,6 12,0 10,7 10,3 10,9 10,1 9,7 U A.-Zahl 1 0 1 1 vA.-Score 2 0 0 2,6 v Klin. Score 7 1 2 10 v
36
Leukos(109/l) 17,1 16,4 15,9 10,1 v A.-Zahl 1 1 0 0 0A.-Score 1,5 1 0 0 0 Klin. Score 2 2 2 1 2
37
Leukos(109/l) 15,0 12,4 14,5 12,5 13,0 Nr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung; v = verstorben
136
ANHANG
Tabelle 16: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 38 bis Nr. 47 (Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin) während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12A.-Zahl 2 0 0 0 0A.-Score 4 0 0 0 0 Klin. Score 1 1 2 0 2
38
Leukos(109/l) 15,3 17,1 13,5 10,4 11,2 A.-Zahl 2 0 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 2,5 0 0 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 2 1 2 1 1 0
39
Leukos(109/l) 18,2 21,1 18,3 14,8 13,6 13,0 14,0 12,2 12,5 A.-Zahl 1 2 2 1 0 0 0A.-Score 2 4,4 3,7 1,1 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 2 1 1 1
40
Leukos(109/l) 10,0 11,7 11,6 10,3 7,2 7,3 5,7 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0A.-Score 2 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 1 0 1 1 0 0 0
41
Leukos(109/l) 9,1 10,9 8,2 7,7 15,2 10,3 9,2 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0A.-Score 4,5 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 2 1 1 0 0 0
42
Leukos(109/l) 17,4 18,6 13,7 16,5 12,2 12,0 13,8 A.-Zahl 2 1 0 0A.-Score 5 1,1 0 0 Klin. Score 2 1 0 1
43
Leukos(109/l) 15,4 15,1 12,9 12,7 A.-Zahl 2 1 2 1 2 0 0 0 1 0 0 0A.-Score 6 1,5 4,2 2 4,3 0 0 0 1,2 0 0 0Klin. Score 5 1 1 1 1 4 2 0 1 1 2 0
44
Leukos(109/l) 10,2 14,0 11,7 10,0 9,4 13,5 11,0 9,3 9,4 9,5 8,8 9,9A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 1,2 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 4 1 0 1 0 2 1
45
Leukos(109/l) 10,0 14,6 15,3 16,8 14,8 13,6 12,8 A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 3 0 0 0 0 Klin. Score 4 3 2 2 0
46
Leukos(109/l) 16,8 13,9 13,2 12,1 12,8 A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 5 0 0 0 0 Klin. Score 0 2 2 0 1
47
Leukos(109/l) 15,0 14,3 9,2 12,4 9,4 Nr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung
137
ANHANG
Tabelle 17: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 48 bis Nr. 57 (Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin) während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A.-Zahl 2 0 0 0 0A.-Score 2,5 0 0 0 0 Klin. Score 1 0 0 1 0
48
Leukos(109/l) 20,4 13,8 12,4 11,9 11,2 A.-Zahl 1 1 1 1 1 0 0A.-Score 1 1,2 1,3 1,2 1 0 0 Klin. Score 1 0 2 0 1 2 0
49
Leukos(109/l) 9,9 8,4 8,2 8,2 10,8 10,5 7,3 A.-Zahl 1 1 0 0 0A.-Score 1,5 1,5 0 0 0 Klin. Score 4 3 1 2 0
50
Leukos(109/l) 9,8 8,1 10,1 9,3 7,6 A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 2 0 0 0 0 Klin. Score 1 2 1 0 0
51
Leukos(109/l) 15,2 12,8 8,6 10,4 9,9 A.-Zahl 1 0 1 0 0 2 0 0A.-Score 1,5 0 2,1 0 0 2,7 0 0 Klein. Score 2 2 2 0 2 2 1 1
52
Leukos(109/l) 14,4 13,8 10,6 10,4 10,1 12,4 7,5 10,6 A.-Zahl 3 0 0 0 0A.-Score 4,7 0 0 0 0 Klin. Score 4 1 1 1 1
53
Leukos(109/l) 9,6 11,8 6,5 10,1 9,1 A.-Zahl 1 0 0 0 1 0 1 0 0A.-Score 1,2 0 0 0 1,2 0 1,1 0 0 Klin. Score 3 1 0 1 0 0 2 0 1
54
Leukos(109/l) 17,5 16,1 13,9 16,3 11,6 10,5 12,0 9,8 9,5 A.-Zahl 3 0 0 0 0A.-Score 7,2 0 0 0 0 Klin. Score 2 1 1 1 1
