Untersuchungen über den Typus der Tuberkelbacillen bei Lupus vulgaris

(Aus der Tuberkuloseabteilung des Instituts l~obert Koch.)

Untersuehungen fiber den Typus der Tuberkelbacillen bei Lupus wllgaris.

Von

Prof. Bruno Lange.

I n den J a h r e n 1920---1921 ha t M . Kirchner im I n s t i t u t bakteriologische Un te r suchungen fiber den Typus der TuberkelbaciUen bei Lupus vulgaris ausgefiihrt u n d 1922 tiber seine Ergebnisse berichtet . Wir haben diese Un te r suchungen bis 1935 fortgesetzt 1.

Versuchsanordnung.

Nach der yon uns angewand ten Versuehstechnik sind 2 Zeitabschnitte unserer Un te r suchungen zu unterscheiden: Die Zeit yon 1922--1931 und die Zeit yon 1932--1935.

In den ers~en Jahren bedienten wir uns im wesentlichen der gleichen Technik wie Kirchner. Das eingesandte Material wurde mit einer Schere tein zerschnitten, im MSrser zerrieben und dann 2--3 Meerschweinehen in eine Hauttasche am Bauch eingeimpft. Durchschnittlich 4--5 Wochen nach der Impfung warde eins der Tiere getStet und regionhre Lymphknoten und Milz, aueh wenn makroskopiseh nur ganz geringfiigige Ver~ndermlgen erkennbar waren, unter sterilen Kautelen heraus. genommen und zum Teil auf Eier- oder Serumr6hrchen verbracht, zum Tell auf ein Kaninchen subeutan verimpft. Blieben die mit dem Materi~l geimpften Meet. schweinchen mehrere Monate ganz gesund und tuberkulinnegativ, so wurde das Impfergebnis als negativ angesprochen. Mit Sicherheit laBt sich wohl nicht aus- schliel~en, das uns dabei einmal ein in sehmr Virulenz hoehgradig abgeschw~ehter Tuberkelbacillenstamm, der iiberhaupt keine nachweislichen tuberkul6sen Ver- ~nderungen mit kleinsten Bacillenmengen erzeugt, entgangen ist. Nach unseren Erfahrungen mit derartigen hoehgradig abgeschw~chten Stammen, z.B. dem BCG, iiillt diese M6gliehkeit aber bei sachgemi~Ber klinischer und pathologiseher Kontrolle kaum ins Gewicht; in der Regel erzeugen ni~mlich aueh in ihrer Virulenz stark ab-

�9 geschwachte Tuberkelbacillenstamme noch in kleinsten Mengen geringftigige Tuber- kulose. Als Eierntthrboden vcr)vandten wir den N~hrboden yon Lubenau mit oder ohne Serumzusatz und mit 2% Glycerin. Mit den aus dem Bleersehweinchen gewonnenen Kulturen wurden Kaninchen infiziert, und zwar mit 1/10o mg Rein. kultur intraven6s, Ierner wurden mit den tuberkul6sen Organen weitere Lubenau. r6hrchen, Glycerinbouillon und Glycerinserum beimpft. Ab Juli 1924 haben wir auf die direkte Verimpfung tuberkul6ser Meerschweinehenorgane auf Kaninchen verziehtet. Veto Juli 1929 ab haben wir zur Pathogenit~tspriifung am Kaninehen in der Regel den Viereckenversueh naeh Toda ausgefiihrt, gelegentlich daneben noch die subeutane Impfung mit 10 mg Reinkultur.

1 Kurz erw~hnt sind unsere Ergebnisse bis 1930 in der Dtsch. reed. Wschr. 1931, Nr. 22, die Untersuchungsergebnisse der Naehkriegszeit aus unserem Institut, ein. schlieBlich der yon M. Kirchner, gelegentlich meines Vortrags auf der Tagung der internationalen Gesellschaft ftir Dermatologie in Budapest 1935. Sti~rz hat 1933 tiber 12 yon uns untersuchte Fi~lle yon Lupus vulgaris aus der Kieler Hautklinik berichtet, Funk in seiner neuesten Arbeit 5 yon unseren F~llen angeffihrt.

Untersuchungen fiber den Typus der Tuberkelbacillen bei Lupus vulgaris. 167

Veto Beginn des Jahres 1932 an ~nderten wir unsere Technik nach drei Rich- tungen bin: Erstens versuchten wir neben der Kultur aus dem Meerschweinchen eino Kultur direkt aus dem erkrankten Hautorgan zu gewinnen. Dazu wurde das Material mit 6%iger Schwefelsaure behandelt, naeh 1/2stfindiger Einwirkungszeit zentrifugiert und das Sediment auf Eierr6hrehen ausgestriehen. Zweitens: sowohl zu dieser direkten Kultur als auch zur Zilchtung aus dem Meerschweinchen verwandten wir yon dem genannten Jahre ab grunds~tzlich zwei Arten yon Eiernahr- bSden nebeneinander, den Eiern~hrboden yon Hohn mit 2% Glycerin und den yon Dorset ohne Glycerin. Die Veranlassung, zur Ziichtung glyeerinfreie Ni~hrb6den mit heranzuziehen, war die Erfahrung, dab stark glyeerinempfindliche bovinr Sti~mme bei der ersten Ziiehtung auf glyeerinhaltigen N~hrb6den nicht waehsen. Unter solchen Bedingungen werden natiirlioh aueh bei Ztiehtung aus solchen tuberkul6sen Organen, die Baeillen beider Typen enthalten, aussehliel~lieh die humanen zur Wucherung gelangen, der bovine Anteil wird dann nieht erkannt. Es ist aber such zu berficksiehtigen, da/] sich bovine St/tmme an das Glycerin gew6hnen und damit ihr charakteristisches dysgonisehes Verhalten glycerinhaltigen N~hrbOien gegenfiber mehr oder weniger verlieren k6nnen. Wir erlebten in einigen F~llen eine solehe Umwandlung im kulturellen Verhalten boviner Sti~mme schon nach ein bis zwei Passagen auf glyeerlnhaltigen Eiern/ihrbSden. ,:

Welehe wichtige Rolle ffir bovine St/tmme die Waehstumshemmung durch Glycerin spielt, haben wir sehr deutlieh bei der direkten Zfichtung a~us Lupus- material gesehen (vgl. die Ausfiihrungen auf 'S. 173). Bei der Zfichtnng aus dem Meerschweinehen maeht sich augenseheinlich infolge der verh~ltnimal]ig grol]en Zahl der auf glyeerinhaltigen N~hrboden fibertragenen Bacillen diese Entwicklungs- hemmung nicht so stark bemerkbar, daft die angelegten Kulturen steril bleiben (vgl. auch .Funk S. 294).

Noeh in anderer Beziehung sind wir im zweiten Abschnitt unserer Untersuchungcn yon der friiheren Teehnik abgewiehen.

Zur Prfifung des kulturellen Verhaltens wurde stets yon einer Dorsetkultur aus eine Reihe yon glyeerinhaltigen N~hrb6den beimpft, aul]er Hohnn/ihrboden Rinderserum mit und ohne Glycerin, Glycerinagar, Glycerinkartoffel und meist such Glycerinbouillon. Als Kontrolle wurde stets gleichzeitig eine neue Dorset- kultur angelegt und ferncr anf die genannten glyeerinhaltigen NiihrbSden eincr uuserer humanen und bovinen Standardst~tmme fiberimpft. Im Gegensatz zu den Untersuchungen des ersten 2~bschnittes haben wir uns also nicht mit dem Ver- halten der ersten Kultur auf Lubenau (bzw. ttohn) und Abimpfungen dieser KuItur auf Glyeerinbouillon und Glycerinserum begniigt. Wic schon Kirchner hervorgehoben hat, wachsen bovine Stamme auf Glycerin-Eierniihrboden in Form eines feuchten schmierigen colikulturtthnlichen Belages oder in Form einzelner feuchter, racist glatter Kolonien, wahrend humane Stiimme trockene und runzelige Kulturen bilden. Man kann also mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit bereits aus dem ersten Waehstum der zu priifenden Tuberkelbacillen auf glycerinhaltigem Eier- n~ihrboden den Typns bestimmen, wir haben abet gelegentlieh auch feuchtwachsende Kulturen beobaehtet, die sich bei der genauen Prtifnng des Wachstnms auf mehreren glyeerirthaltigen NahrbSden als eugonische humane Stttmme erwiesen.

