~6. Jg., Heft 23, 1968 1~. KESSE~ et el. : Untersuehungen fiber die WirksarakeR eines neuen fibrinolytischen Enzyms 1263

Aseorbins/~ure k o m m t es, zwar nur langsam mid lm- vollst~ndig, zu einer Methi~moglobinredukt, ion. Damit kann der Methiimoglobinreduktasemangel als ein- ziger Enzymdefekt in den roten Blutzellen thera- peutisch beeinfluBt werden.

Zusammen/assung. Bei einem jetzt llj~'hrigen l~I~dchen besteht seit der Geburt eine Cyanose, bedingt durch eine kongenitate Meth~moglobin~mie mit Met- h~moglobinreduktasemangel. Dieser Enzymmangel ist im Erythrocyten als primgre StSrung anzusehen, die anderen Enzyme der Glykolyse und des Pentosephos- phateyelus zeigen Normalwerte. Die weiteren gefun- denen metabollschen Besonderheiten - - ATP vermin- dert, GSH gering vermindert, Laetatbfldung erh6ht, verminderte Meth~moglobinreduktion ohne Substrat , mi t Glucose und Laetat , dureh Tolm'dinblau normali- siert, ebenso die CO-Aufnahme - - sind insgesamt Folgen dieses Enzymmangels.

Summary. ~ethemoglobin-reduetase deficiency in the red cells has been found in a 11 years old girl. The enzymes of the glyeolysis and pentosephosphatcyclus were normal. Fur ther findings were decreased ATP and sligMly decreased GSH in the red cells. Lactic acid production was increased. Methemoglobin re- duction and CO-absorption were abnormal in the pre- sence of glucose and lactic acid and was normalized by addition of tohfidinblue. This abnormalities were

considered as a consequence of the methemoglobin reduktase deficiency.

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Dr. K. MOSEI~ I. Med. Univ.-Klinik A-1090 Wien, S1oitalgasse 23

Untersuchungen fiber die Wirksamkeit eines neuen fibrinolytischen Enzyms zur lokalen Thrombolyse am Seribner-Shunt

M. K]~SSEL, I. B~.NNHOLD und P. FI~OESE I. Mediziniszhe Klinik (Direktor: Prof. Dr. Dr. h.e.H. Frhr. v. KRESS) der Freien Universitgt Berlin

Der zur Dauerdialyse ehronisch nierenkranker Patienten h/iufig benutzte arterio-venSse Shunt naeh Sc~IBN]~I¢ eignet sich aus folgenden Grtinden besonders gut ffir klinisch experimentelle Untersuchungen zur thrombolytischen Therapie :

1. Die Dauer der Thrombosierung yon ihrem Ein- trit4 bis zum Therapiebeginn ist zumeist feststellbar; sic betrug etwa 1--10 Std., da die Patienten sofor~ zur Behandlung kamen. 2. Die Lokatisation ist bekannt. Aus angiographischen Darstellungen [1--3] ist ersicht- lich, dab Thromben am h/iufigsten oberhalb der Katheterspitze auftreten, we nicht selten eine auch histologisch nachweisbare mechanisch bedingte Irri ta- tion der In t ima vorliegt, die die Entstehung der Thrombose begiinstigt. 3. PrinzipieI1 kann eine venSse und arterielIe Thrombolyse nnterschieden werden. 4. Die Beur~eflung des Effektes ist besonders gut mid schnell mSglieh. Einerseits kSnnen nicht festsitzende Thromben bereits dnrch Sptilnng mid Ansaugen ent- fernt werden, so dab die eigentliehe Thrombolyse nur flit feste Thromben iibrigbleibt. Anderersei~s kann der Effekt der Anwendung yon FibrinolyCika durch die sofo~ige arterielle Bluthergabe oder einwandfreie venSse Aufnahmefahigkeit objektivier~ werden. Eine Gef~Bstenose aus anderen Ursaehen ist pral~isch aus- zuschlieBen. Darfiber hinaus sind zur vasographischen Darstellung nur geringe Kontrastmit telmengen (1 bis 2 ml fiir den arteriellen und 10 ml ftir den ven6sen

Tefl) notwendig [4, 5]. 5. SehlieBtich ist neben gene- ralisierter Applikation eines Thrombo134icums eine direkte lokale Anwendung m6glich, da ein mlmittel- barer Zugang zum GefgB besteht. Dadurch kann ein Thrombolytieum sowohl in Anwesenheit yon Blur (mid damit aueh yon Inhibitoren) als aueh isoliert ver- wendet werden.

