Verkapselung von organischen Substraten in

Verkapselung von organischen Substraten in

Polycyanoacrylat-Nanokapseln

Neslihan Altinbas

Verkapselung von organischen Substraten in

Polycyanoacrylat-Nanokapseln

Von der

Fakultät für Naturwissenschaften

der Universität Duisburg-Essen

(Standort Duisburg)

zur Erlangung des akademischen Grades eines

Doktors der Naturwissenschaften

genehmigte Dissertation

von

Neslihan Altinbas

aus

Kayseri/Türkei

Referent: Prof. Dr. C. Mayer

Korreferent: Prof. Dr. K. Molt

Tag der mündlichen Prüfung: 9. April 2003

Danksagung

Leider lässt sich eine wahrhafte Dankbarkeit mit Worten nicht ausdrücken. J.W. von Goethe

Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Christian Mayer für die Überlassung des interessanten Themas, seine unermüdliche, freundliche Unterstützung und für die stete Bereitschaft zur Diskussion und für die hilfreichen Anregungen bei der Erstellung dieser Arbeit.

Bei Herrn Dr. W. von Rybinski möchte ich mich für Ermöglichung der Zusammenarbeit mit Henkel KGaA Düsseldorf und für seine Unterstützung, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen hat, bedanken.

Herrn Prof. Dr. Markus Anonietti danke ich für die Kooperation und die Nutzung der Möglichkeiten des Max-Planck-Instituts für Kolloid- und Grenzflächen-forschung. Herrn Prof. Dr. Helmut Cölfen danke ich für die Einweisung und seine Diskussionsbereitschaft für alle Fragen bezüglich AUZ, während und nach meinem Aufenthalt bei dem MPI. Auch bei Antje Völkel bedanke ich mich ganz herzlich für ihre hilfreichen Ratschläge und ihre Geduld bei 29°C im AUZ-Labor und für die nicht immer fachlichen Diskussionen im Akkustik-Labor. Für die freundliche Stimmung während die Diskussionen im Akkustik-Labor möchte ich mich bei Dr. Klaus Padtberg und allen anderen Beteiligten bedanken.

Für die zahlreichen schönen TEM-Bilder danke ich Dr. Dirk Hoffmann, Rona Pitschke und für die AFM-Aufnahmen Anne Heilig.

Herrn Dr. Dirk Hoffmann danke ich auch für die Zusammenarbeit in der Arbeitsgruppe „Nanokapseln“, die eine Basis für eine nette Freundschaft geschaffen hat. An dieser Stelle danke ich bei meinen Kollegen Dr. Uwe Großpietsch, Dr. Michael Wohlgemuth und allen anderen Mitgliedern dieser Arbeitsgruppe und Mitarbeiter und Mitarbeitern des Fachgebiets Physikalische Chemie für die freundschaftliche und offene Atmosphäre.

Für die Lösung der unzähligen, nervenraubenden Probleme mit TGA und PC

bedanke ich mich für seine geduldigen Hilfestellungen bei Herrn Dipl.-Ing. Uwe

Bachorski .

Mein Dank richtet sich auch an Prof. Dr. Borries Demeler, der mich trotz der

meilenweiten Entfernung mit seinen Ratschlägen unterstützt hat.

Mein besonderer Dank gilt meinen verstorbenen Eltern, ohne deren Unterstützung

dieses Studium nicht möglich gewesen wäre.

Mein herzlichster Dank geht an alle, die auf vielfältige Art und Weise zum Gelingen

dieser Arbeit beigetragen haben, aber hier nicht namentlich aufgeführt sind.

Evet, beni en zor dönemlerimde yalniz birakmayanlar, yakinimda ve cok uzaklarda

bana destek olmak amaciyla, sabir tasina dönenler icin de büyük bir tesekkür

borcluyum.

Benimle güzel günlerimde ki mutlulugumu ve zor dönemlerimde ki problemlerimi

paylastiginiz, beni desteklediginiz, bana inandiginiz icin hepinize ayri ayri tesekkür

ediyorum.

Cakiltaslarim, iyi ki v
ardiniz!!!