Wit stehen heute auf dem S~andpunkt, dab unsere friiher angewandte Methode der kulturellen Differenzierung der Typen, bei der die erste Ziichtung auf glycerinhaltigem Eiern~hrboden vorgenommen wird und das Aussehen dieser ersten Kultur und ihrer spi~teren Abimpfung auf glycerinhaltige N~thrb6den flit die Typen- bestimmung in maBgeblieher Weise verwertet wird, den zu stellenden An- forderungen nicht ganz entspricht. Das g[eiehe gilt f fir die yon einzelnen Autoren vorgesehlagene sog. Vereinfaehung der kulturellen Friihdiagnose (Welters und Dehmel, Hohn u.a.).

Zeitschr. f. Hygiene. Bd. 119. 12

168 Bruno Lange:

Endlieh haben wir uns bemtiht, eine stiirkere Zerkleinerung der zur. Unter- suchung iibersandten Hautstfieke vorzuimhmen, um das Material als Aufschwem- mung mit der Spritze subcutan injizieren zu k61men. Es wird hierbei wie bei der yon Stanley-Gri]fith bevorzugten intraperitonealen Verimpfung ein Verlust yon Teilen des Materials dutch demarkierende Eiterung und Abstollung nach sullen vermieden. Auf Rat yon Herrn Prof, Kllngmitller haben wit einmal die Zerkleinerung des Mate- rials dutch das Gefriermikrotom vorgenommen, die sehr feinen Schnitte dann mit Kochsalzl6stalg aufgenommen und injiziert. Bemerkenswerterweise blieb die Ver- impfung in diesem Fall negativ, was wohl daffir spricht, dall an unseren negativen Impfergebnissen die Art der Verimpfung auf das Meersehweinchen nieht yon aus- sehlaggebender, Bedeutung ist.

Bei der Typenbestimrnu~g unserer ~tdimme nach ihrem kulturellen Verhalten war in erster IAnie fiir uns maIlgebend, ob das Waehstum auf den glyeerinhaltigen Ni~hr- b6den eugonlsch oder dysgonisch war. Ferner wurde die besondere l~orm der Kultur auf den Glycerinn/ihrb6den verwertet, auf Glycerin-EierniihrbSden feuchter schmieriger Belag der bovinen, troekene runzelige Kultur 'der humanen Stt~mme mit feiner Haul fiber der am Boden des R6hrehens hefindlichen Flfissigkeit und Emporldettern an der Glaswand, auf Glycerinbouillon zarte schleierartige Haut mit warzenfSrmigen Verdiekungen der bovinen, grebe faltige, mehr gleieh- maBige Haut der humanen St~mme.

Zur Priifung auf Kaninchenpathogenitiit und Virulenz verwandten wir im ersten Abschnitt unserer Untersuehungen dib Kulturen, die wir aus den mit Lupusmaterial infizierten Meerschweinchen gewoImen hatten, im zweiten Abschnitt in allen Fallen, in denen dig direkte Kultur anging, diese, sonst die aus dem Meersehweinehen er- haltene Kultur, manehmal such direkte und indirekte Xultur nebeneinander. Fiir das Ergebnis der Versuche ist es nach unseren Erfahrungen gleiehgiiltig, ob man yon der direkten ode r Meerschweinchenkultur ausgeht.

Von den drei zur Priifung der Kaninchenpathogenit/~t haupts~iehlich in Betraeht kommenden Methoden, der intraven6sen Verimpfung von 1/100 mg nach (Jhlecker, der intraeutanen Verimpfung yon 1]100 o und 1/10o 000 mg nach Toda und der sub- cutanen Verimpfung yon 10 mg hat jede ihre Vorzfige und Nachteile. Die beiden erstgenannten setzen eine gewisse Erfahrung versus. Die suboutane kann mit Vor- teil aueh yon weniger erfahrenen Untersuchern ausgefiihrt werden. Bei atypischen, in ihrer Virulenz stark abgeschwitchten bovinen St~mmen versagt jede der drei Methoden. Wir haben uns, wie erw~hnt, bis 1929 atlsschlieltlich der Methode yon (Jhlecker bedient, ab 1930 in der Hauptsache der Vierschenkelmethode nach Toda und gelegentlieh daneben einer der beiden anderen Methoden.

Verhiiltnismi~llig h/iufig wttrde bei typiseh bovin wachsenden Lupusst/immen mangelhafte oder fehlende Kaninehenpa~hogenit/it festgestellt. In allen F~lten, in denen die Pathogenitiit biszu der geringen SLufe yon Stiimmen des Typus humanus abgesunken war, eino Typendifferenzierung auf Grund des Kaninehenversuehes also unm6glieh wurdo, haben wit die Diagnose stets dureh eine anseh]ieBende Virulenz- priifung am Meersehweinchen gesiehert. Handelte es sich um einen bovinen Stamm, so mullte sich eine Absehwiichung der Virulenz auch fiir das Meersehweinehen naehweisen lassen. Dies war bei unseren nach der Kultur bovinen, aber fiir Kaninchen nicht pathogenen Lupussti~mmen regelm/~llig der Fall.

Diejenigen unserer St~mme, die nach ihrem kulturellen Verhalten dem humanen Typus zugereehnet werden mullten, sind yon uns in der Regel am Kaninchen nieht gepriift worden, eine Virulenzbestimmung mit den humanen Stammen im Meer- sehweinehenversuch wurde immer nur dann ausgefiihrt, wenn das Ergebnis der l~Ieersehweinchenimpfung mit dem Originalmaterial auf eine st~rkere Virulenz- absehw~ehung hindeutete.

Die Virulenzpriifung am Meersehweinehen geschah in folgender Weise: 6 Meer- schweinchen yon etwa 300 g Gewicht wurden intracutan mit 10 -s mg der zu

Untersuehungen tiber den Typus der Tuberkelbacillen bei Lupus vulgaris. 169

prfifenden Kultur, enthalten in 0,1 ecm, am reehten Hinterschenkel infiziert und die Menge der in der Aufschwemmung en~haltenen Bacillen durch das Kulturverfahren ermittelt (zur Teehnik vgl. Z. Tbk. 46, 455; ~7, 129). Die Tiere wurden 3 Monate lang genau beobaehtet und das Auftreten des Prim~reffekts und der region~tren Lymphknotenerkrankung notiert. Dann wurden dib Tiere getStet und seziert und der Grad der Tuberkulose ermittelt.

Bei der technischen Durchfiihrung der Untersuchungen bin ich yon den teclmischen Assistentinnen des Instituts, Frau /). Zenneberg und FrAulein I..Zander, in dankenswerter Weise unterstiitzt worden.

Die von 1922/35 im Institut Robert Koch ausgefiihrten bakteriologischen Lupusuntersuchungen.

W~hrend des Zeitraumes yon 1922--1935 haben wir im ganzen 72 excidierte oder mit der Schlinge entfernte Hautstficke ~ mit Lupus untersucht. Davon wurden 63 Proben vor~ der Dermatologischen Klinik der Universit~t Kiel an unser Laboratorium eingesandt, der Rest verteilt sich auf die Universit~ts-Hautklinik und das Rudolf Virchow-Kranken- haus, Berlin, die Universit~ts.Hautklinik Breslau, das Krankenhaus Eppendorf-Hamburg, die Lungenheilstitte Grabowsee und das Wald- haus Chaxlottenburg in Sommerfeld.

Die Ergebnisse unserer Untersuehungen sind aus der naehstehenden Tabelle ersichtlich.

Die Angaben der Tabelle seien im folgenden noeh niftier besprochen und ergiinzt.

Die mikroskopische Untersuehung yon Gewebsausstrichen hatte in keinem einzigen Falle ein positives Ergebnis.

Von 54 der 72 eingesandten Hautproben wnrden Kulturen yon Tuber- kelbacillen erhalten, darunter einmal eine Mischkultur yon 2 St~mmen, einem humanen und einem bovinen. In einem Fall wurden s~urefeste Saprophyten geziichtet. In 17 F~llen gliiekte es nieht, eine Kultur zu erhalten.

_Die 72 verarbeiteten Hautproben stammten yon 61 Krankheits/~illen. Ein Fall (18) wurde 4real, ein Fall (39) 3mal, 4 F~lle (11, 13, 32 und 41) 2mal hintereinander untersueht. Bei Fall 53 wurden die zu gleicher Zeit excidierten Lupusherde yon 3 versehiedenen K6rpergegenden untersucht. Bei dem unter den 2mal untersuchten F~llen genannten Fall 13 hatte schon am 10. 3.21 durch M. Kirchner eine bakteriologische Untersuehung stattgefunden. Bei dem erw~hnten Fall 39 handelt es sich um 3 Unter- suchungen verschieden lokalisierter Lupusherde. 16real konnte eine Kultur nicht erhalten werden. Es bleiben d5 F~ille, aus denen eine bzw. mehrere Tuberkelbacillenkulturen gewonnen wurden.

