Aus dem Pharmakologischen Institut der Universiti~t Kiel.

Untersuchungen fiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica.

III. U b e r d ie e p h e d r i n i i h n l i c h e W i r k u n g de r Seca l ea lka lo ide E r g o t a m i n u n d E r g o m e t r i n .

Von

6. Malorny und G. Orzechowski.

Mit 4 Textabbildungen.

(Eingegangen am 5. Juni 1940.)

Der Ausgangspunkt unserer Versuehe mit sympathicomimetischen Substanzen war das Bestreben, die Auffassung zu stiitzen, da]] die Wirkung des Ergotamins eine sympathicomimetische ist. Die Besonderheit der Wirkung dieser Substanz wurde in ihrer ausgesprochenen Affinit~t zu den sympathischen Rezeptoren gesehen. Dadurch kann bei geeigneter Dosierung ein Zustand erwartet werden, wo alle Rezeptoren mit dem festhaftenden Ergotamin besetzt sind, so dal~ dem Adrenalin keine AngriffsmSglichkeit rein r~umlich mehr bleibt. Das Erscheinungsbild dieses E2eignisses wi~re eine Sympathicusl/ihmung. Wir konnten dieser Auffassung eine Stiitze dutch den Naehweis geben, dal~ auch weniger affine Stoffe, die Ephedrin- abkSmmlinge, durch geeignete Zufuhr zu dem gleichen Endausgang der Symphaticusl~hmung hingeleitet werden kSnnen. Bei den Untersuchungen fid eine ganze Reihe yon Beobachtungen an, die als charakteristische Ephedrinwirkungen nnd als an die spezielle chemische Konfiguration der Stoffe gebunden angesehen werden konnten.

Es erschien uns datum nicht uninteressant, die Fragestellung einmal umzukehren und nach Ephedrinwirkungen im Wirkungsbilde des Ergot- amins zu suchen. Die Fragestellung wurde gleichzeitig auf das kleine Secalealkaloid, das Ergometrin*, ausgedehnt.

Die Untersuchungen wurden zun~chst am Blutdruck der dekapitierten Katze durchgefiihrt. Die Teehnik, die wit anwandten, ist in den voran- gegangenen Mitteilungen 1 bereits beschrieben worden. Dabei zeigte sich zun/ichst eine relativ starke Blutdruckwirksamkeit des Ergotamins, ver- gliehen mit der des Adrenalins. Adrenalin ist nut etwa 50mal so wirksam wie das Ergotamin. Dieses Alkaloid entspricht demnaeh in seiner Blut- 4ruckwirksamkeit etwa dem fl-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylamin (,,Veri- tol"). Die Dauer der Blutdruckwirkung des Ergotamins ist gleichfalls

* Fiir die liebenswiirdige Uberlassung des kostbaren Versuchsmaterials danken wir der Firma Sandoz auch an dieser Stelle verbindlich.

i Naunyn-Schmiedebergs Arch. 196, 237, 245 (1940). Archly f. experiment. Path. n. Pharmakol, Bd. 196. 17

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der des Veritols sehr iihnlieh. Die Reaktion auf 0,1 mg/kg Ergotamin dauerte etwa 40 Minuten, die yon 0,25 mg/kg Veritol 60 Minuten lang an. Wie aus der Abb. 1 hervorgeht, trat bei wiederholter Zufuhr yon Ergotamin- tartrat sehr raseh Taehyphylaxie auf. Die Abbildung ist einer Rul3kurve entnommen, die die BIutdruekreaktionen einer in der bereits friiher be- sehriebenen Weise dekapitierten Katze wiedergibt. Aus dieser Abbildung lassen sieh gleiehzeitig eine Reihe der in den vorangegangenen Mit- teilungpn gesehilderten, fur Ephedrin eharakteristisehen Wirkungen ablesen. Man sieht sehr deutlieh die bekannte Absehwiiehung der Adrenalin- wirkung. Die Adrenalinsensibilisierung war erwartungsgemgB nieht so deutlieh. Sie betrug 125-200 ~o. Die Griinde dafiir sind klar. Je sehneller

Abb. 1 Ergot~min. Blutdruck einer dekapitierten Katze KSrpergewicht 2050g

ein Stoff die Adrenalinwirkung abschwiicht, mn so schwieriger ist es, die fiir die Sensibilisierung giinstigste Dosierung und Dosenfo]ge heraus- zufinden. Es ist dies damit eine Frage des verfiigbaren Tiermuterials, die fiir uns aus ~ulteren Griinden nieht gttnstig genug liegt, um grol3e Opfer an Tieren fiir eine Teilfrage einzusetzen.

