Aus dem Pharmukologischen Institut der Universit~t Kiel.

Untersuehungen fiber den Meehanismus der Wirkung der Sympathicomimetica.

V. U b e r die W i r k u n g e i n i g e r A m i n o s ~ u r e n a u f d ie s y m p a t h i s c h e n R e c e p t o r e n .

V o n

G. Malorny nnd G. 0rzeehowski.

(Eingegangen am 12. September 1940.)

In den vorangegangenen Mitteitungen 1 konnte gezeigt werden, daB' bei den Sympathicomimeticis einem bestimmten chemischen Bauprinzip~ anscheinend gewisse pharmakologische Wirkungen zugeordnet sind. Daran: /~nderte sich nichts, wenn die chemische Abwandlung recht weitgehend wurde. Diese Tatsache steht in0bereinstimmung mitAngaben derLiteratur, wonach offenbar r/och weitergehende chemische Ver~nderungen Grund- ziige dieser pharmakologischen Wirkungen nicht beseitigen (Loewe2). Die Einbeziehung einiger Lokalanaesthetica in den Kreis dieser Un~er- suchungen hatte gezeigt, dal] auch diese imstande waren, die yon uns besonders studierten Wirkungen an spezifischen sympathisehen Struk- turen auszuiiben. Wie in der vorangegangenen Mitteilunga beschrieben wurde, erhhhten Novocain, Pantoeain und Cochin die Empfindliehkeit der Gefiil]e gegen Adrenalin. Ferner waren Anhaltspunkte dafiir zu ge- winnen, dal] sic eine tachyphylaktische Reaktion erzeugen und das Ph~i- nomen der Wirkungsabschw~ichung nicht nut bei wiederholter Zufuhr des Tachyphy]aktogens zeigen, sondern auch bei sp/iterer Zufuhr eines ephedrin~hnlichen Stoffes. Dadureh licit sich eine weitere Briicke zu der Wirkung der ephedrinartigen Stoffe schlagen. Schlie~lich wurde auch dutch die untersuchten Lokalanaesthetica eine Wirkungsabschw/ichung fiir Adrenalin erreieht.

Es lag nun nahe, auf dem einmal beschrittenen Wege zu bleiben und das Verhalten yon anderen, ~Lhnlich gebauten Substanzen zu untersuehen. Besonders interessie~te uns dabei das Verhalten pressorisch sehwaeh oder kaum wirksamer Stoffe, yon denen man weiB, daf~ sic im tierischen Khrper in grhl]eren Mengen vorkommen khnnen.

Die Einfiihrung kreislaufwirksamer ehemischer Stoffe in die Therapio hat nut dann einen Sinn, wenn dabei eine VeNinderung gegeniiber dem bereits Vorhandenen erreicht wird. Das Adrenalin ist ein sehr wirksamer Stoff. Vielleieht ist es das sympathische Hormon oder Ergin des Khrpers selbst. Urn diese Funktion ausiiben zu khnnen, muB es ebenso rasch ver- schwinden khnnen, wie es auftritt. Wit wissen, dal~ es raseh zerfallt. Die

1 N a u n y n ' S c h m i e d e b e r g s Arch�9 196, 2 3 7 - - 2 6 5 (1940) _ 2 Z 2 7 i ( i927) - - a N a u n y n - S c h m i e d e b e r g s A r c h 196 , 2 6 0 - i t 9 4 0 . exper . Med. 56, �9 , , ) .