Die hohe Zahl der negatlven Versuche ist auffallend. Auoh andere Autoren bekiagen sieh iiber so verhMtnism~Big viele negative Ziiehtungsresultate. Die Grtinde ftir den negativen Ausfall yon Kultur und Tierversuch bei Verarbeitung

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170 Bruno Lange:

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172 Bruno Lunge:

lup6ser Hautstficke im Laboratorium sind verschiedener Art. Nur fiir einen sehr kleinen Toil der negativen Proben m6chten wit annehmen, dab in dem Unter- suchungsmaterial Baoillen nicht enthalten gewesen sind, 0der dab es sieh um dys- gonische, sehr stark in der Virulenz abgeschwiohte St~mme gehandelt hat. In der Hauptsache sind wohl die sehr geringe Menge der in Lupusherden enthaltenen Bacillen und die ungew6hnlich derbe Besehaffenheit muncher Hautstiicke (Narben) fiir die negativen Resultato verantwortlich zu machen. Wenn die Zerkleinerung des l~ ter ia ls nicht vollkommen gelingt, wird bei direkter Kultur die Schwefelsiure yon Hautstfiokchen zurfiekgehalten mad tStet scMieBlich die wenigen Bacillen darin ab. Auch die Resorption solcher Partikel dutch den tierischen Organismus geschieht nur langsam und unvollkommen. Sehon die alto Anweisung yon Koch fiber die Entnahme yon Untersuehungsmaterial bei Lupuskranken (s. t~othe und JBierotte) betont die Wiehtigkeit der Entnahme frisehen Lupusgewebes zur bakteriologischen Untersuehung. Neuerdings h a t P. W. Schmidt gefunden, dab man bci Benutzung yon frischen zusammenhingenden Gewebsteilen yon Lupusgewebe mit sehr geringer Si~urekonzentration (21/2% HC1) auskommt und dann fast in 100% der F~lle auf direktem Wege eine Kultur erzielt.

l%rner unterliegen die mit der Post gesandten Proben wi~hrend ihres Trans- portes zum Laboratorium h~ulig der F~uinis, und Begleitbakterien wuehern stark. Dies hat wieder zur Folge, dab bei der Verimpfung des Materials in Hauttasehen Eiterungen entstehen, die zur Ausstol3ung des Materials ffihren, und zweitens, dab zur Abt6tung der zahlreichen Begleitkeime die Einwirkungsdauer und Konzen- tration der Sehwefelsiure ziemlich hoch genommen werden mull Mit Rficksicht aui die geringe Anzahl yon Tuberkelbacillen in den Herden mug gelegentlich schon die 6 %ige Sehwefels~ure bei halbstfindiger Einwirkungszeit.die Bacillen sehadigen. Manche !~leerschweinehen gingen uns dutch Seuchen ein, dann war moist auch die Weiterimpfung der s~iurebehandelten Organe soleher Tiere auf neue erfolglos.

I m ers ten A b s c h n i t t unserer Un te r suchungen war die Anzah l de r nega t iven Versuche e twas grSBer a l s . im zwei ten (11 yon 34 H a u t p r o b e n gegen 7 yon 38). Ob der Grund hierff ir in der Verbesserung der Zi ichtungs- m e t h o d e n in der zweiten H i f f t e l iegt , l~Bt sich n ich t s icher sagen. ~ierk- wii rdig ist , dab wi t i ra zwei ten A b s c h n i t t unserer Un te r suchungen wesent- l ich mehr bovine S t~mme e n t d e e k t haben als im ers ten (in 15 yon 22 Krankhe i t s f~ l l en gegen 5 yon 23).

E a c h unseren E r f ah rungen da f t gesag t werden, dal3 die Auss ichten , eine K u l t u r au] direktem Wege zu erhal ten , u n t e r den fiir uns gegebenen Bedlngungen viol ungfinst iger sind, als eine K u l t u r auf dem Wege fiber das Meerschweinchen zu gewinnen. Es e n t s p r i c h t dies auch den Er - fahrungen andere r Un te r sucher .

Bei 27 im A b s e h n i t t 2 e rha l t enen L u p u s s t ~ m m e n war 12mal die Zfichtung sowohl auf d i r e k t e m wie auf i nd i r ek t em Wege gelungen (5 humane , 7 bovine St~mme) , 14mal war es nu r auf dem Wege f iber das l~eerschweinchen m6gl ieh gewesen, eine K u l t u r zu bekommen , und der Versuch einer d i r e k t e n Zf ichtung resu l t a t los ver laufen. E i n m a l g l i ick te nur die d i rek te K u l t u r bei Ergebn i s los igke i t der Zf ichtung aus dem Meerschweinchen; es hande l t e sich u m einen h u m a n e n Sta ture s t a rk abgesehw~chter Virulenz. I m Meerschweinchen ve rmehren sich die Bacfl ldn, und d a m i t bessern sich die Auss ich ten der Zf ichtung auf


kiinstlichem N/ihrboden. Bei der direkten Kul tur dagegen sind es kleinste Baeillenmengen, die auf die NKhrb6den iibertragen werden, dement- sprechend macht sich bei den bovinen St~mmen aueh die entwieklungs- hemmende Wirkung des Glycerins bei der direkten Kultur so viel starker bemerkbar. Daraus sind wohl die Unterschiede zwisehen direkter und indirekter Kul tur zu erkl~ren. Damit hangt es auch zusammen, dab bei der Zfichtung aus dem Tier uns in allen F/illen auch die Kultur auf glycerinhaltigen NahrbSden gelungen ist. Von den 13 auf direktem Wege gewonnenen Kulturen waren nun 3 allein auf t tohn, nieht auf Dorset gewaehsen, es handelte Sich in allen F~llen um humane St~mme. 8 St~mme dagegen, davon 7 bovine (r), waren nur auf dem glycerinfreien Dorset angegangen und zwei weitere St/imme (human) auf beiden gewaehsen, aber besser auf Hohn.

Was die Typenzugeh6rigkeit der von den 54 Untersuchungsproben gewonnenen Kulturen betrifft, so waren davon 27 dem humanen und 26 dem bovinen Typus zuzurechnen. Eine Kultur enttfielt Tuberkel- baeillen beider Typen. Auf die Krankheitsf~lle bezogen, besagt dies, dab yon 45 untersuchten .Lupus]~illen 23 dutch BaciUen des humanen, 20 : 44,d% dutch Bacillen des bovinen Typus hervorgeru]e~ waren. Bei 2 Patienten wurde eine Doppelin/ektion mit bovinen und humanen Bacillen festgestellt.

Vergleichen wir den yon: uns ermittelten Anteil boviner Bacillen mit den Befunden anderer Autoren in Deutschland, so erscheint., unsere Zahl recht hoch. l~ur Kirehner land einen i~hnlich hohen Prozentsatz boviner Infektionen bei Lupus vulgaris, n~mlieh 12 yon 23. Alle anderen Zahlen deutscher Autoren liegen wesentlich niedriger (vgl. die Tabelle 2 S. 174). Recht niedrig liegen auch die in anderen L~ndern ermittelten Zahlen. Eine Ausnahme maeht England. A. Stanley Gril]ith hat 1932 alas Gesamtergebnis seiner seit Jahrzehnten durehgeffihrten Unter- suchungen bekannt gegeben. Iqach seinem Bericht waren in England und Schottland von 188Lnpusf/illen 93 = rund 50% dutch bovine TuberkelbacilIen bedingt (vgl. hierzu die zusammenfassende ]~bersicht yon .Funk).

Die Unterschiede in den Angaben der einzelnen At~toren fiber den Anteil yon Perlsuchtbaeillen unter den beim Lupus isolierten Sts beruhen wohl zu einem Teil auf der angewandten Technik. Wenn wir die Sehwierigkeiten der Zfiehtung dysgonischer boviner Stitmme bedenken und ferner die stark herabgesetzte oder gar fehlende Kaninchenpathogeni, ti~t, die stark abgeschwachte Virulenz fiir Meersehweinchen gewisser- boviner Lupusst~mme, dfirfen wir vermuten, dab bei unzul~nglieher Technik nicht alle bovinen Sts als solehe erkannt werden. In der Hauptsache mfissen ffir die erw/ihnten Differenzen der. Befunde aber wenigstens in den neueren VerSffentlichungen - - 6rtlich~ Ferschieden.