Abgesehen devon ~qlrden aus rein klinischer Indi- kation - - zur Verl~ngerung der Shunt-Verweildauer - - bereits Thrombolytiea am Seribner-Shunt angewandt. Neben einer generalisierten Darreichung in Form yon Streptokinase-Infusionen [6] wurde yon GImI~A~D [7] sowie ANDm~SSO~ U. Mitarb. [5] eine lokale Strepto- kinase-Applikation empfohlen. Wegen der bekalmten Antigenwirkung und einer mSgtichen Beeinflusslmg des Gerinnungssystems wird der tokalen Zufuhr gene- rell der Vorzug zu geben sein.

Aufgrund vergleiehender Untersuehungen ver- schiedener Fibrinolytika semen des f ibrinolyt isehe Enzym Protease I (auch als Aspergillin 0 oder CA-7 bezeichnet) besonders geeignet, da es bei in vitro- Experimenten zu einer schichtweisen, vom Aufbau des Thrombus unabhgngigen, v611igen Aufl6sung yon Thromben kam [8, 9].

Protease I ist ein proteo]ytisehes Enzym, des bei der Zfichtung yon Aspergfllus oryzae gewonnen wird und erstmals yon ST]SFANI~I [10] beschrieben wurde. Dieses Enzym wurde yon Forschergruppen in Schweden

1264 M. KESSEL et M. : Untersuchungen fiber die Wirksamkeit eines neuen fibrinolytisehen Enzyms Ktin. Wschr.

[11--14] und Kanada [15--17] weiterentwickelt und experimentell untersucht. Das Pr/ ipsrat steht seit kurzem in hochgereinigter Form zur Verffigung ~. I m Tierversuch konnte ein thrombolytischer Elfekt ohne vorhergehende Erseh6pfung der InhibitorkapaziN~t er- zielt werden [14--17]. I~ebenwirkungen wurden erst bei Zufuhr yon hSheren Dosen beobachtet, die zu einer ErschSpfung oder sehr s tsrken Depression der Inhi- bitorwerte ffihrten. Hierbei t r s ten neben St6rungen im Gerirmungssystem such KonzentrstionserhShungen der Transsminasen und Trsnsferasen suf [18---21]. Von Interesse waren auch die Beobachtungen, dab die generalisierte Zufnhr des Pr/~parstes eine Senkung der Thrombocytenadh/~sivitat und -aggregation be- wirkbe [22--26]. bIaeh den erw~hnten gfinstigen experimentellen Ergebnissen sowie ersten Untersu- ehungen am Mensehen [27, 28] schien eine wcitere klinisehe Anwendung indiziert. Dabei bot sieh beson- ders eine lokale Applikation an, da sich beim Hund nach loksler Zufuhr die Lysezeit yon mehreren Stun- den bis auf wenige Minuten verkiirzen licB [29], w/~h- rend bei Verwcndung yon Streptokinase derart drasti- sehe Unterschiede in der Behandlungszeit nieht fest- gestellt werden konnten [6, 30].

Material und Methodlk a) Patientengut. Insgesam~ wurde bei 5 Pat-lenten in

15 F~Ilen yon akutem Shuntversehlu$ eine Thrombolyse durehgefiihrt, davon 5real gleichzeitig an der Arterie nnd Vene, so dab sieh ~otaI 20 Lysen ergeben. Bei 2 Patienten erfotgf~ eine einmalige Anwendung, w~.ht~nd bei 3 Patienten, die sich in einer ehronisehen Dauerdialysebehandlung befanden, 13real eine Thrombolyse vorgenommen wurde. Bis auf eine Patientin mit akutem Nierenversagen handelte es sieh um Patienten mib terminaler I~iereninsuffizienz.

b) Methodik. I~aeh Feststellung einer Thrombosierung wurde zun~ehs~ versueht, diese mit den fibliehen Verfahren zu beheben. Die Rekanalisierung wurde dabei dureh mehrmaliges Ansangen und Anspfilen mit KochsalzlSsung oder lqeparin- Koehsalzl6sung versueht. Erst naeh offensichtlieher Erfolg- losigkeit mehrfaeher derartiger Bemfihungen wurde Protease I angewandt.