Auf die wechselseitige Wirkungsabschw~chung mit den ephedrin- artigen KSrpern wurde schon in der vorigen Mitteilung kurz hingewiesen. In den dort gesehilderten Versuehen mit ,,Veritol" und ,,Pervitin"* hatte die Vorbehandlung der dekapitierten Katzen mit den genannten Stoffen nieht nut Wirkungsabsehw~ehung ihres eigenen Blutdruckeffektes, sondern aueh des Effektes yon Ergotamin ergeben. In den Ergotaminversuehen ist nunmehr eine Wirkungsabsehwgchung fiir Veritol und Benzedrin auf- getreten. In einem Falle ergab die Kombination yon Ergotamin und Veritol eine Absehwaehung der Adrenalinwirkung, die yon den beiden anteiligen Substanzen allein nieht hervorgerufen worden wgre.

* Warenzeiehen. Wir werden im folgenden der K~rze halber die geschtitzten Namen verwenden.

U n t e r s u c h u n g e n •ber die W i r k u n g s w e i s e der S y m p a t h i c o m i m e t i c a . I I I . 2 5 5

Die Neigung der wasserunlSsliehen Seeealealkaloide, im Laufe wiecler- holter Zufuhren eine Wirkungsabsehw~tehung auszubilden, ist bekannt. Naeh Barger und Dale 2 erzeugt

wiederholte Ergotoxinzufuhr beim Kaninchen GewShnung. Ahnliche Befunde teilten Roth- l i n s f f i r Ergotamin (Blutdruck- taehyphylaxie), RSssler~ fiir Sensibamin (Temperatur) mit. S t ahnke 5 best~tigte die Ge- wShnung in ehronisehen fiber 5 Monate ausgedehnten Versu- chen. Matsuda6 sah eine rasche Abnahme der Empfindlichkeit isolierter Gef~il3e im L~wen- Trendelenburg- Pri~parat gegen Ergotoxin. Curt is 7 beobaehtete naeh grogen Dosen von Ergo- tamin auf Ephedrin Blutdruek- senkung (vergleiehe dazu aueh

SchretzenmayrS) . Ray - m o n 4 - H a m e t 9 beschrieb einen ,,paradoxen" Effekt nach Ergo- taminin: 1,25 mg/kg dieser Sub- stanz sensibilislerten den Blur- druck eines Hundes gegen Adrenalin.

Die Ergebnisse mit dem Er- gometrin iihnelten denen, die mit Ergotamin im vorangegangenen besehrieben worden sind, sehr. Zu ihrer Durchffihrung wurde das ,,Ergobasin"-tartrat yon San- doz benutzt. Die Ergebnisse der Versuehe werden am bes~en dureh die Abb. 2 und 3 demon- str~ert. Sie stellen Aussehnitte aus Blutdruekkurven dar, die an dekapitierten Katzen ge-

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2 B i o c h e m . J . 2, 254 (1907). - - 3 Arch . i n t e r n a t . P h a r m a c o d y n a m . 27, 459 (1923). - - 4 N a u n y n - S c h m i e d e b e r g s Arch . 179, 115 (1935). -- ~ E b e n d a 128, 132 (1928). - - ~ B iochem. Z. 163, 27 (1925). - - 7 j . P h a r m a c o l . (Am.) 34, 37 (1928). _ s N a u n y n - S c h m i e d e b e r g s Arch . 152, 210 (1930). - - ~ C. r. Soc. Biol. 122, 267 (193G).

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2 5 6 G. ~u u n d G. 01r

wonnen waren. Abb. 2 zeigt das Wirkungsverh~ltnis zum Adrenalin, das etwa 1:200 betr~gt. Man sieht ferner sehr deutlich den ephedrin- ~hnlichen Ablauf der Blutdruckreaktion nach Zufuhr des Ergobasins. Sehon die zweite Injektion zeigte eine Wirkungsabsehw~chung auf etwa die H~lfte. Die den ersten Ergobasininjektionen folgenden Adre- nalinversuehe sind Beispiele fiir eine schwache Adrenalinsensibilisierung dutch einen ephedrinartig wirkenden Stoff. In Abb. 3 sieht man die Endzust~nd.e der Tachyphylaxie: die Injektionen relativ grol3er Ergobasin- mengen fiihrten zu einer Blutdrucksenkung. Aueh die wechselseitige Wirkungsabsehwiiehung ffir Ergotamin und Veritol dureh Ergobasin konnte festgestellt werden.

Zu Versuehen an isolierten Organen wurden aus iiugeren Grfinden die dureh Operation gewonnenen Uteri der dekapitierten Katzen verwenclet.

Abb. 3. Ergobasim Blutdruck einer dekapitierten Katze. K51"pergewicht 2500 g.