�9 heiten in der Verbreitung der Perlsuchtin/ektiovr bei, der Bev~Ikerung

174 Bruno Lange:

ve ran twor tHch gemach t werden. Offenbar is t de r Lupus do r t r e l a t i v h~ufig durch bovine Tuberke lbac i l l en bedingt , wo i i be rha up t Per lsucht - in fek t ionen bei K i n d e r n hi~ufig vo rkommen . Das Land , in dem die durch

TabeUe 2. ~ b e r s i c h t f iber s u e h u n g be i

1

4

A u t o r e n

Weber u. Taute Burekhardt Rothe u. Bierotte Bierotte Rabinowitsch M. Kirchner Ledermann Zieler .Funk B. l_,ange

Alle Autoren

die b i s h e r i g e n E r g e b n i s s e de r T y p e n u n t e r - L u p u s v u l g a r i s in D e u t s c h l a nd �9

Z a h l d e r L u p u s - J a h r d e r ff i l le , a u s d e n c n U n t e r - l ~ e i n k u l t u r e n y o n

s u c h u n g T u b e r k e l b a c i l l e n g e w o n n e n w u r d e n

1907 1 1909 1 1913 28 1916 10

1913/14 18 1922 23

1927/30 61 1933 38 1935 83

1922/35 45

I 308

T y p u s d e r e r h a l t e n e n K u l t u r e n

�9 h u m a n b o v i n

1 1

23 4 9 1

12 3 11 12 55 6 34 4 65 18 23 20

234 ~ 78% 68

b e i d e T .

1

( + 3~) - -

2

22% 3

Die 3 yon .Rabinowitsch gefundenen von ihr als ,,atypische St~mme" be- zeiehneten Tuberkelbaeillenst~mme gehSren wahrseheinlieh zum bovinen Typus. In dex Zusammenfassung sind sie nieht mit beriicksichtigt.

In den 45 Fallen der eigenen Untersuchungen sind die 12 im Jahre 1933 yon Sti~rz raitgeteilten LupusfMle enthalten, der 13. Lupusfall yon Sti~rz ist bei M. Kirchner mit aufgeffihrt.

Schrifttum bis 1916 bei B. M611ers, weiteres Schrifttum bei .Funk.

bovine Tuberke lbac i l l en ve ru r sach te Tuberkulose in de r K i n d h e i t besonders h/iufig v o r k o m m t , Scho t t l and , weis t auch den h6chs ten P rozen t sa t z boviner In fek t ionen be im Lupus auf. Unser Mater ia l s t a m m t zum wei taus grSBten Tell aus der Univers i t /~ t s - i l au tk l in ik Kiel . H e r r Professor Klingmi i l ler , der Le i t e r der Kl in ik , war so f reundl ich, uns fiber die Her - k u n f t seiner L u p u s p a t i e n t e n und die besonderen Verh/~ltnisse in Kie l n~ihere Mi t t e i lungen zu machen . Nach seinen Ber ich ten s t a m m e n seine L u p u s p a t i e n t e n ganz vorwiegend aus ldndlichen Gegenden in der Um- gebung der S t a d t Kiel . H ie r i s t die R inde r tube rku lose ziemlich h/~ufig, l ind von k le inen K i n d e r n wird die Milch vie l fach roh ge t runken . H ie rnaeh da r f angenommen werden, dal~ in dem Gebie t yon Kiel , im besonderen im Landgeb ie t , d ie Gefi ihrdung kleiner K i n d e r durch Ans t eckung m i t Pe r l such tbaz i l l en besonders grol] ist . Zuguns ten dieser A n n a h m e sprechen aueh aus frf iherer Zei t yon Heller und Wagener in Kie l a m Sekt ions t i sch gemaeh te Beobach tungen . Sie s te l l t en damal s les t , dab in e twa 1/4 al ler von ihnen sezier ten F/~lle m i t Tuberku]ose die K r a n k h e i t vom Ver- d a u u n g s t r a c t u s ausgegangen war.


Aber auch wenn wir unsere eigenen Befunde als repritsentativ fiir Deutschland nicht ansehen und aus den gesamteu bisher in Deutschland vorliegenden Untersuchungsergebnissen einen Durchschnittswert berechnen, kommen wir zu einem recht hohen Anteil der bovinen Tuberkelbacillen bei Lupus, ni~mlich auf 22% (68 yon 308). Dieser Prozentsatz ist ganz wesentlich h6her als der bei anderen im Reich festgestellten Tuber- kuloseformen, Miliartuberkulose, Meningitis, Lungentuberkulose. Wie soll man sich das erkli~ren ?

Es ist gewiB richtig, dab der Lupus eine verh~ltnismiii3ig gutartige, ausgesproehen chronische Krankheit ist, und dab im allgemeinen auch sonst gerade bei den gutartigen Tuberkulosen sich wesentlich h~ufiger bovine Bacillen als Erreger nachweisen ]assen als bei den akuten b6sartigen Formen der Tuberkulose und bei der chronisehen Lungenschwindsucht. Man hat hieraus frfiher voreilig auf eine geringere Pathogenitdt der bovinen BaciUen [iir den Men,chen geschlossen und in dieser geringen Pathogenititt eine wiehtige Ursaehe ffir den verh~Lltnism~l]ig gutartigen Ver]auf der Erkrankungen gesehen, bei denen die PerIsuchtinfektion eine Rolle spielt. Wie ich an anderer Stelle 1 n~Lher begrfindet habe, ist diese SchluB- folgerung nieht berechtigt. Dagegen k6~men wir uns aus anderen Gesiehts- punkten heraus die relative H~ufigkeit des bovinen Typus beim Lupus bis zu einem gewissen Grade erkl~ren.

Der Lupus vulgaris entsteht nach allen Erfahrungen ganz vorwiegend endogen, das Leiden erstreckt sich fiber lange Zeit, nicht selten fiber Jahrzehnte, und der Beginn der Krankheit fifllt meist in die Kindheit. Daraus daft geschlossen werden, dab die Krankheit vielfach auf eine Infektion zuriickgeht, die schon in den ersten Lebensjahren, im beson- dcren im Sduglingsalter, erworben wird. In dieser Zeit ist aber die Gefahr einer Ansteckung durch perlsuehtbacillenhaltige Kuhmilch besonders gro6, weft die Milch das Hauptnahrungsmittel des Kleinkindes ist. V611ig befriedigend ist diese Erkls nicht, denn wie auch unsere Unter- suchungsergebnisse (Tabelle 1) zeigen, sind auch Lupuserkrankungen Erwachsener, die, wenigstens nach Angabe des Kranken, erst seit wenigen Jahren bestehen, mehrfach durch bovine Tuberkelbacillen verursacht. MSglich ist ferner, dab die Art der Perlsuchtinfektion beim Menschen, die in der Regel eine intestinale ist, mehr als die ausschlieBlich durch humane :Bacillen herbeigefiihrte prim~re Infektion der Lungen. zu chronisehen Verlaufsformen neigt, woffir tierexperimentelle Erfahrungen sprechen wiirden.

Man kann endlich noch an Beziehungen anderer Art zwischen Lupus- und Perlsuchtinfektion denken. Der Lupus findet sich hauptsitchlich - - die Angaben schwanken zwischen 75 und 95% - - bei der iirmeren Bev6l- kerung. Es ist heute noch nicht zu sagen, worauf diese Tatsache beruht.

1 Dtsch. reed. Wschr. ]931, Nr. 22.

176 Bruno Lange:

Wahrscheinlich spielen bei der Lupusgenese ge~dsse Sch/idigmlgen der Haut eine Rolle, Infektionen, ldeinste Verletzungen, Unsauberkeit, und zu solchen Schadigungen ist bei Kindern der/~rmeren BeviSlkerung die Gelegenheit besonders groB. Der ungiinstigen wirtschaftliehen Lage entsprieht nun sehr h/~ufig eine unzul/~ngliche Hygiene soleher BevSlke- rungsschichten, die auch in der Verwendung nieht einwandfreier Kuh.- milch in unabgekoehtem Zustande als Nahrnngsmittel fiir kleine Kinder zutage trit t . Es k6nnte also das gleiche Milieu, das eine erh6hte Expositionsgefahr gegenfiber der Ansteekung mit Perlsuehtbacillen mit sich bringt, zugleich die Disposition zu Erkrankungen an Lupus vulgaris schaffen.

Die angefiihrten Momente k6nnen naeh unserer Ansieht die Tatsaehe des hohen Anteils boviner Infek$ionen beim Lupus n ich t ausreichend erkl/iren, wahrseheinlieh sind dafiir noeh undere in der Pathogenese der Krankheit begriindete Faktoren verantwortlieh zu machen, die wir heute noeh nieht kennen.