1 Ampnlle Protease I (Astra) ~ lot 25055, 17047 (50 rag) wurde in 50ml 5%iger Laevulose oder NaC1-L6sung auf- gel6st (1 m s = 1 ml). 2--12 ml dieser L6sung wurden direkt in den arteriellen oder venSsen Sehenkel eingebracht. Die fermenSative Einwirkungsdauer wurde anfangs auf 5 rain, spEter auf 20 rain festgeleg~ und einmal his auf 50 rain ver- I/~nger~. Ergab sich naeh kurzen Einwirkungszeiten keine DurchgEngigkeiL so wurde der Versuch mit ]eweils 5 ml der gleiehen Pro~easel6sung wiederholt. Diese Versuehe ~-arden bis zu 4mal, d.h. bis zu einer Gesam~menge yon etwa 20 his 30 ml, in 2 F~llen bis zu 40 und 50 ml ProteaselSsung ~or~- ge~iihr~.

Bei allen Patieneen ~mrde zumindes~ einmal vor und naeh Anwendung der ProteaselSsung ]e eine Blutprobe zur Bestim- mung der Inhibi~orkonzen~rationen entnommen [31] ~. ]3ei wiederhergestelIter Durehg~ngigkeit der Gef~Be wurde der E~ekt; dureh die Menge des arteriellen Blnt~nsflusses (ml/min) bzw. der ven6sen Aufnahme~higkei~ (ram Hg Gegendruek) gemessen. Gegebenenfalls erfolgte eine angiographische Kon- ?~rolle.

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt, wobei die ben6tigten mitfleren Proteasemcngen und die durehsehnittliehen EinwirkungszeRen der Protease-

Wir danken Herrn Dr. P ~ R F~xse~, Firms Astra AB, SSdertElje, Sehweden, ffir t~berlassung yon Versuehsmengen und l~ritische Diskussion der Ergebnisse.

Wir danken Herrn Dr. S. LI~I)vxL~, Research Labora- tories, Astra AB, S6der~Elje, Sehweden, ffir die Durehfiihrung der Inhibitorbestimmungen.

Tabelle 1. E/]ekt lokaler arteridler und vewSser Thrombolysen mit Protease I-LSsung (1 my----- 1 m 0 am Scribner-Shunt. Durch-

schnittlich ben6tigte Proteasemengen und Einwirkungszeiten

Bezeichnung At- Vene Ge- Proteaseapplika~ion des Effektes terie saint

mit~lere mittlere ~enge Einwirkungs- (lug) dauer (min)

Gut 4 4 8 12 31 Ausreichend 1 5 6 t l 28 Unzureichend 0 3 3 11 38 Nega~iv 1 2 3 35 43

16sung der jeweiligen ldinischen Effektbenrteilung zu- geordnet sind.

Bei 8 der 20 durchgef/ihrten Thrombolysen zeigte sich ein guter Effekt. Als solcher bezeichnet wurde ein arterieller BlutausfluB yon 150--200 ml/min und/oder ein ven6ser Aufnahmedruck von 30--60 m m Hg bei gleiehem Blutminutenvolumen. Als ausreichender Er- folg wurde angesehen eine geringere, aber ffir eine tt/~modialyse noch ansreiehendc artcrielle Bluthergabe yon etwa 100 ml Blut pro Minute bzw. ein venSser Gegendruck yon 60--80 m m Hg. Dabei besserten sieh vielfach im Verlaufe einer sofort oder sparer ange- schlossenen H/~modisIyse sowohl srterielle Hergsbe sls such venSse Aufnshmef~higkeit. Ein derart sns- reiehender Erfolg ergab sich bei 6 Thrombolysen, w/ihrend ein unzureiehendcr Effekt bei 3 Thrombolyse- versuehen zu verzeiehnen war. Bei diesen aussehtieB- lieh venSsen Thrombolysen tag dcr Aufnahmedruek fiber 80 m m Hg, so dab es innerhalb kfirzerer Zeit zu erneuten Thrombosierungen kam, weshalb sich nach einer jeweils zweiten bzw. drit ten Thrombolyse inner- halb yon 1--3 Tagen eine operative Revision des ven6sen Antefls des Scribner-Shunts nicht vermeiden lie$. Demzufolge dfirfte naeh diesen Lyseversuchen noeh ein inkompletter Verschlu$ bestanden haben. Von 6 arteriellen Thrombolysen zeigte sieh nur einmal ein ausreichender und einmal e'm negativer Effekb. Ein negativer Effekt ergab sich weiterhin bei 2 ven6sen Thrombolysen, einmal naeh Anwendung yon etwa 40 ml und einmal naeh Gabe yon etwa 50 ml Protease I. Bei dem einen dieser F/~lle zeigte die angiographische Darstellung einen varicSsen Symptomenkomplex am Untersehenkel, so dab mit erhcblichen Ver/~nderungen im venSsen Gef/~Bsystem zu reehnen war. Aus diesem Grunde wurden keine weitcren Lyseversuehe bei diesem Pa$ienten vorgenommen, such die arterielle Lyse wurde nicht intensiv betrieben, so dab sieh hier- sus der eine negative arterielle Effekt ergibt. ]~ei dem snderen dieser beiden F/~tle wurde yon einer ~¥ieder- holung der Proteaseanwendung Abstand genommen, da naeh akutem 1Wierenversagen die Diurese bereits eingesetzt hat te und der Shunt aus klinisehen Er- w/~gungen entfernt werden konnte. Zusammen]assend ist festzustellen, dab es bei insgesamt 14 yon 20 lokalen Thrombolysen zu einer komple%en und bei 3 zu einer inkompletten Durehg/ingigkeit kam. Lediglich 2 Ver- suehe, die n/~her erl/~utert wurden, verliefen negativ.