470 G. MAL0~NY und G. 0I~ZEC]tOWSKI:

Zerfallsgeschwindigkeit diirfte indessen nicht so gro$ sein, wie sie yon einem Kreislaufhormon mit einer Wirkungsgesehwindigkeit, dig grSl]enordnungs- m~t$ig mit einer Nervenwirkung iibereinstimmen mu$, aus allgemein physiologischen Erw~gungen hersus zu fordern ist. In den Versuchen yon B s i n und Suf fo lk4 wurde zugesetztes Adrenalin dutch diinne Schnitte yon Lebergewebe erst nach 4stiindigem Verweilen im Brutschrank v511ig unwirkssm. Auch in den Versuchen von B l a s c h k o und Mitarbeitern5 erforderte die ZerstSrung des Adrenalins durch Leberbrei eine betrichtliche Zeit. Aus theoretischen Griinden ist deshalb snzunehmen, dal~ Adrenalin ein Potentialgift ist ( K u d r j s w z e w 6, B a u e r und FrShl ichT, J e n - d r a s s i k und MoserS). T r e n d e l e n b u r g 9 lehnt diese Auffassung ab, da keine typisehen Auswaseheffekte auftri ten. Ob diese Forderung zu Recht besteht, ist noch nicht erwiesen. Einmal gibt es eine ganze Reihe yon Beobschtungen, die Auswascheffekte sngeben ( K u y s e r und Wij sen- beekiO, J e n d r a s s i k und Moseri i , S c h k s w e r a und Sen t ju r i n l2 , S t u b e r und Proebs~ingia , dagegen Fri tzl4) . Zum anderen gilt T ren- d e l e n b u r g s Forderung nut fiir Stoffe, die weder zerstSrt noeh dutch Adsorption elidiert werden k6nnen. Hierfiir liefert eine Beobachtung L s n g e c k e r s i 5 einen interessanten Hinweis. Sie beobachtete dss typische Auswsschph~nomen am Kaninchenuterus, wenn such nicht an alien untersuchten Stricken. Bei manchen tra~ es beim Wegwaschen jeden Adrenalinzusatzes suf. ,,Besonders interessant waren Fille, in denen die Adrenalinwirkung durch vorangegsngene hemmende Vergiftung (sc. dutch Mutterkornalkaloide) aufgehoben war, aber beim Auswaschen eine Kontraktion, dss erw/ihnte Auswsschph~nomen, auftrat, hingegen sp/iter, nachdem die Adrenslinwirkung sich wieder eingestellt hstte, ausblieb." Wit verweisen hierzu suf unserc Ausfiihrungen in de r III . Mitteilung i6. Dort war gezeigt worden, dal~ Ergotamin und Ergometrin dig Wirkorte

d e s periphersten Sympathicus belegcn. Wir kSnnen vorwegnehmen, dal~ wit mit der Methods yon B l a s e h k o l~ sine Hemmung der Adrenalin- oxydsse durch Ergotaminsulfonst beobachtet haben, l~!immt man an, da$ die Adrenalinwirkung Potentialgifteharakter hat, dann wird die kurzdauernde Wirkung der dszu nStigen winzigen Mengen noch verstind- licher. Diese Kiirze der Wirkung kann bei entsprechend gro$er Wirksam- keit des Stoffes dem Wirkungscharakter die Form eines hSchst un- erwiinschten Stoi~es geben. Die Einfiihrung des Sympatols und der Ephedrinderivate erklirt sich aus dem berechtigten Wunsche des ~irztlichen Prsktikers, Stoffe yon geringerer Wirksamkeit in die Hand zu bekommen. Wie wit schon in den vorangegangenen Mitteilungen auseinandergesetzt

4 j. Physiol. (Brit.) 86, 34 P (1936). -- 5 Ebenda 90, 1 (1937); 89, 39 P (1937); '93, 7 P (1938); Biochem. J. 31, 2187 (1937). -- 6 Z. exper. Mad. 41, 114 (1924). _ 7 Naunyn-Sahmiedebergs Arch. 84, 33 (1919). -- s Biochem. Z. 151, 94 (1924). _ 9 Die Hormone I. Berlin 1929. -- lo Pftiigers Arch. 154, 16 (1913). -- 11 A. a. O, _ 12 Z. exper. Med. 44, 692 (1925). -- 1s Ebenda 40, 263 (1924). -- 14 Pfliigers Arch. 220, 495 (1928). -- 15 Naunyn-Sohmiedebergs Arch. 118, 59 (1926). -- l~ Ebenda 196, 260 (1940). -- 17 A. a. O.