Beziehungen zwischen der Typenzugeh6rigkeit der Lupusstdirnme und dem Geschlecht unserer Patienten koimten nicht nachgewiesen werden. Was das Lebensalter betrifft, so fanden wir mehr bovine St/~mme bei Personen fiber 14 Jahre. Dieser Befund steht in gewissem Widersprueh zu den Angaben anderer Autoren wie Stanley-Ccri]]ith, Kirchner, Funk, die h/iufiger bovine Infektionen bei jfingeren Lupuspatienten fanden. Naeh dem, was oben fiber die Entstehungszeit des Lupus gesagt ist, sollte man ja annehmen, dall die Lupuserkrankungen des Kindesalters h~nfiger dureh bovine Bacillen bedingt sind als die Erkrankungen des Erwach- senefialters, yon denen doeh ein gewisser Anteil erst im sp/iteren Leben entstanden ist. Der Widerspruch ist aber nur ein seheinbarer. Es ist zu beriicksichtigen; dal3 wir den gr6Beren Anteil boviner St~mme im zweiten Abschnitt unserer Untersuehungen gefunden haben, und in diesem wurden zuf/~lligerweise meist /~ltere Personen und nur wenige Kinder untersucht. Eine genaue Darstellung unserer Befunde enth/ilt die Tabelle 3. In der Tabelle sind die beiden F/~lle, bei denen sowohl humane als auch

b o v i n e Bacillen gefunden wurden, n icht mit aufgeffihrt. Das Bild' der Pathogenese des Lupus vulgaris erh/~lt nun weiter sehr

charakteristische Ziige dureh die Befunde atypischer Tuberkelbacillen. stiimrne in den Krankheitsherden der Haut. Wir wissen, dab gerade beim Lupus in ihrer Virulenz abgeschwdichte St/s hKufig sind, w/~hrend sie bei anderen Formen der mensehliehen Tuberkulose entweder fiberhaupt noch nieht beobachtet wurden oder doch sehr selten vorkommen. Stanley- Gri]]ith land nur etwa 1/3 seiner Lupusst/imme yon normaler Virulenz, .Funk sogar nur 20%. Wir selbst haben bei humanen St/~mmen eine genaue Virulenzpriifung meist nicht vorgenommen. Von unseren 20 bovinen waren 6 in ihrer Virulenz abgesehw/~cht. Da die Abschw/~chung naeh den dartiber vorliegenden Erfahrungen nicht nur die bovinen, sondern


in gleicher Weise die humanen Lupusst/~mme betrifft, dfirfen wir auch fiir unsere humanen Tuberkelbaeillenkulturen einen ~hnlich hohen Prozent. satz abgeschw/~ehter St/imme annehmen.

Tabelle 3. Eintei lung der Lupuspat ienten naeh Lebensal ter und Typus der Tuberkelbacillen.

a) Im 1. Abschnitt der Untersuehungen entfallen auf die Altemgruppen:

Human . . .

Bovin . . . .

V o n 0--14 Jahren ~)bor 14 Jahre

4 4 6 8 9 14 3 10 11 12 12

18 18 24 25 32 38

b) Im 2. Abschnitt der Untersuchungen entfallen auf die Altersgruppen:

Von 0--14 Jahren Uber 14 Jahro L

Human . . . 51/2 8 8 il 28 50 63 64 65 Bovin . . . . 10 20 20 21 25 26 26 28 29 31 34

38 49 56 68

Jeder Kranke ist in die Tafel mit dem Lebensalter eingese~zt, das er bei der (ersten) bakteriologischen Untersuehung seines Lupus hatte.

Bei 2 Patienten, bei denen Tuberkelbaeillen des Typus human naehgewiesen worden sind, war das Lebensalter im Begleitschreiben nieht angegeben.

Bei der chronischen Lungenschwindsucht des Erwachsenen, die ffir die Verbreitung der Tuberkulose von Mensch zu Mensch ja fast aus- schlieBlich in Betracht kommt, sind bisher St~mme mangelhafter Virulenz lfieht gezfichtet worden (Gri//ith, 1r und Pagel, A . de Carvalho). Auch die aus tuberkul6sen Organen yon Rindern gewonnenen Tuberkel- bacillen haben i~ach den Untersuchungen yon Gri//ith und anderen Autoren normale Virulenz. Wenn nun aueh nieht znit Sicherheit aus- geschlossen werden kann, dab sowohl mit Sputum Lungentuberkul6ser wie mit Milch tuberkul6ser Rinder gelegentlich Tuberkelbacillensts auch geringer Virulenz ausgeschieden werden und Infektionen hervor- rufen, so muB doch ftir die grofle Masse der Lupuserkrankungen nach dem Gesagten angenommen werden, dal~ dort, wo scbon bei der ersten Unter. suchung Tuberkelbacillen abgesehw~chter Virulenz in Lupusherden gefunden wurden, die Virulenzabschw~chung nicht vom Beginn" der Infektion an bestanden hat, sondern erst im Lau]e der Krankheit erworben ist.

Sehr aufschluBreich hinsichtlich der Frage des Zustandekommens der Virulenzabsehwiiehung der Baeillen bei Lupus vulgaris sind noeh eine Reihe yon Beobaehtungen, die im folgenden besprochen werden sollen.

Zun~chst ergeben sich gewisse Beziehungen zwischen Bacillenvirulenz einerseits und Lebensalter und Krankheitsdauer anderseits.

178 Bruno Lange:

Die Beziehungen der Virulenz zum Lebensalter sind aus der Tabelle 2 ersiehtlieh, in der die vollvirulenten bovinen St/imme dureh Kursivdruck hervorgehoben sind. Auf denersten Blick ist deutlich, dab dasGros derviru- lenten Slh'mme in der Lebensaltersperiode bis zu 14 Jahren zu linden ist, ws auf die h6heren Altersgruppen in der t tauptsache abgeschw/ichte St/imrne fallen. Wenn man yon der Tatsaehe ausgeht, dal] der Lupus in der ganz fiberwiegenden Mehrzahl der F/ille in der Kindheit entsteht, und wenn man welter annimmt, dab die Abschw/iehung der Virulenz in den Krank- heitsherden nicht sofort, sondern erst nach einiger Zeit erfolgt, kann eine solche Feststellung nicht iiberraschen. Die Befunde anderer Autoren st immen allerdings nut zum Teil mit den unsern iiberein. Stanley Gri//ith land Beziehungen zwischen Virulenz und Lebensalter derart, wie wir sie fiir unsere bovinen St/imme feststellen konnten, auffa]lenderweise nur ffir seine humanen Lupusst/ imme: Nach einer Mitteilung von 1924 t raf er vollv/rulente humane Tuberkelbacillen bei Lupuspatienten, die /~lter waren als 10 Jahre, /iberhaup~ nieht mehr an, doeh land er auch schon bei K indem unter 5 Jahren abgeschw/~cht virulente St~mme. Bei den bovinen St/immen blieb das Verh/iltnis zwischen virulenten und abgeschw/icht virulenten in den verschiedenen Altersgruppen das gleiehe. Andere Autoren wie Funk fanden wie wir ein ~berwiegen der St/imme normaler Virulenz, auch der bovinen, bei Kindern, die Unterschiede waren aber nicht so groB wie in unseren Untersuehungen.

Ginge die Virulenzabschw/ichung allein der Krankheitsdauer parallel, miiBten sich hoehvirulente Tuberkelbacillen nur bei frischen, abgesehw/~eht virulente nut bei alten Lupuserkrankungen finden. Dies trifft aueh nach unseren Erfahrungen nieht zu. Zwar finden sieh bei 1/~ngerer Krankhei tsdauer etwas h/iufiger abgeschw/icht virulente St/imme als bei kurzer, doch gibt es hier keine Regel. Beispielsweise fanden wir einen a bgeschws virulenten humanen S tamm bei einer 68j/ihrigen Patientin, bei der die Er -lu-ankung angeblieh erst seit einem Jahr bestand, und einen hoehvirulenten bei einer 54j/ihrigen Frau mit 42 Jahre al tem Lupus. Dieser letztere Fall ist der, bei dem yon uns in Lupusherden des rechten Kniegelenks bovine und in Herden des linken Oberarms humane Tuberkelbacillen nachgewiesen worden sind.