55
Leukos(109/l) 14,8 14,5 13,8 11,8 10,2 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0A.-Score 2,5 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 0 1 1 1 1 0
56
Leukos(109/l) 19,5 17,3 17,0 15,3 14,5 13,9 13,0 A.-Zahl 6 0 0 0 0 vA.-Score 12 0 0 0 0 v Klin. Score 1 0 1 1 1 v
57
Leukos(109/l) 13,5 15,8 21,8 11,4 10,3 v Nr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung; v = verstorben
138
ANHANG
Tabelle 18: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 58 bis Nr. 67 (Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin) während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A.-Zahl 1 0 0 1 1 3 1 0 0 0 0A.-Score 1,5 0 0 1,4 1 3,5 1,2 0 0 0 0Klin. Score 3 1 0 1 1 1 2 1 0 0 0
58
Leukos(109/l) 15,0 12,8 12,3 12,8 12,0 11,4 13,8 12,0 9,4 10,5 11,7A.-Zahl 3 0 0 0 0 0A.-Score 4 0 0 0 0 0 Klin. Score 2 4 1 1 3 2
59
Leukos(109/l) 9,5 13,0 12,9 9,3 11,6 9,6 A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 2,5 0 0 0 0 Klin. Score 1 1 1 1 0
60
Leukos(109/l) 14,1 11,6 11,6 9,6 9,3 A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 1,2 0 0 0 0 Klin. Score 3 0 2 1 0
61
Leukos(109/l) 15,7 15,3 13,3 13,7 12,1 A.-Zahl 1 0 0 1 0 0 0 0A.-Score 2 0 0 1,7 0 0 0 0 Klein. Score 5 0 2 0 3 2 2 0
62
Leukos(109/l) 18,7 16,8 13,2 13,3 12,8 7,9 10,5 11,1 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0A.-Score 3 0 0 0 0 0 1,9 0 0 0 0 0Klin. Score 1 1 1 0 2 2 5 0 2 1 0 0
63
Leukos(109/l) 17,1 14,5 20,2 13,1 12,2 9,6 11,0 13,8 7,0 10,9 13,7 9,8A.-Zahl 2 1 0 0 0 0 0 0A.-Score 2 1,3 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 1 3 2 2 1 1 2 1
64
Leukos(109/l) 13,0 15,0 13,5 13,8 14,4 8,9 11,4 12,8 A.-Zahl 3 0 1 1 2 2 0 2 3 3 UA.-Score 5,5 0 1 1 4,1 3,7 0 4 4,6 8,7 UKlin. Score 2 1 2 1 1 1 0 2 1 2 U
65
Leukos(109/l) 16,7 16,3 15,1 15,3 12,7 13,5 13,1 9,8 12,5 14,0 UA.-Zahl 2 0 0 0 0A.-Score 4,5 0 0 0 0 Klin. Score 4 1 0 0 1
66
Leukos(109/l) 15,5 17,2 12,7 10,2 10,3 A.-Zahl 2 0 0 0 0A.-Score 2 0 0 0 0 Klin. Score 1 1 1 2 1
67
Leukos(109/l) 14,0 14,6 13,6 13,0 10,4 Nr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung
139
ANHANG
Tabelle 19: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und Blutleukozyten der Fohlen Nr. 68 bis Nr. 70 (Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin)
während der Behandlung
Wochen nach Therapiebeginn Nr. Merkmal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A.-Zahl 1 0 0 0 0A.-Score 1 0 0 0 0 Klin. Score 1 1 1 1 1
68
Leukos(109/l) 10,3 9,6 11,0 8,5 8,2 A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 3 UA.-Score 1,3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 4Klin. Score 1 1 0 0 0 2 0 1 3 2 3 0 4
69
Leukos(109/l) 11,9 10,2 12,1 13,1 15,0 13,1 16,3 10,0 16,1 15,3 13,3 11,5 11,8A.-Zahl 1 0 0 0 0 0 0 0A.-Score 1,5 0 0 0 0 0 0 0 Klin. Score 4 2 1 2 2 1 0 1
70
Leukos(109/l) 14,1 11,5 10,9 12,8 8,4 10,2 11,9 11,1 Nr. = Nummer des Fohlens; A. = Abszess; Klin. Score = klinischer Score; Leukos = Leukozyten; U = Therapieumstellung
140
ANHANG
9.2 Abbildungen im Anhang
Ultraschalluntersuchung der Lunge
Stutennummer Datum Stall Gruppe
4
B
B
Abb
12 11 10 9 8 7 6 5
s
e
e
.