Uber die Erfolge hinsiehtlich der Verl/~ngerung der Shunt-Verwefldauer soll andernorts ausffihrlich be- richter werden [32]. An dieser Stelle sei lediglich ver- merk~, dab nach arteriellen Thrombolysen bei 8 Pa- tien~en eine jeweils gute Durchg~ngigkei~ der Arterie fiber bisher 9--13 1Vfonate beobaehtet werden konnte.

d6. Jg., Heft 23, 1968 M. K~SS~L at al. : Untersuchungen fiber die Wirksamkeit eLnes neuen fibrinolytischen Enzyms 1265

Tabelle 2. Inhibitorwerte vor und nach lokaler Protease-Appli. ]cation bei thrombotischen Versch~i~ssen am Scribner-SIntnt. W eder nach wiederholter Anwendung (Patient F. G.) noch im Verlau[ von d Std (Patient G. H.) lassen sich wesentliche Vergnderungen

nachweise~

Patient Datum Prote- Gesamtinhibitor ase- PI]0,1 ml Plasma Dosis (mg) vor nach

Behandlung ttehandlung

H. T., c~ 8. 4. 67 40 11,3 11,0 H.A., ~ 28. 5. 67 10 13,5 12,4 Z.R., ~ II. 8. 67 10 10,8 10,1 F. G., ~ 1t. 5. 67 5 10,8 11,2

19. 8. 67 12 16,3 15,9 G. I-L, ~ 20. 6. 67 12 16,5 15,2

14. i0. 67 13 Uhr 35 ) 10,2 15Uhr 38 I 18 11,0 18 Uhr 00 11,2 19 L'm" 30 11,6

Die Kon~rolle der Inhibitorwerte zeigte gegeniiber den Ausgangswerten keine wesentliehen Veri~nderun- gen naeh der Anwendung der Protea.se I (Tabelle 2).

Von fast allen Patienten wurde sofort oder einige Minuten naeh Eingabe der Proteasel6snng in die Arterie oder Vene ein heftiger Sehmerz angegeben, der ]edoch relativ raseh abldang und gelegentlieh in geringerer Intensifier noeh fiir mehrere Stunden be- stehenblieb. Die Schmerzempfindtmg zog sieh teil- weise in leichterer Art in Form yon Paraesthesien yore Sitz der Kanfilierung am Unterarm zum Oberarm hinauf und s~rahlte bei einigen Patienten in die Sehulter aus. Zweimal wurde ein Kribbelgefiihl an den It/~nden und im Gesieht angegeben, das sieh in einem Fall auf den ganzen K6rper ausdehnte. Die vorherige Applikation yon etwa 3 ml l%iger Xy]ocainl6sung und deren Einwirkung withrend etwa 5 rain vermochte den Sehmerz bei der naehfolgenden Proteaseeingabe nicht in allen F~llen zu verhindern. Es wurden des- halb bei spi~teren Proteaseanwendungen 50--100 nag Dolan~in i.m. vorher verabfolgt. Dadureh konnte die Schmerzempfindlichkeit herabgesetzt werden, so dal~ die weitere klinische Anwendung gew~hrleistet war.