Aueh Gri//ith ist der Ansicht, dab zwar im allgemeinen um so hi~ufiger abgeschw/icht virulente Tuberkelbacillenst/imme beim Lupus angetroffen werden, je 1/inger die Krankhei t dauert, dab es aber viele Ausnahmen gibt.

l~berhaupt treten uns im Hinblick auf die Virulenz der Tuberkel- bacillen bei den einzelnen Krankheitsf/illen groBe Unterschiede entgegen. Sie sind zum Teil sicher bedingt durch Verschiedenheiten der individuellen Resistenz der Infizierten. Dafiir, dab daneben aber auch Verschieden- heiten der biologischen Eigenscha/ten der einzelnen Bacillenstiimme hierfiir verantwortlieh sind, spreehen u. a. Erfahrungen, die wir in den letzten

Untersuehungen fiber den Typus der Tuberkelbaeillen bei Lupus vulgaris. 179

J a h r e n im I n s t i t u t m i t der kiinstlichen Fortzi/tchtung einer grS$eren Zahl yon Tuberkelbaci l lens t /~mmen u n t e r va r i i e renden Bed ingungen gemaeh t haben. Von ursprf ingl ieh gleich hoch v i ru l en ten Tuberkelbaci l lens t /s ze igten sich viele den gewii~l ten Zf ich tungsbedingungen gegenfiber r eeh t s tabi l , andere bfiBten ganz al lm/ihl ich ihre Virulenz ein, ein d r i t t e r Toil erwies sieh als so labil , dab bere i ts nach e inmal iger Zf ichtung un te r b e s t i m m t e n Bed ingungen eine erhebl iche Virulenzabschw/~chung e in t r a t . Es sei in d iesem Z u s a m m e n h a n g da rau f hingewiesen, d a b N~gre, Boquet und Valtis bei kf ins t l icher Virulenzabsehwi~ehung yon Tuberke lbac i l l en auf Sautonni ihrf l t i ss igkei t ganz /~hnliehe Beobach tungen g e m a c h t haben.

Den bes ten E inb l i ck in die zei t l ichen und q u a n t i t a t i v e n VerhMtnisse der Virulenz/~nderung e rha l t en wir aus Unte r suchungen , die an dem gleiehen P a t i e n t e n zu verschiedenen Zeiten vorgenommen sind, und ferner aus Beobach tungen fiber die Beschaffenhei t der Tuberke lbac i l l en im K f r p e r y o n L u p u s k r a n k e n mit anderen tuberkul6sen Prozessen, z . B . K n o e h e n - u n d Gelenktuberkulose , Lungen tuberku lose . Unsere Er fahrungen in dieser Hins ich t s ind noch sehr gering. W i r beschr/ inken uns da rauf , e twas n~her auf e inen Fa l l e inzugehen, de r wiederhol t y o n uns un t e r sueh t wurde und manches Bemerkenswer t e b ie te t . Es i s t der Fa l l 13 der Tabel le 1.

He r r Obera rz t Dr . Gasper yon der U n i v e r s i t ~ t s . H a u t k l i n i k Kie l war so freundl ich, uns fiber Anamnese und kl in ischen Befund dieser Pat ien~en zu or ient ieren.

Es bander sieh um einen ziemlich ausgedehnten Lupus vulgaris des Gesichts und der Arme. Die Krankheit soll im 2. Lebensjahr begonnen haben. Ffir ander- weitige Tuberkulose im K6rper hat die klinisctm Untersuehung keine Anhaltspunkte ergeben. Die Kranke war viele Jahre, namlich yon 1921--1935, in der Universitats- Hautklinik in Behandlung. Die versehiedensten Behandlungsmethoden hatten keinen voll befriedigenden Effolg. Im Jahre 1921 wurde ein markstfickgroBer Lupus- herd aus dem reetlten Unterarm excldiert und im Inst i tut dureh M. Kirchner untersueht. 1924 erhielt unser Laboratorium ein vom rechten ( ? ) Oberarm excidiertes ttautstfick zur Untersuehung iibersandt. 1932 wurde wieder ein erkranktes Haut- stack exeidiert und uns zugesehickt, diesmal yon der reehten Ellenbeuge.

Der bakteriologisehe Befund war folgender: Bei allen drei Untersuehungen wurde ein boviner Stamm isoliert, bei der ersten durch M. Kirchner ausgefiihrten Prfifung hatte der Stamm noeh normale Virulenz. Ein Kaninehen, das mit dem tuberkul(isen Organ des mit Lupusmaterial iafizierten Meersehweinchens subeutan geimpft war, starb schon nach 2 Monaten an generalisierter Tuberkulose, nicht so stark war allerdings der Erfolg der intravenSsen Infektion mit 1]~oo mg Reinkultur bei einem Weiteren Kaninehen. Das Tier ging an generalisierter Tuberkulose erst nach 3 Monaten zugrunde.

Bei der zweiten, dureh uns ausgefiihrten Untersuehung hatte der Stamm nieht mehr die gleiche Virulenz. Das mit Meersehvceinehenorganen (Lymphknoten und Milz) subcutan infizierte Kaninehen wurde nach 51]z Monaten in gutem Gesundheits- zustand getStet und zeigte keine Spur yon Tuberkulose. Das mi t 1/100 mg Rein- kultur intravenSs infizierte Kanhlchen wurde fast 9 Monate naeh der Infektion ebeiffalls bei gutem Gesundheitszustand getStet. Es land sich eine Lungentuber-

180 Bruno Lange:

kulose mKl~igen Grades, geringe Milzschwellung und vereinzelte miliare Rinden- tuberkel beider ~ieren.

Der bei der dritten Untersuchung yon uns isolierte Stamm wurde im Vierecken- versuch nach Toda und ferner mit der Subcutanmethode gepriift. Im Vierecken- versuch machte wader die Dosis yon 1/x0o o noah die yon 1/10o 00o mg eine Verk~sung der region~ren Lymphknoten. ]:)as mit 10 mg subautan infizierte Kaninchen wurde nach mehreren Monaten in gutem Gesundheitszustand get6tet und zeigte bei der Sektion nut eine geringffigige Verkitsung der der Impfstelle regionKren Popliteal- driise und wenige grauglasige Tuberkel in den Lungen.

I m Jahre .192I wurde also bei der Pat ient in in Lupusherden ein viru- !enter, bei den beiden spi~teren Untersuehungen 1924 und 1932 ein abgeschw~cht virulenter boviner Stature gezfichtet. In gewissem Kont ras t zu diesem bakteriologisehen Befund steht die Tatsache, dab die Erkran- kung auBerordentlieh hartn~ekig und dureh therapeutische MaBnahmen nur sehwer zu beeinflussen ist. Stanley Gri//ith hat ~hnliches beobaehtet. Es scheint lfiernaeh, als ob unter Umst~nden mit der Virulenzabschwdchung des BaciUenstammes ein besonders langwieriger K~ankheitsverlau] ver- bunden ist. I m iibrigen haben Untersuchungen fiber die Beziehungen zwisehen Virulenz der Tuberkelbacillen und Krankheitsverlauf uns noah kein klares Bild gegeben. Auch die vor kurzem yon Funk mitgeteilten Ergebnisse deuten darauf hin, dal~ diese Beziehungen recht komplizierter Art sind. Bis heute hat eigentlich nut der/ehlende Parallelismus zwisehen H6he der Virulenz der Erreger und Schwere der dutch sie verursaehten Erkrankun 9 festgestellt werden kSnnen.

I m Zusammenhang mit unserem Bericht fiber d e n Fall 13 sei auf wiehtige Beobachtungen verwiesen, die Stanley Gri//ith bei wiederholter bakteriologischer Untersuchung desselben Lupuspatienten maehen konnte. Nach diesen Beobaehtungen bleibt trotz jahrzehntelang bestehender Krankhei t der Typus der Tuberkelbaeillen der gleiche. Niemals wurde im besonderen die Umwandlung eines bovinen Stammes in einen humanen festgestellt. Aueh in unserem Fall haben die bovinen Tuberkelbaeillen nachweislich nach fiber 10jiihrigem, wahrscheinlieh sogar 42jiihrigem Aufenthalt im K6rper sich nicht in einen humanen S tamm umgewandelt. Nicht alle S~&mme beim mensebliehen Lupus verlieren mi t der Zeit an Virulenz. Gri//ith land TuberkelbaeillensbKmme, die trotz jahrzehntelangen Verweilens in der erkrankten Haut ihre hohe Virulenz behalten ba t ten (vgl. aueh unsere F~lle 3, 31, 32, 50, 21). Die Absehwachung erfolgt ferner nicht progre~siv, d. h. wenn bei einem Fall bei der ersten Unter- suchung ein virulenter Stamm, bei der zweiten ein Sbamm abgeschw~chter Virulenz festgestellt wurde, so war bei der dri t ten und vierten Unter- suehung der Grad der Virulenzabsehws der gleiche wie bei der zweiten Untersuehung. Hiiufig zeigten die zu versehiedenen Zeiten bei demselben Pat ienten isolierten abgeschw~cht virulenten Tuberkel- bacillenst~mme noah eine weitere l~bereinstimmung. In den F~iUen, we der erste abgesehw~chte S tamm dureh Tierpassagen in seiner Virulenz

Untcrsuchungen tiber den Typus der TuberkeIbaeillen bei Lupus vulgaris. 181

gesteigert werden konnte, war dies aueh bei den zu sp/~terer Zeit isolierten Sts der Fall, anderseits war die Abschw/~ehung des ersten Stammes irreversibel, so ~raf das aueh fiir die sp/~eren St/imme zu. Endlich ist dutch die Untersuchungen yon Gri]fith und anderen Autoren festgestellt worden, da/] die Art der Behandlung des Lupus ganz augenscheinlieh auf die Virulenz der in der Haut befindliehen Tuberkelbacillen ohne Einflul3 bleibt.