Meehanislnus der Wirkung der Sympathieomimetiea. V. 4:71

haben, gewinnt dabei die Frage des Verbleibens der Stoffe in den spezifi- sehen Grenzfliiehen ein steigendes Interesse. Nieht minder wiehtig er- sehienen uns die weniger wirksamen Stoffe, die ihre Affinit~t zu den spezifisehen Grenzfl/iehen nieht so deutlieh zum Ausdruek bringen k6nnen.

Besonders interessant und vielleieht aueh praktiseh nicht ganz un- wiehtig konnte das gerhalten des Tyrosins werden. Es steht in ebenso naher Beziehung zu den ephedrinartigen Stoffen wie das Novoeain. Adrenalinsensibilisierung dutch Aminosguren ist bekannt, wie wit SlO/iter noeh dartun werden, so dal3 aueh yon dieser Seite her Versuehe mit dem Tyrosin nieht aussiehtslos erseheinen. Sehliel31ieh wurde unsere Auf- merksamkeit besonders dureh die noeh vSllig ungeklgrte pharmakologisehe Bedeutung dieser Aminos~ure im pathologisehen Gesehehen gefesselt. Es war ja anzunehmen, dal~ Tyrosin bei sehwaeher pressoriseher Eigen- wirkung unter pathologisehen Umstgnden in ausreiehend groBen Mengen vorhanden sein kann, um meehanisehe Wirkungen an den spezifisehen Strukturen in dem friiher gesehilderten Sinne zu entfalten.

Die Versuehe wurden an dekapitierten Katzen in der iibliehen Weise ausgeftihrt. Wit haben zu unseren Versuehen das linksdrehende natiirliehe Tyrosin im allgemeinen in Na2COa-L6sung angewendet. Es ergab sieh eine Sensibilisierung der sympathisehen vasokonstriktorisehen Enden gegeniiber Adrenalin yon 50--300%. Die Sensibilisierung versehwand naeh Zufuhr yon 12--111 mg Tyrosin (naeh 64--314 Minuten) und maehte einer zunehmenden Absehw/iehung der Adrenalinwirkung Platz. Im An- range bewirkten Einzeldosen von 500 y Tyrosin pro kg eine geringe Btut- drueksteigerung yon 60 auf 75 mm Hg. Sehon die niiehste Injektion der gleiehen Menge ergab nur noeh eine angedeutete Blutdrueksteigerung. Im weiteren Verlauf fiihrten Inj@tionen yon 10 mg/kg Tyrosin praktiseh zu keiner Veranderung des Blutdruekes mehr. Aueh die Reaktion auf Ephedrin und Veritol wurde bald sehr gering. Dagegen haben wit eine Blutdrueksenkung naeh Tyrosin nieht beobaehtet.

Das Tyrosin verhielt sieh also ephedrinahnlieh. Wir haben nunmehr das Alanin untersueht, um einen Eindruek yon

der Bedeutung des Ringes beim Zustandekommen yon Ephedrinreaktionen zu erlangen. Das Alanin zeigte nut eine deutliehe und sehr lange anhaltende Adrenalinsensibilisierung (urn etwa 300% fiir 610 Minuten und 1125 mg). Dagegen gelang es uns aueh bei 16 stiindiger Versuehsdauer nicht, eine Ab- schwiiehung yon Veritol oder gar yon Adrenalin zu erzwingen. A_hnlieh verhielten sieh Cystin und Cystein. Aueh bei diesen Stoffen war nut eine Adrenalinsensibilisierung zu beobaehten.

Diese Versuche bestggigen und erweitern die in tier Literatur hinsieht- lieh der Adrenalinsensibilisierung dutch Aminos~uren niedergelegten Er- fahrungen. A b d e r h a l d e n und Mitarbeiter is fanden Adrenalinsensibili- sierung dutch Tryptophan am Herzstreifenpr/iparat. K i n o s h i t a 19 maehte

is Pfliigers Arch. 225, 558 (1930). -- 19 Okayama-Igakkai-Zasshi 45, 69 (1933); Ber. Physiol. 72, 750.