4 5 6 7 8 9 10 11 12
recht
s
handlung ab:_________________ Nachkontrolle am:___
handlung mit:________________ Untersucher:________
11: Bogen zur Dokumentation der Befunde der sonographischen Untersuchung der Lunge bei den FohTulathromycin; Gruppe 2: Azithromyc(nach ALTHAUS, 2004)
link
__________
__________
wöchentlichen len (Gruppe 1: in/Rifampicin)
141
ANHANG
9.3 Verzeichnis der Tabellen Tabelle 1: Minimale Hemmstoffkonzentration ausgewählter
Antibiotika bei verschiedenen Rhodococcus equi-Isolaten
S. 35
Tabelle 2:
Beurteilung der klinischen Lungenuntersuchung bei den
Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin) anhand eines Punktesystems
(klinischer Score) (nach OHNESORGE et al., 1998)
S. 56
Tabelle 3:
Aufteilung der erkrankten Fohlen in jeder Woche der
Untersuchung in die Behandlungsgruppen (Gruppe 1:
Tulathromycin, n =37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifmapicin,
n = 33)
S. 57
Tabelle 4:
Signifikanz errechneter p-Werte S. 63
Tabelle 5:
Erkrankungsalter (in Tagen) und Geschlechtsverteilung
der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (Gruppe
1: Tulathromycin; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin)
(Mittelwert, Median, 1. und 3. Quartil)
S. 65
Tabelle 6:
Klinischer Score und Leukozytenzahl im Blut der Fohlen
zum Zeitpunkt der Erkrankung (Gruppe 1: Tulathromycin,
n = 37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
(Median, 1. und 3. Quartil und Mittelwert)
S. 67
Tabelle 7:
Anzahl der Lungenabszesse und Abszess-Score der
Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (Gruppe 1:
Tulathromycin, n =37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin,
n = 33) (Mittelwerte, MW; 1. und 3. Quartil)
S. 68
142
ANHANG
Tabelle 8: Zeitpunkt und Gründe der Therapieumstellungen bei den
Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
S. 71
Tabelle 9:
Verlauf des klinischen Scores während der ersten vier
Wochen der Therapie bei den Fohlen (Gruppe 1:
Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin, n = 33) (Median, 1. und 3.