Was nun unsere F/~lle betrifft, bei denen gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten excidierte lup68e Haut~tiicke verschiedener K6rper- .~teIlen untersueht wurden, so seien aus der Tabelle 1 die 3 in Betrach~ kommenden ~'/~lle noah einmal herausgehoben. In den 2 Fi~llen 39 und 53, in denen 3 Lupusherde verschiedener KSrperteile untersucht wurden, konnte an allen Stellen ein boviner Stamm abgeschw/ichter Virulenz gewonnen werden. Dagegen fanden sich bei Fall 32 in dem seit 9 Jahren bestehenden Lupusherd veto ~'echten Kniegelenk virulente bovine, in dem berei$s vor 42 Jahren entstandenen des linker~ Oberctrmes virulente humane Tuberkelbacillen.

Diese Kranke, Frau Katharina Ma., kam am 23.5.32 in die Kieler Klinik. Befund: An der Innenseit~ des linken Oberarmes handbreit unterhalb der Aehsel- h6hla linden sich auf einer handtellergroBen bogig begrenzten narbigen Haut- vera~aderung 6, je e~wa fiinfpfennigstiiokgroBe, mit Krusten bedeckte Kn6tehen. Sie stehen zum Tell am Rande, zum Teil in der Mitre der narbigen Veri~nderung. Nach Entfernung der Krusten erscheinen auf Glasdruek deutliche apfelgeleeartige l~leoken. Ober der reehten Patella, auf einer kindshandtellergroBen narbig ver- /inderten Hautstelle mehrere zehnpfennigstiickgrol]e rote Kn6tchen, scharf um- ~enzf, mit Krusten bedeekt. Auch bier handel~ es sieh um tyloisehen Lupus vulgaris. Eine Lungentuberkulose konnte bei der Patientin nicht naehgewiesen werden. S/imtliche erkrankten Hautstellen wurden dureh To~alexoision entfernt.

Wi:r bat ten bisher nicht die M6gliehkeit, die recht wiehtige Frage zu priifen, wie die Tuberkelbaciller~ aus Lupusherden sieh zu den Bacillen bei anderweitiger Tuberkulose desselben Patienten verhalten. Unseres Wissens liegen hierzu nut sehr sp/~rliche Beobaehtungen vor.

In Deutschland hat vor 2 Jahren 1. H~imel aus der Universit/~ts- Hautklinik Wfirzburg fiber ein 18j/~hriges M/~dehen berichtet, dab gleieh- zeitig an Lungentuberkulose und an h~matogenem Lupus vulgaris litt. In ihrem Auswurf konnten in gleieher Weise wie in den Hautver/inderungen bovine Tuberkelbaeillen geziiehtet werden.

Ich lasse bier einige einsehl/igige Beobaohtungen yon Gri//ith folgen, die ieh einer brieflichen Mitteilung verdanke. Die Beobaehtungen sind yon Gri/]ith in der Zeitsehrift fiir Tuberkulose 1932 nur summariseh auf- gefiihrt.

In 10 F~llen, yon denen 6, ns H. 100, H. 267, M. 297, M. 437, M. 813 und M. 817, auf Infektion mit bovinen Bacillen zuriickzufiihren, und yon denen 4, n~m- lich H. 234, M. 27, M. 262 und M. 487, durch humane Bacillen bedingt waren, wurden Kulturen erhalten sowohl yon den Lupusherden als yon anderweitiger im K6rper bestehender Tuberkulose. Die Befunde bei den FMlen mit boviner Infektion waren

182 Bruno Lange:

folgende: 2mal waren die Lupusbacillen virulent und die Tuberkelbacillen aus tuber- kulSsem Kniegelenk bzw. Tuberkulose des Sternums ebenfalls virulent. In 4 anderen F~llen dagegen lagvn abgesehw/~cht virulentv Lupusbaeillen vor, w/~hrvnd die Baeillen der innervn Tuberkulose yon normaler Virulenz warvn. Bei der innexvn Tuberkulose handelte es sich einmal um vine Gelenktuberkulose, einmal um Skrofulo- derma und Peritonealtuberkulose, einmal um Lungenphthise und einmal um eine tuberknlfse Meningitis.

Unter den 4 dureh humane Bacil]vn bedingtvn F/~llen wurden vinmal aus Lupus und aus einem tubvrkulSsen Kniegelenk desselben Krankvn virulentv Bavillcn geziichtet. In einem anderen Fall wurden aus einer Axillardrfise und aus der lup6sen Haut abgeschw~cht virulente Bacillen geztiehtet, und in 2 Fallen warvn die Lupus- kulturen yon abgeschw/~chter Virulenz, die aus den inneren Organen gewonnenen Kulturen yon hoher Virulenz. In diesen beiden F/illen handeltv es sich neben dem Lupus vinmal um vine Lungentuberkulose vines 20ji~hrigen Mannes, das andere Mal urn" vine K_noehentuberkulose vines kleinen Kindes.

Die Beobachtungen yon Stanley Gri[/ith sprechen sehr zugunsten der Annahme, dab die Virulenzabsehw~chung der Lupusbacil len in der Haut vor sich geht. Allerdings 1/iBt sieh wohl nieht fiir alle F/ille sagen, ob es sieh bei den aus der H a u t und aus inneren tuberkulSsen t t e rden gewonnenen Kul tu ren um den gleichen Bacil lenstamm gehandelt hat .

Dal~ Doppelin[ektionen mit verschiedenen S~mmen vorkommen, wissen wir. Sie scheinen auch gar nicht so selten zu sein. Rothe und Bierotte haben einen Fall besehrieben, Gri//ith und wir selbst haben solche Doppel- infektionen beobaehtet .

Doppelinfektionen haben epidemiologisch insofern ein besonderes Interesse, well sic dafiir spreehen, da~ unter Umst/~nden Superinlek- tionen Erfolg haben k6nnen. Wir m6chten an dieser Stelle ~ficht n/ther auf die Frage eingehen, welche Bedeutung Superinfektionen fiir En t - s tehung und Verlauf der Tuberkulose beim Mensehen zukommt :

Einige allgemeine Bemerkungen zu den Ergebnissen. Die bakter iologischen Untersuchungen, (tie wir bei Lupus vnlgaris

ausgeffihrt haben, zeigcn erneut, dab in bakteriologischer I-I_insicht der Lupus wegen der hohen Beteiligung boviner Tuberkelbacillen bei der Krankhei t sen ts tehung und wegen des auffallend h/i, ufigen Vorkommens von atypischen, in ihrer Virulenz abgesehwdichteu Bacillen in den Krankhei ts- herden unter allen Formen menschlicher Tuberkulose eine Sonderstellung einnimmt. Wenn wir zur Erkl/ irung dieses Sachverhaltes auch manches anfiihren k6nnen, so ist unsere Kenntn is der Ursachen beider Tatsachen doch noeh sehr tmvollkommen.

Nach unseren Erfahr tmgen sind wir berechtigt anzunehmen, dab der Anteil boviner Infekt ionen beim Lupus vulgaris in einem BevSlkerungs- ausschnit t um so h6her ist, je h~ufiger Perlsuchtinfektionen bei Kindern vorkommen. Die H/s der Perlsuchtinfektion sehwankt in Deutsch- land und wahrscheinlich auch in :allen anderen L/~ndern nach der

Untersuehungen tiber den Typus der Tuberkelbaeillen bei Lupus vulgaris. 183

Verbreitung der Tuberkulose unter den Rindern, dem Erfolg veterin/~r- polizeilicher Mal]nahmen und nach den hygienischen Gewohnheiten der BevSlkerung in weiten Grenzen. Anseheinend sind in Kiel mad Um- gebung, dem Gebie~, aus dem die yon uns untersuehten Lupuspatienten haupts/iehlich stammen, Kinder in besonders hohem Grade der An- steektmg mit Perlsuchtbaeillen ausgesetzt, viellelcht auch Erwachsene mehr als anderswo.