Archly f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 196. 31

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entsprechende Beobac}~tungen am Kaninchenohr fiir Tryptophan, Alanin, Glykokoll und I-Iistidin. K a t o h 20 bestiitigte die Befunde am Kaninchenohr fiir d- und ]-Alanin.

Wiehtig erseheinen uns die aufgefundenen Wirkungen des Tyrosins. Die Erfahrungen mit den ephedri,lghnlichen Stoffen besagten, dab je naeh dem Angebo~ eine Sensibilisierung der sympathischen vasokonstriktorisehen Enden oder ihre Blockade erreicht werden kann. Das Bild dieser Blockade entsprieht in etwa dem yon den Chirurgen als chronischer Kreislaufkollaps so gefiirchteten Folgezustand yon langdauernden Abdominaloperationen oder yon Verbrennungen. Dureh die krbeiten yon Zinck 21 ist die Auf- merksamkeit in letzter Zeit auf die Leber gelenkt worden. Er konnte zeigen, dab bei diesen Zustgnden das pathologiseh-anatomisehe Bild der serSsen Entziindung auftritt. Dabei waren die Lebervergnderungen be- senders eharakteristisch. Die serSse Entziindung muB natiirlieh nieht eine Folge des Kollapses sein (Meessen22), der umgekehrte Zusammenhang wird in der Mehrzahl der Fglle die grSftere Wahrseheinlichkeit haben. Nach B r a n e a t i 2s sind die Endprodukte des Eiweiftstoffweehsels der Leber nach vorangegangener Seh~idigung, z. B. naeh einer Verbrennung, kollaps- bef6rdernd. Zinek hat Befunde dafiir erbraeht, dab die Leberschgdigung beim Znstandekommen des Verbrennungskollapses eine entseheidende Rofle spielt. Wenn man beriieksiehtigt, daft die Ausseheidung yon Tyrosiit im Itarn eine hgufige Folge sehwerer Lebererkrankungen ist, dann be- kommen unsere Befunde eine besondere Bedeutung. Es ist denkbar, daft die Ausscheidung yon Tyrosin im Ham einen hoh en Gehalt dieser Substanz im Blute zur Voraussetzung hat. Es wird Aufgabe weiterer Untersuchutlgen sein, den Zusammenhang zwisehen LeberscMdigung, Tyrosingehalt des Blutes und Kreislaufinsuffizienz zu studieren. Wiehtig ist hierbei die Fest- stellung, daft die wesentlieh h/iufigere und als harmlos geltende Cystinurie keine Einsehrgnkung der vorgetragenen Meinung bedeutet, da das Cystin auch in hoher Dosierung und bei langer Ausdehnung der Versuehe keine Absehw~ehung der Adrenalinwirkung erzeugte.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

1. Tyrosin wirkte an der dekapitierten Katze in maneher Hinsicht ephedringhnlieh.

2. Cystin und Alanin erzeugten nur eine Adrenalinsensibilisierung. Eine Absehwgehung der Blutdruekwirksamkeit des Adrenalins lieft sieh aueh dutch hohe Dosen und bei zeitlieh sehr langer Ausdehnung der Ver- suehe nicht erreichen.

3. Die mSglieherl Zusammenh~tnge zwischen der Tyrosinwirkung, Leberseh~digung m{t Tyrosinurie und Kreislaufinsuffizienz werden diskutiert. - - - ~C~o -j-ap. ~l. med. Sei., Trans. IV. Pharmacol. 8,130" (1934); Ber. Physiol. 84, 324. -- 21 Pathologisehe An~tomie der Verbrennung. Jena 1940 ;Klin. Wschr. 19t0, 78. -- 2.~ Verh. Dtsch. Ges. Xreislforseh. 1938. -- 2a Zit. naeh Zinek.