Inhaltsverzeichnis I

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung .............................................................................................1

2 Nanokapseln ........................................................................................5

2.1 Anwendung und Darstellungsmethoden......................................5

2.1.1 Allgemeine Definition und Fragestellung .....................................................5

2.1.2 Anwendungsgebiete der Nanokapseln .......................................................7

2.1.3 Darstellung......................................................................................................15

2.1.3.1 Synthesevarianten......................................................................................15

2.1.3.2 Aufbau und Eigenschaften........................................................................16

2.1.3.3 Bildungs- und Reaktionsmechanismen..................................................19

2.1.3.4 Abhängigkeit der Kapselgröße von chemischen und physikalischen

Parametern.................................................................................................22

2.2 Charakterisierungsmethoden........................................................... 26

2.2.1 Thermogravimetrie ........................................................................................26

2.2.2 Analytische Ultrazentrifuge ..........................................................................29

2.2.3 Transmissionsmikroskopie...........................................................................35

2.2.4 Atomkraftmikroskopie ...................................................................................38

2.2.5 Zetapotenzial..................................................................................................39

3 Experimenteller Teil .......................................................................... 40

3.1.1 Synthese der Nanokapseln..........................................................................40

3.1.2 Versuchsdurchführung und –aufbau.........................................................41

3.1.3 Variation der Syntheseparameter..............................................................42

3.1.3.1 Faktorenversuchsplan....................................................................43

4 Ergebnisse und Diskussion............................................................. 45

Inhaltsverzeichnis II

4.1 Experimente zur Darstellung der Kapseln mit

unterschiedlichen Komponenten.............................................. 49

4.1.1 Experimenteller Verlauf und Ergebnisse ....................................... 49

4.1.2 Diskussion der Ergebnisse der Kapselbildung mit unterschied-

lichen Komponenten..........................................................................80

4.2 Anwendung von Statistischer Versuchsplanung..................... 85

4.2.1 Thermogravimetrische Messungen.................................................85

4.2.2 Bestimmung der Dichten und die Wandstärken der Kapseln.....89

4.2.3 Bestimmung der Kapselgröße .........................................................94

4.2.4 Morphologie der Kapseln..................................................................96

4.2.5 Diskussion der Ergebnisse der Untersuchungen unter

Anwendung der Faktorenversuchsplanung..................................103

5. Zusammenfassung ........................................................................ 107

6. Anhang............................................................................................. 109

6.1 Mengenvariationen der Komponenten........................................................109

6.2 Tabellen der Thermogramme der reinen Komponenten..........................113

6.3 Thermogrammme der im Verlauf des reduzierten Faktorenversuchs-

plans dargestellten Kapseln..........................................................................118

6.4 Tabellen zu de Berechnungen der Dichten und Wandstärken................125

6.5 Tabelle der Ergebnisse der DLS Messungen.............................................127

6.6 Verwendete Chemikalien...............................................................................137

6.7 Messmethoden................................................................................................140

6.8 Abkürzungsverzeichnis ..................................................................................142

6.9 Symbolverzeichnis..........................................................................................143

7. Literatur ........................................................................................... 144

Nanokapseln 1

1 Einleitung

Einfache kolloidale Systeme finden seit dem Altertum in verschiedenen

Lebensbereichen Anwendung. Bier, ein weit verbreitetes alkoholisches Genussmittel,

welches in manchen Regionen auch als Grundnahrungsmittel angesehen wird, stellt

ein kolloidales System dar. Darüber hinaus wurden Kosmetika, Tinten oder

Pigmente, welche ebenfalls kolloidale Systeme sind, schon seit Jahrhunderten

genutzt.

Der Terminus „Kolloide“ (von griech.: kolla = Leim u. eidos = Form, Aussehen) geht

auf T. Graham (1861) zurück. Er bezeichnete damit jene Stoffe, die in wässrigen

Lösungen nicht oder sehr langsam durch dichte Membranen diffundieren können und

sich dadurch von den sog. „Kristalloiden“ unterscheiden. Auch sprach Graham als

erster von „einer besonderen Art der Aggregation als kolloider Zustand der Materie“.