Auch wenn wir aus unseren Befunden und denen anderer Autoren in Deutschland einen Durchschnitt berechnen, kommen wit noch auf reeht hohe Ziffern. Warum linden wir nun nur bei der Hauttuberkulose und nicht bei anderen 1%rmen der Tuberkulose einen so hohen Prozentsatz boviner Infektionen ? Wit nehmen doeh an, da$ auch die Lungenschwind. sueht des Erwaehsenen z. T. auf Infektionen in frfiher Kindheit zurfick- geht,, und bier gibt es noch nicht 2% boviner Infektionen. Oder liegt etwa der Unterschied der Lungenseh~ndsueht gegenfiber dem Lupus darin, dal~ die Lungentuberkulose des Erwachsenen eben nur zum klein. sten Teil sieh aus Infektionen der friihesten Kindheit ableitet, wi~hrend dies beim Lupus die Regel ist ? Diese Yragen sind bei dem heutigen Stand unserer Kenntnisse schwer zu beantworten. Die Hinweise auf die besonders engen Beziehungen des Lupus zu Kindheitsin]ektionen mit ihrem relativen Vorwiegen boviner Infektionen, auf die Besonderheiten tier Ansteckungen yon den Verdauungswegen aus, verglichen mit den pulmonalen, auf die Beziehungen zwischen den zum Lupus dlsponierenden Momenten, gegeben mit der schleehten wirtschaftlichen Lage der meisten an Lupus erkrankenden Menschen und einer unzu~ngliehen Hygiene, die sigh in der aehtlosen Verwendung nicht einwandfreier Kuhmileh zur Erni~hrung kleiner Kinder zu erkermen gibt, alle diese Hinweise ver- m6gen das h/iufige Vorkommen boviner Infektion beim Lupus nicht befriedigend zu erklaren. H6chstwahrscheinlieh spielen dabei noeh andere in der Pathogenese tier Krankhei t begriindete und uns noch unbekannte l~aktoren eine Rolle.

Noch weniger wissen wit fiber die Ursachen der Virulenzabschw~iehung der Tuberkelbacillen beim Lupus. Wit k6nnen lediglich vermuten, dab hierbei dem Hautorgan eine besonders wichtige Aufgabe zukommt. Zugunsten dieser Annahme spreehen im besonderen Beobaehtungen yon Stanley Gri//ith, nach denen bei dem gleiehen Patienten in inneren tuberkul6sen Organen virulente, in den Lupusherden der Haut abgeschw/icht virulente Tuberkelbacillen gefunden wurden, l~ach Erfahrungen mit kiinstlicher Zfichtung yon Tuberkelbaeillen verschiedener Herkunft, bei denenes sich gezeig~ hat, dal3 in kiinstlieher Kultur unter bestimmten Ziiehtlmgsbedingungen die einzelnen Tuberkelbacillenst/~mme hinsieht- lieh ihrer Virulenz sich versehieden verhalten, ist dig Virulenzabschwi~- chung im einzelnen Krankheitsfall offenbar aueh yon biologischen Eigen- tiimlichkeiten des in/izierenden Tuberkelbacillenstammes abh~ngig.

Zel t sch r . f . H y g i e n e . B d . 119. 13

184 Bruno Lange:

Bei dem urmureiehenden Einblick, den wir in die Ge~chichte der untersuchten .bupus/~ille und in den klinischen Verlau/der Krankheit hatten, waren w-ir meist nieht in der Lage, den wichtigen B~iehungen zwischen dem ba~eriologiscl~n Be/und einerseits, der Anamne3e und dem Krankhei~- verlau/ des Falles anderseits so nachzugehen, wie es w~dnsehenswert gewesen ware. Um aber die vielen noch ungekl~rten Fragen in bezug auf die ~tiologie des Lupus vulgaris mit Erfolg bearbeiten zu k6nnen, dazu scheint uns die engste Zusammenarbeit zwischen Kl in ik und Zabora- torium unerl/~i]lieh. Wiirden kfinftig die erforderliehen bakteriologischen Untersuchungen in einer groBen tIautklinik yon dem Arzt ausgefiihrt, der auch die Kranken behandelt, dann w/~re nicht nur eine solche Zusammen- arbeit gew/ihrleistet, sondern es wiirde noeh, wie neuerdings Funk und P. W. Schmidt (Freiburg) haben naehweisen k6nnen, die M6glichkeit bestehen, geeignetes Material zur bakteriologisehen Untersuehung aus- zuw/~hlen und in frisehem Zustande zu verarbeiten. Damit wiirden aueh die in unserer Arbeit angedeuteten mit dem Transport des Materials verbundenen Naehteile fortfallen. Allerdings mfii]te die b~akteriologisehe Be~rbeitung dureh ~rzte erfolgen, die die Teehnik hinreiehend beherr- sehen und die mit einem grSBeren Tuberkulose-Laboratorium, etwa dem unseres Institutes, in st/indiger Verbindung bleiben, damit in Zweifels- fiillen hier stets eine Naehpr/ifung der Befunde erfolgen kann. l~otwendig ist ferner, dal] seitens der Kliniker, im besonderen bei der Anamnese, auch die veto bakteriologisch-epidemiologisehen Standpunkt wichtigen Fragen beriieksiehtigt werden.

Von diesen Erw/~gungen ausgehend hat seit 1/~ngerer Zeit sehon eine sehr enge Zusammenarbeit in der angegebenen Weise zwischen unserem Laboratorium und der Lupusheilst~tte M/incheberg (leitender Arzt Dr. Funlc) stattgefunden. Seit etwa einem halben Jahr haben auch die beiden groI]en Universit~Lts-I-Iautkliniken in Freiburg i. Br. und Kiel bakteriologische Untersuchungen fiber Lupus vulgaris nach einem Plan begolmen bzw. wieder aufgenommen, der yon d en Vertretern beider Kliniken, Herrn Professor Dr. Schmidt, Freiburg, ILerrn Oberarzt Dr. Gasper, Kiel und dem Leiter des Tuberkuloselaboratoriums im Inst i tut aufgestellt worden ist.

SchluBs~tze. 1. Unter 45 Fdllen yon Lupus vulgaris, in denen yon uns Kulturen

yon Tuberkelbacillen gewonnen werden konnten, waren 23 dutch humane, 20 = 4_4,4% durch bovine Tuberkelbacillen bedingt, in 2 weiteren F/~llen konnten sowohl humane als auch bovine Tuberkelbacillen naehgewiesen werden. Von den bovinen Stgmmen - - die humanen wurden nieht regel. m/iBig auf ihre Virulenz hin untersucht - - waren nur 6, also noeh nicht ganz ein Drittel yon normaler Virulenz, die iibrigen mehr oder weniger in ihrer Virulenz abgesehw~cht.

Unt~rsuchungen fiber dent~ypus der Tuberkelbaeillen bci Lupus vulgaris. 185

2. Bei bakteriologisehen Untersuchungen, die wie die Lupuslmter . suchungen eine Typenbes t immung der Tuberkelbaeillen zum Ziel haben, ist Gewicht darauf zu legen, dab die erste Ziiehtung der Bacillen, sowohl die direkte Ku l tu r als auch die aus tuberkuISsen Meerschweinchenorganen, auf glycerin/reiem Eiern~iJhrboden (Dorset) vorgenommen wird. Daneben k a n n mit Vorteil ein glyeerinhaltiger Eiernii~rboden bereits bei der ersten Zi ichtung herangezogen werden. Eine Verelnfachung der Typen- diagnose, wie sic yon einigen Autoren vorgeschlagen ist, derar t daB zur ersten Ku l tu r oder fiir Subkul turen ausschliefllich ein glyeerinhaltiger Eiern~hrboden verwandt wird, ist n ieht empfetdenswert.

3. Der hohe Anteil boviner In/ektionen bei den yon uns untersuchten F~llen im Vergleich zu anderen in Deutschland erhobenen Befunden erld~rt sieh aus der Herkunf t unserer Lupuskranken. Diese s t ammen n~tm- lich in der Haup t sache aus der li~ndlichen BevSlkerung yon Kiel and Umgebung, wo die Rindertuberkulose ziemlich verbrei tet ist, and vielfach die Gewohnheit besteht, rohe ~_ileh in ungekochtem Zustande zu genieBen.

4. Die Frage, wa rum ganz allgemein beim Lupus so viel mehr bovine Tuberkelbacillen haben naehgewiesen werden kSnnen als bei anderen Formen der Tuberkulose, l~Bt sich bis heute ebensowenig befriedigend beantwor ten wie die Frage nach den Ursachen der Virulenzabschwdchung so vieler Lupusst i imme.

5. Angesichts der Tatsache, dab noch so manche wichtige Frage, die ~tiologie des Lupus vulgaris betreffend, ungelSst ist, erseheint eine Fortsetzung nicht nur der kUnisch-epidemiologischen, sondern auch der bakteriologischen Er/orschung des Lupus dringend wiinschenswert. Solehe Forschungsarbei t wird ,nit Effolg nur gekriint sein, wenn zwisehen der Arbei t des Labora tor iums a nd der Klinik ein enger Zusammenhang besteht.

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Untersuchungen über den Typus der Tuberkelbacillen bei Lupus vulgaris