Quartil)
S. 73
Tabelle 10:
Vergleichbare Nebenwirkungen bei der Behandlung von
Lungenabszessen bei den Fohlen (Gruppe 1:
Tulathromycin; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin)
S. 80
Tabelle 11:
Behandlungskosten für die Therapie von
Lungenabszessen eines 150 kg schweren Fohlens über
42 Tage
S. 81
Tabelle 12:
Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 1 bis Nr. 9 (Gruppe 1:
Tulathroymcin) während der Behandlung
S. 133
Tabelle 13:
Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 10 bis Nr. 19 (Gruppe 1:
Tulathroymcin) während der Behandlung
S. 134
Tabelle 14:
Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 20 bis Nr. 29 (Gruppe 1:
Tulathromycin) während der Behandlung
S. 135
143
ANHANG
Tabelle 15: Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 30 bis Nr. 37 (Gruppe 1:
Tulathroymcin) während der Behandlung
S. 136
Tabelle 16:
Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 38 bis Nr. 47 (Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin) während der Behandlung
S. 137
Tabelle 17:
Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 48 bis Nr. 57 (Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin) während der Behandlung
S. 138
Tabelle 18:
Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 58 bis Nr. 67 (Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin) während der Behandlung
S. 139
Tabelle 19:
Abszesszahl, Abszess-Score, klinischer Score und
Leukozyten der Fohlen Nr. 68 bis Nr. 70 (Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin) während der Behandlung
S. 140
144
ANHANG
9.4 Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1: Strukturformel von Rifampicin (nach STAHLMANN und
LODE, 2001)
S. 37
Abbildung 2:
Strukturformel von Erythromycin (nach STAHLMANN und
LODE, 2001)
S. 41
Abbildung 3:
Strukturformel von Azithromycin (nach STAHLMANN und
LODE, 2001)
S. 44
Abbildung 4:
Strukturformel von Tulathromycin, Isomer A und B (nach
NOWAKOWSKI et al., 2004)
S. 46
Abbildung 5:
Erkrankungsgrad (klinischer Score) der Fohlen zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung (Gruppe 1:
Tulathromycin, n =37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin,
n = 33)
S. 66
Abbildung 6:
Anzahl der Lungenabszesse zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung bei den Fohlen (Gruppe 1:
Tulathromycin, n =37, Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin,
n = 33)
S. 69
Abbildung 7:
Abszess-Score zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei
den Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
S. 69
Abbildung 8:
Leukozytenzahl im Blut während der ersten vier Wochen
der Behandlung bei den Fohlen (Gruppe 1:
Tulathromycin, n =37; Gruppe 2: Azithromycin/Rifampicin,
n = 33)
S. 73
145
ANHANG
Abbildung 9: Anzahl der sonographisch ermittelten Lungenabszesse
(Mittelwerte, 1. und 3. Quartil) während der ersten vier
Wochen der Behandlung bei den Fohlen (Gruppe 1:
Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
S. 75
Abbildung 10:
Verlauf des sonographisch ermittelten Abszess-Scores
während der ersten vier Wochen der Therapie bei den
Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
S. 76
Abbildung 11:
Behandlungsdauer bei den Fohlen nach Kaplan-Meyer
(Gruppe 1: Tulathromycin, n = 37; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin, n = 33)
S.77
Abbildung 12:
Bogen zur Dokumentation der Befunde der wöchentlichen
sonographischen Untersuchung der Lunge bei den
Fohlen (Gruppe 1: Tulathromycin; Gruppe 2:
Azithromycin/Rifampicin)
S. 141
146
Danksagung
Herrn Prof. Dr. E. Klug danke ich für die Überlassung des interessanten
Dissertationsthemas und die prompte Korrektur meiner Dissertation.
Frau Dr. Monica Venner danke ich für die kompetente, engagierte, sehr nette
Betreuung und die Bereitschaft, sich jederzeit mit Fragen und Problemen bei der
Betreuung der Fohlen und dem Verfassen meiner Arbeit zu beschäftigen.
Herrn P. Schockemöhle danke ich für die Erlaubnis zur Durchführung meiner
Untersuchungen und die finanzielle Unterstützung. Weiterhin danke ich allen
Mitabeitern des Gestütes, die durch ihre Unterstützung eine Durchführung meiner
Arbeit erst ermöglichten.
Der Firma Pfizer danke ich für die finanzielle Unterstützung dieser Untersuchung.
Den Mitarbeitern des Institutes für Biometrie, Epidemiologie und
Informationsverarbeitung, Tierärztliche Hochschule Hannover, danke ich für Beratung
und Unterstützung bei den statistischen Berechnungen der Ergebnisse mit SAS.
Sabine, Markus und Olga danke ich dafür, dass sie mir den Umgang mit den Fohlen
sowie alle wichtigen Untersuchungstechniken beigebracht haben. Die Zeit mit Euch
hat viel Spaß gemacht.
Denny danke ich für sein Verständnis und seine Umsicht, die mich des öfteren im
Umgang mit den Fohlen vor größerem Schaden bewahrt hat.
Meiner Schwester Andrea, meiner Mitbewohnerin Ina und allen Freunden danke ich
fürs Zuhören und die immer neuen Motivationsschübe.
Zuletzt danke ich meinen Eltern, die mir mein Studium und die Erstellung dieser
Dissertation ermöglicht haben. Ihre seelische und moralische Unterstützung während
der anstrengenden Zeiten der Doktorarbeit war unersetzlich.