Dadurch führte er die Besonderheit der Kolloidlösungen auf die Größe ihrer gelösten

Teilchen zurück. M. Faraday, Selmi, Berzelius und K. W. von Nägeli hatten bereits vor

Graham eine Anzahl kolloider Systeme beschrieben. Die moderne Definition des

Kolloidbegriffs gehen auf Wolfgang Ostwald, von Weimarn, Staudinger, Stauff,

Landau, Derjaguin u.a. zurück [1, 2].

Kolloide sind Stoffe, die in charakteristischer Weise fein zerteilt sind. Im Allgemeinen

bezeichnet das Wort „kolloid“ (od. „kolloidal“) keine Stoffeigenschaft, sondern einen

Zustand. Kolloide besitzen große Bedeutung für die moderne Industrie, Biologie,

Landwirtschaft und Medizin. Kolloidale Systeme bzw. kolloidale Prozesse sind

nachweisbar in allen lebenden und toten Organismen, bei Eiweiß, Kunstfasern,

Kunststoffen, Seifen, Leimen und Klebstoffen, Nahrungsmitteln, vielen Arzneimitteln,

Lacken, Farbbindemitteln, Latex, Reinigungsmitteln, Flotationsmitteln,

Schmiermitteln, im Staub, Rauch usw. Für das Pflanzenwachstum in den Böden

spielen kolloidale Tonteilchen, im Blut die kolloidalen Plasma-Proteine für die

Aufrechterhaltung des kolloidosmotischen Drucks eine wichtige Rolle.

Die breite Platte der Anwendungsmöglichkeiten der Kolloide stimulierte

Weiterentwicklungen und wissenschaftliche Arbeiten auf diesem Gebiet. Basierend

auf grundlegenden Erkenntnissen der Kolloidwissenschaft, kombiniert mit dem

zwischenzeitlich hinzu gewonnenen Wissen und der Erfahrung auf diesem Gebiet,

eröffnet sich die neue Welt der „Nanotechnologie“.

Nanokapseln 2

Nanopartikel, die in feiner Verteilung ebenfalls Kolloide sein können, sind

Grundsteine und zugleich Hauptbestandteile dieser neuen Technologie. Die

Nanotechnologie befasst sich mit Systemen, deren Größenordnung sich im

millionstel Teil eines Millimeters bewegt. Zur Veranschaulichung der Dimension der

Nanopartikel kann man sich den Punkt, der am Ende dieses Satzes steht, bestehend

aus 250 Milliarden Teilchen denken. In dieser Größenordnung nehmen diese

räumlich winzigen Strukturen auf die Funktionen und die Eigenschaften des Systems

einen bestimmenden Einfluss [3]. Die Erkenntnis, dass die Komponenten dieses

neuen Entwicklungsgebiets aus winzigen Teilchen, aus wenigen Atomen oder

Molekülen bestehen, fand das Interesse der Wissenschaftler. Aufgrund ihrer überaus

geringen Dimension weisen Nanopartikel andere Eigenschaften in ihrem

chemischen, magnetischen, optischen oder elektrischen Verhalten auf als größere

Partikel (>50 µm), so dass neue Materialeigenschaften resultieren und sich damit

neue Anwendungsgebiete eröffnen.

Die Nanotechnologie verbindet fachübergreifend zahlreiche naturwissenschaftliche

Disziplinen und sie gilt als Schlüsseltechnologie dieses Jahrhunderts. Da die

chemischen Stoffeigenschaften, die neben den physikalischen Gesetzmäßigkeiten

und biologischen Vorgängen den Anwendungsbereich bestimmende wichtige

Faktoren sind, welche bei der Entstehung und Aufrechterhaltung eines solchen

Systems eine große Rolle spielen, wird die Nanochemie zu den wichtigsten

Wachstumsmärkten der nächsten Jahrzehnte gehören.

Diese Prognose stützt sich auf den Erfolg bereits marktreifer Produkte wie z. B. mit

Nanopartikeln beschichtete, selbst reinigende Glasscheiben, Datenspeicher mit

hoher Speicherkapazität oder nanochirurgischer Werkzeuge.