Da eigene Erfahrungen fiber die Wirkung der in der zweiten Mitteflung untersuchten ephedrin~hnlichen Stoffe an diesem Organ noch fehlten, wurden aueh diese Stoffe an dem Uterus der Katze gepriift. Die Organe zeigten samtlich keine ~ufterhch erkennbaren Anzeichen einer bestehenden Schwangerschaft. Alle Stoffe (Ephedrin, Veritol, Benzedrin, Pervitin) versetzten die Muskulatur des isolierten Katzenuterus in den Zustand der Kontraktion. Dabei zeigte das Ephedrin die grSgte Wirksamkeit. Auch am isolierten Organ entwickelte sieh bei der wiederholten Zufuhr der Stoffe eine zunehmende Wirkungsabsehwiiehung. Besonders deutlieh zeigte sieh dies beim Verito]. Hier kam es dann auch raseh zur Wirkungs- umkehr. Interessanterweise zeigte sieh am iso]ierten Katzenuterus so wie

Untersuchungen fiber die Wirkungsweise der Sympathicomimetic~. Ira. 257

frfiher in den Untersuchungen yon F r e d r i c h lo fiber die Adrenalinumkehr am Blutdruck eine starke Abh~ng]gkeit der Reaktionsart vom Tonus der Muskulatur. Bei Uteri, die starke Spontant~tigkeit yon vornherein aufwiesen, wirkte nut Ephedrin im Sinne einer Erregung. Nach Zufuhr der drei anderen Pr~parate trat eine Tonusabnahme auf.

Wit verfolgten nunmehr die Frage, wie sich die einzelnen Substanzen auswirken, wenn der Tonus der Uterusmuskulatur kfinstlieh gesteigert worden ist. Es zeigte sich, dab alle untersuchten Substanzen den gesteigerten Tonus 4er Uterusmuskulatur wieder herabsetzten. Ein Beispiel daffir bringt die Abb. 4 flit das Ergotamin. Wit haben bei den Blutdruckversuchen

Abb. 4. Ergotamin. Isolierter Katzenuterus. ]~adinhalt 50 ccm.

zeigen kSnnen, dal~ sich bei 4er Entstehung 4er Tachyphylaxie die ephedrin- ~hnlich aufgebauten Substanzen entsprechend ihrer Haftf~higkeit gegenseitig vertreten kSnnen. Auch am isolierten Katzenuterus liel~ sich etwas Ahn- liches beobachten: wenn durch Ergotamin ein Tonusanstieg bewirkt worden war, dann setzte Ephedrin noch in der Phase des Tonusanstieges zugeffigt, den Tonus bis zum Ausgangszustand herab. Ahnliche Antagonismen wurden zwischen Elohedrin-Ergotamin , Ephedrin-Pervitin, Benzedrin- Ephedrin und Ephedrin-Veritol beobachtet. Es ist anzunehmen, da] sich die Beispiele prinzipiell beliebig durchpermutieren lassen. Schwierigkeiten kSnnen dabei nut die Dosen und die Haftf~higkeiten bei den verschiedenen S~offen verursachen. Die letztgenannte Eigenschaft scheint eine besonders

10 Inaug.-Diss. Berlin 1935.

~58 Q. MALORI~Y ~md O. ORz]~c]~owsx~:

wichtige Rolle zu spielen. Das i~ul3ert sich darin, dad es beim Ergotamin als Ausgangssubstanz leichter ist, das geschilderte Phgnomen zu erzeugen, als mit E~gotamin als Folgesubstanz. Die grol3e Haftf/ihigkeit des Ergot- amins ist bekannt. L a n g e c k e r 11 beriehtet, dal~ zur Beseitigung der sympathicolytisehen Wirkung kleiner Mutterkornalkaloidmengen beim isolierten Uterus etwa s/~ Stunden und mehrfaehes wiederholtes Aus- wasehen ngtig sind. Naeh grol3en Alkaloiddosen dauert die Wiederher- stellnng der Adrenalinempfindliehkeit 3 - 4 Stunden.