Besprechung

Bei in vitro-Versuchen konnte gezeigt werden, dal~ Protease I - - zum Unterschied yon Streptokinase - - Thromben rasch zu 16sen vermag, aueh wenn diese nieht in Blu$ suspendierb sind [8, 9]. Beim Hund wur- den experimentell erzeugte Thromben nach lokaler Zufuhr yon Protease I sehr sehnell aufgel6st [29]. JtY~G]~s [27] berichtete fiber die generaIisierte und aueh lokale Zufuhr yon Protease I am Mensehen.

In unserer UnSersuehung konnte am Beispiel yon Gefi~Bthrombosen oberhalb der ](unststoffteile eines Seribner-Shunf~ gezeigt werden, dab es mit lokaler Einwirkung verh/iltnism/~Big kleiner Dosen gelingt, intravitaI ents~andene Thromben in Arterien und Venen in vivo aufzulSsen. Besonders die gute L6slich- keit arf~rieller Thromben verdient Beachtung ange- siehts der Erfahrung, da$ mit den bisher zur Verfiigung stehenden Thrombolytiea weniger giins~ige Voraus- setzungen zur Beeinflussung arterielter Thromben be- sbanden [33]. Es land sich in den bisher untersuehten Bereiehen keine siehere Beziehung zwLsehen der Dauer

des thrombotischen Versehlusses und dam Effolg der Lyse. So zeigte sich beispielsweise eine gute Lyse nach 10stiindigem und eine schlechte nach ll/2stfindigem arteriellen VerschlulL Die ungfinstigeren Ergebnisse bei ven6sen Lysen k6nnen vielleicht dureh den Intima- Umbau beim Scribner-Shunt erkliirt werden. Eine Beziehung zwischen fermentativer Einwirkungsdauer ~md Lyseerfolg konnte ebenfalls noch nicht festgestellt werden. Eine fiberzeugende arterielle Lyse gelang beispielsweise naeh 10stfindigem VerschluB nach einer Einwirkung yon 50 rain. Ein direkter Verg]eich konnte jedoeh noch nicht vorgenommen werden, da der Uber- gang zu l~ngeren Einwirkungszeiten erst kfirzlieh er- folgte trod somit eine Beeinflussung yon seiten einer vielleicht besseren Technik nicht auszusehliel]en ist. Die in Tabelle 1 dargestellten Lyseeffolge ergaben sieh jedenfalls nach einer durehschnittliehen EinvArknngs- zeit von insgesamt 30--40 min trod bei einer mii~leren Dosis yon 11--12 nag. Die Einwirkungszeiten lagen demnach deutlieh unter denen naeh generalisierter Streptokinaseanwendnng yon 6 Std [6] trod naeh lokaler Streptokinaseapplika~ion yon 2 Std [5] am Scribner-Shunt.

Dutch die yon uns gefibte lokale Applikation der Protease I wurde eine Beeinflusstmg der Inhibitor- werte nieht festgestelR. Dieser B d u n d ist insofern yon Bedeutung als experimen~elle Untersuehtmgen der Substanz zeigten, dab bei generalisierter Zufnhr, vor allem naeh wiederholten Infusionen, es zu einer jeweils reversiblen Senkung der Inhibi$orwerte kam [19, 21]. Wesentliehe Nebenwirkungen traten ers$ bei sehr niedrigen Inhibitorwerten oder ErsehSpfung der In- hibitorkapazit/~t auf. Auch beim Menschen zeigten sich ~qebenwirkungen erst dann, wenn die Substanz in Rosen gegeben wurde, die eine nahezu vollst~ndige oder totale Erseh6pfung der Inhibitoren bewirkte [28]. Das Fehlen jegllcher Beeinflussung der Inhibitor- werte bei unserem Patientengut wfirde daher dafiir sprechen, dab ein Risiko fiir das Auftreten yon Neben- wivktmgen auf der Basis eines systematischen Effektes yon ]?rotease I nicht besteht. Durch die lokale An- wendung werden somit mSgliehe Nebenwirkungen einer jeden generalisierten thrombolytischen Therapie umgangen. Aueh Sensibilisierungszeichen warden bei unseren Patienten nieht beobachtet, obwohl 3 der Patienten wiederholt mit dem Pr/iparat behandelt wurden. Eine wiederholte lokale Zufuhr ist somit jederzeit m6glieh. InwieweR eine weitere Anwendung auf dem Gebiete thromboemboliseher Versehlul3krank- heiten m6glieh ist, mfissen zus~ttzliche experimentelle Untersuehungen ergeben, die naeh unseren Ergebnissen aussiehtsreich sein diirften.