Wenn man bedenkt, dass Industriezweige wie die Gummi-, Textil-, Kunststoff-, Leder-

, Leim-, Nahrungsmittel-, Sprengstoff- u. Seifen-Industrie im Wesentlichen mit

Kolloiden zu tun haben, sieht man die Bedeutung und Unverzichtbarkeit dieser

kleinen Partikel. Die Breite der Produktpalette ist jedoch noch viel größer. Mögliche

Anwendungsbereiche erstrecken sich von Membrantechnik, Katalyse,

Wirkstoffdeponierung, UV-Schutzpräparate, neuartiger Pharmaka oder

bioverträglicher Implantate über funktionelle Oberflächen bis zu selbstorientierten

Molekülen. Selbst die Zeitungsschwärze oder die Siliciumdioxidpartikel in der

Zahnpasta sind Nanopartikeln.

Nanokapseln 3

Nanokapseln, die wie die Nanosphären unter dem Oberbegriff Nanopartikel fallen,

sind kolloidale Wirkstoffträger aus biologisch abbaubaren Kunststoffen [4].

Vereinfacht bestehen diese aus Öltropfen, in welchen lipophile Wirkstoffe gelöst sind.

Dieser Ölkern wird durch einen kugelförmigen Polymermatrix umschlossen.

In den letzten zehn Jahren gewann die Erforschung dieser Kapseln in der Pharmazie,

Biologie und Medizin aufgrund der vielen Anwendungsmöglichkeiten unter anderem

auch als „Drug-Targeting-Systeme“ enorm an Bedeutung. Das Interesse an

Nanokapseln als Wirkstoffträger in der Medizin stieg deshalb, weil sie die

kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe in Zielgeweben ermöglichen. Der in der

Nanokapsel eingeschlossene Wirkstoff wird von diesen Kapseln gezielt zu den

vorgesehenen Geweben transportiert und dort fein dosiert freigesetzt [5]. Daher

erhöht die Verwendung von Nanopartikeln als Wirkstoffträger die therapeutische

Wirksamkeit biologisch aktiver Komponenten, während die Nebenwirkungen

reduziert werden [6]. Dabei spielt die Größe und die Größenverteilung der

Nanokapseln eine bestimmende Rolle, denn je nach Zielorgan muss die Größe der

Nanokapseln entsprechend gewählt werden.

Eine enge Größenverteilung (Monodispersität) der kolloidalen Arzneiformen stellt

einen Faktor dar, der für die biologische Verträglichkeit und für die erwünschte

Wirkung des Präparates entscheidend ist.

Wegen des großen Oberfläche- zu Volumenverhältnisses überwiegen bei

Nanopartikeln die Grenzflächeneffekte. Sie weisen deshalb neue, sehr interessante

physikalische und chemische Eigenschaften auf. Daher bieten sie eine Basis für

neuartige Materialien. Da die Eigenschaften der Nano-Materialien wesentlich von

den Partikeleigenschaften, d. h. von deren Größe, Morphologie, Oberflächen-

beschaffenheit, Ladungszustand usw. abhängig sind, kommen sowohl den

Herstellungsprozessen als auch der Charakterisierung große Bedeutung zu.

Daher ist es Ziel laufender Forschungsarbeiten, die Entstehungsvorgänge von Nano-

Partikeln experimentell und mit Hilfe von Computersimulationen zu charakterisieren

und ihre Morphologie bzw. die physikalischen und chemischen Eigenschaften zu

beschreiben und die Beziehungen zwischen Partikelstruktur und Partikel-

eigenschaften zu bestimmen.

Nanokapseln 4

Ziel dieser Arbeit ist es, einen Beitrag zu diesem Gebiet zu leisten. Dafür wurden die

Nanokapseln aus n-Butylcyanacrylat (BCA) nach dem durch die Arbeitsgruppe von

Prof. C. Mayer überarbeiteten Ansatz von Al Khouri Fallouh et al. Synthese

hergestellt. Dabei wurden die Synthese Parameter hinsichtlich ihrer Menge und Art

variiert. Mit Hilfe der statistischen Versuchsplanung wurde der Einfluss dieser

Variationen auf die Kapselgröße, Größenverteilung, Dichte, Wandstärken und die

Morphologie untersucht.