Dal~ dutch die Behandlung der isolierten Uteri mit den genannten Substanzen leicht schwer iibersehbare Verh~ltnisse entstehen kSnnen, die wahrscheinlieh auf dan Grad der Beladung der Rezeptorsubstanz mit den chemischen Stoffen zuriickzufiihren ist, zeigt sieh an den im Verlaufe soleher Versuehe immer auftretenden Ver/~nderungen der Auswaschwirkung. Im Anfang der Versuehe reagiert das Priiparat wie gewShnlieh auf Aus- wasehen mit einer Ersehlaffung. Im Verlauf der Experimente mit den ephedrinartigen Substanzen wandelte sieh die Auswasehreaktion in das Gegenteil urn, es trat eine mgehtige Tonuszunahme der Muskulatur ein. Diese Kontraktion verhielt sieh einer dutch die Einwirkung der yon uns untersuchten Substanzen entstandenen sehr ahnlieh. Wurde auf der HShe der Erregung ein Stoff der Ephedrinreihe zugesetzt, dann erfolgte ein prompter Tonusabfall bis zur Noim. Die Dauer des Erregungszustandes war vom GIade der vorangegangenen Beladnng der rezeptorisehen Substanz abhiingig. Ebenso verh ielt es sieh mit den zur WiederherstelIung des Ausgangszustandes notwendigen Auswasehwiederholungen. Zum Unter- sehiede gegeniiber den friiher bei starker Spontanti~tigkeit erhobenen Befunden wirkten bier aueh Ephedrin und vor allem auch Ergotamin im Sinne einer Erschlaffung. Damit soll indessen nicht gesagt sein, dad es sich um prinzipiell andere Vorg~nge handelt. Wit neigen vielmehr zu der Annahme, dad nut graduelle Untersehiede vorliegen. Uber ~hnliehe Er- seheinungen berichtete L a n g e e k e r as. Sic beobaehtete bei Versuehen am Kaninchenuterus mit Adrenalin an manchen Stiicken beim Wegwasehen jedes Adrenalinzusatzes das ,,typisehe Auswasehphgnomen" und fiihrte die Erseheinung auf den Charakter des Adrenalins als Potential,gift zur[iek.

Die gesel~ilderten Beobaehtungen erinnerten uns an die yon F r e d r i e h 13 seinerzeit erhobenen Befunde. Bei dekapitierten Katzen ist der arterielle Blutdruek im allgemeinen sehr niedrig. Diese Priiparate zeigen naeh Ergotamin keine Adrenalinumkehr, sondern nut eine Absehwiiehung der pressorisehen Adrenalinwirkung bis zu ihrem vSlligen Versehwinden, wenn man die Blutdruekwirkung des Ergotamins vorher v6Uig abMingen liil3t. Dal3 dieser Umstand gegeniiber der Blutdruekreaktion urethanisierter Katzen auf die versehiedene H6he des mittleren arteriellen Druekes zuriiek- gefiihrt werden kann, zeigte F r e d r i e h an urethanisierten Katzen, die

11 Naunyn-Schmiedebergs Arch. 118, 59 (1926). -- 12 a. a.O. is a. a. O.

Untersuehungen ~iber die Wirkungsweise der Sympathicomimetica. III. 259

naeh Auslhsung einer typisehen Adrenalinumkehr rasch dekapitiert worden waren. Wenn die Operation mit geringem Blutverlust durchgefiihrt wurde, dann war aueh nach der Dekapitierung die typisehe Adrenalinumkehr zu erhalten. Wir haben auch bei unseren Blutdruckversuchen Senkungen ats letztes Stadium der Taehyph.ylaxie nur an Pr~paraten gesehen, bei denen der mittlere arterielle Druck ein gewisses Mal~ nieht untersehritt. Es erscheint daher nicht abwegig, bei den beiden ffir die Gef~13e und den Uterus gesehilderten Reaktionen der glatten Muskulatur sine analoge Abh~ngigkeit yore Tonuszustand zu vermuten.

Diese Beobachtungen erinnern aber auch in etwa an die von S t reu l i 14 mitgeteilten Adrenalinbefunde. Er braehte eine isolierte Kaninchenblase dureh eine starke Adrenalindosis zur vollkommenen Ersehlaffung. Durch Zusatz einer noch st~rkeren Adrenalindosis trat eine schwache, abet deut- liehe Kontraktion auf. Dureh unsere Befunde wird die Aufmerksamkeit erneut auf die yon Cannon und L y m a n ~5 und yon v. Uexki i l l 4s ver- tretene Auffassung gelenkt, naeh der die Umkehr yon Erregung in Hemmung und umgekehrt vom Zustande des Erfolgsorganes direkt abh~ingig ist.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

1. In einzelnen typischen Wirkungen verhielten sich Ergotamin und Ergometrin recht ephec[riniihnlich.

2. Am isolierten Katzenuterus konnte fiir das Ergotamin und eine Reihe der ephe~iniihnlichen Substanzen gezeigt werden, daft die Ph~nome der Tachyphylaxie auch am isolierten Organ auftreten, und dal] der Wir- kungseharakter der Stoffe vom Zustand des Erfolgsorgans abh~ingig ist.

14 z. Biol. 661 167 (1916). -- 15 Amer. J. Physiol. 31, 376 (1912/13). -- i~ Zit. n. Streuli, Z. Biol. 66, 217 (1916).