Ats einzige Nebenwirkung zeigten sieh die erw~hn- ten Schmerzsensationen. Nach tierexperimenteller An- wendung konnten histologiseh keine InCSmasch~den naehgewiesen werden [29]. Aueh in weiteren experi- mentellen Untersuehungen lieBen sich keine Anhalts- ptmkte linden, die - - wie zungchst angenommen - - alff einen Gef~Bspasmus nach Zufuhr yon Profease deuten wiirden [34]. Dagegen sprieht auch klinisch die gute arterielle Hergabe nach tier Lyse mit Protease, die bei arteriellen Spasmen verminder~ ist. Die Sehme~en kSllnten daher mSglieherweise dutch eine Freisetzung vasoaktiver Peptide bei der Lyse und deren Verbindnng mit der Protease erkl/~rt werden. Sehtie$1ieh ist daran zu e~mern , da$ zumindest bei

1266 M. K ~ s s ~ et el.: Untersuchungen fiber die Wirksamkeit eines neuen fibrinolytischen Enzyms Ktin. Wschr.

ar ter ie t len I n j e k t i o n e n oder Infus ionen hgufig Be- sehwerden angegeben werden ; so wurden y o n unseren P a t i e n t e n ~ielfaeh die ar ter ie i len Vasograph ien als sehmerzhaf te r empfunden . Wei t e r e Un te r suehungen in dieser t I i n s i eh t sind jedoch erforderl ieh, wenn auch die kl inische Verwendba rke i t der ]~ethode d a d u r c h n i ch t nennenswerg beeinflul~t ~4rd.

Zusammen]assung. A m Beispiel des Scr ibner- Shun ts konn te gezeigt werden, dal3 es bei lokaler AppHka t ion yon Pre tense I (Astra), e inem pro teo ly t i - schen E n z y m aus Aspergi l lus oryzae mSglich ist, a r ter ie l le odor venSse T h r o m b e n in r i v e aufzulSsen. R e l a t i v geringe ~[engen y o n e twa 10- -12 mg und kurze f e rmen ta t i ve E inwi rkungsze i t en y o n 30---40 rain ffihr- t en dabe i bere i ts zu e indeut igen Erfolgen, insbesondere aueh be i ar ter ie l len Thrombosen . Die Bes t imraung der I nh ib i t o rwer t e vor n n d nach Anwendung der P ro tease ergab i m Gegensa tz zur genera l i s ier ten Zufuhr heine Ver/ inderungen, so dab Nebenwi rkungen einer all- gemeinen t h r o m b o l y t i s c h e n Therap ie ve rmieden wer- den kTnnen. Als einzige Nebenwi rkung w a r d e n lokale Schmerzsensa t ionen beobach te t , die naeh einiger Zei t abk langen .

Summary. Coagula ted Ser ibner shun t s a re ve ry su i tab le for expe r imen t a l s tudies on f ibrinolysis . The p ro teo ly t i e a c t i v i t y of Pre tense I , also descr ibed as Aspergf l l in0 and CA 7, and der ived f rom Asper . gil lus oryzae , has been s tud ied in coagu la ted Ser lbner shunts . I t has been shown t h a t Pre tense I loca l ly app l i ed is ab le to dissolve a r te r ia l a n d venous t h r o m b i in vivo. Compared wi th o the r f ib r ino ly t ic subs tances on ly smal l doses of P ro tease I ( 1 0 ~ 1 2 rag) and shor t per iods of app l i ca t ion (30 ~0 rain) were necessary for shun t declot t ings . De te rmina t ions of t he ind iv idua l inh ib i to r levels before a n d af te r a d m i n i s t r a t i o n of P ro tease I showed, t h a t t h e smal l doses of P ro tease I used loca l ly in coagu la ted Scr ibner shun t s d id no t cause change in the inh ib i to r levels. Therefore side effects of a sys temic f ib r ino ly t ic t h e r a p y could be avoided . There were on ly local side effects consist ing in t r ans i en t pa ins ~long the eannu l a t ed vessels.

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Priv.-Doz. Dr. ~ . K~SS~L Dr. G. B~r~OLD Dr. P. FgO]~SE I. Med. Univ.-Klinik im St~dt. Krankenhaus Westend 1000 Berlin 19, Spandauer Datum 130