Nanokapseln 5

2 Nanokapseln

2.1 Anwendung und Darstellungsmethoden

2.1.1 Allgemeine Definition und Fragestellung

Nano-Partikel sind ein Teilaspekt im Kanon der Nano-Technologie.

Nanosphären und Nanokapseln sind kugelförmige, feste Kolloidteilchen aus einer

Polymermatrix in der Größenordnung von Nanometern. Der Unterschied zwischen

Nanosphären und Nanokapseln besteht darin, dass Nanosphären aus einem

massiven Polymergerüst aufgebaut sind, wobei man nicht genau unterscheiden kann,

ob das biologisch aktive Material an der Oberfläche adsorbiert, gebunden oder

eingeschlossen ist. Demgegenüber umschließt bei Nanokapseln die Polymermatrix

einen kugelförmigen Hohlraum, der mit einer Flüssigkeit aufgefüllt ist. Das aktive

Material befindet sich innerhalb dieses Flüssigkerns. In Abbildung 2 ist eine solche

Nanokapsel schematisch dargestellt. Nanokapseln und Nanosphären werden unter

dem Oberbegriff der Nanopartikel subsummiert [4].

Bei Nanopartikeln überwiegen aufgrund der im Verhältnis zum Volumen großen

Oberfläche die Grenzflächeneffekte. Sie weisen deshalb neue, sehr interessante

physikalische und chemische Eigenschaften auf und bieten eine Basis für neuartige

Materialien. Da die Eigenschaften der Nano-Materialien wesentlich von den

Partikeleigenschaften, d.h. von deren Größe, Morphologie, Oberflächenbe-

schaffenheit, Ladungszustand usw. abhängig sind, kommen sowohl den

Herstellungsprozessen als auch der Charakterisierung große Bedeutung zu.

Die besonderen Eigenschaften der Nanopartikeln (in Abhängigkeit der Herstel-

lunsparameter) sind u.a.

*große Oberflächen

*chemische Inertheit

*Biokompatibilität

Nanokapseln 6

In Kombination der Nano-Partikeln mit anderen Werkstoffen führen diese

Eigenschaften in manchen Fällen zu deutlichen Änderungen der Materialeigen-

schaften.

Daher ist es das Ziel anstehender Forschungsarbeiten die Entstehungsvorgänge von

Nano-Partikeln im Experiment und mittels Computersimulationen zu untersuchen, sie

hinsichtlich ihrer Morphologie und ihres physikalischen und chemischen Verhaltens zu

charakterisieren und die Beziehungen zwischen Partikelstruktur und

Partikeleigenschaften zu definieren.

Nanokapseln 7

2.1.2 Anwendungsgebiete der Nanokapseln

Die Fortschritte im Bereich der Nano-Technologie haben inzwischen ein solches

Innovationstempo herbeigeführt, dass die Forschung der physikalischen und

chemischen Grundlagen mit der nahezu zeitgleichen Einführung von Produkten

einhergehen, die auf diesen innovativen Technologien beruhen. Die Verkaufserfolge

dieser Produkte haben ihre Ursachen in der Realisation nanoskaliger Bautypen mit

neuen makroskopischen Funktionen.

In der Nanotechnologie werden neue materialspezifische Eigenschaften von

Nanostrukturen genutzt, die sich aus der Größe und den physikalischen

Eigenschaften ergeben.

Das sichere Beherrschen atomarer und molekularer Dimensionen ist Voraussetzung

für eine weitere Verbesserung der auf der Nanotechnologie beruhenden Produkte.

Von manchen Experten wird prognostiziert, dass der darauf basierende weltweite

industrielle Durchbruch der Nanotechnologie eine „neue industrielle Epoche“ eröffnet,

die nur vergleichbar ist mit der Entwicklung des Transistors und die Herstellung der

integrierten Schaltkreise im Bereich der Informationstechnik. Die technologischen

Entwicklungen werden unmittelbar volkswirtschaftliche Implikationen besitzen [7, 8]

Aufgrund des vielversprechenden Entwicklungspotenzials haben Länder wie die

USA, Australien und die Schweiz nationale Programme gestartet, um die

Entwicklung und den Einsatz dieser Technologie systematisch zu unterstützen [7, 9,

10]

Zwangsläufig wird das Fortschreiten des Wissens und die praktischen Erfahrungen

dazu führen, dass die Produkteigenschaften weiter verbessert werden und damit

neue Anwendungen ermöglichen. Dadurch wird es möglich sein eine langfristige

belastbare Optimierung der Produkteigenschaften z.B. im Bereich Energietechnik

(Brennstoffzellen, Batterien, Solarzellen, Gasspeicher, etc.) oder der

Informationstechnik (hochdichte Speicher, leistungsfähige Prozessoren, etc.), sowie

der Umwelttechnik (Materialkreisläufe, Entsorgung, Reinigung, etc.) aber auch im

gesundheitlichen Bereich und des Alterns zu erreichen.

Nanokapseln 8

Die folgenden Bereiche sind denkbare Anwendungsmöglichkeiten für

nanotechnologische Produkte, ohne dass das ganze Potenzial heute bereits

vollständig übersehen werden kann.

• Ultradünne Schichten

• Laterale Nanostrukturen

• Ultrapräzise Bearbeitung von Oberflächen

• Vermessung und Analyse von Nanostrukturen

• Nanomaterialien und molekulare Architekturen

Anwendungsgebiete der Nanokapseln bestehen im industriellen und biologisch-

medizinischen Bereich.

Die bereits gesicherten und denkbaren zukünftigen Einsatzgebiete von Nanopartikel

sehr breit, so dass es den Rahmen dieser Arbeit sprengen würde alle Bereiche im

Detail darzustellen.

Pulverförmige Nanopartikel stellen eine neuartige Basis für keramische Werkstoffe

(nano-composites), Katalysatoren oder magnetische und elektrische Bauelemente

und Sensoren dar. Weiterhin finden die Nanopartikel als Wärmeleitsysteme Einsatz,

die Bestanteil von integrierten Kühlkonzepten in Elektronik, Elektrotechnik und

Energetik sind und in Form von Folien, Klebern, Vergussmassen, Pasten, Loten usw.

eine breite Anwendung finden können. Wesentlich ist dabei, dass bei höchster

Wärmeleitfähigkeit die Materialeigenschaften wie z.B. Härte, Verschleiss- und

Korrosionsfestigkeit verbessert werden.

Die Einsatzgebiete der Nanokapseln werden außer von ihren chemischen und

physikalischen Eigenschaften auch durch ihre Gestalt bestimmt.

Eine zusätzliche wesentliche Eigenschaft ist die Monodispersität dieser Kapseln.

Dies bedeutet, dass die dispergierten Teilchen alle die gleiche Größe haben [11].

Die Darstellung der Partikel in einer einheitlichen Größe ist in der Praxis schwer zu

realisieren.

Nanokapseln 9

Grundsätzlich ist die Kapselgröße für die Eignung eine entscheidende Determinante.

Insofern ist es erforderlich die Radien exakt zu bestimmen. Hinzu kommt die

Charakterisierung der Oberflächenbeschaffenheit und die Trennungsmöglichkeit der

Partikel nach Größe und ihren chemischen Eigenschaften [12].

Weiterhin kommen Nanokapseln bei der Darstellung von Nanokristallen zum Einsatz.

Nanokristalle bestehen aus Teilchen mit eine Größe zwischen 5-100 nm und einer

sehr engen Größenverteilung [14 15]. Solche kolloidalen Kristalle weisen hohe

Periodizitäten im Bereich der optischen Wellenlänge auf. Wenn darüber hinaus eine

sprunghafte Änderung der optischen Dichte realisiert wird, erfüllen sie die

Bedingungen eines „Photonic band gap“-Materials. Daher können sie als solche

verwendet werden [16, 17].

Zudem werden diese als Trägermaterial bei der Absorption und gezielten

Freisetzung von Wirkstoffen in die Blutbahnen bzw. Zellen eingesetzt. Sie werden bei

diagnostischen Testmethoden, die auf der Grundlage der Dispersionskoagulation

basieren, angewandt [12].

Ein Beispiel dafür ist der Nachweis von Antikörpern. Diese Nachweismethode wird

sehr häufig im Rahmen der Virusdiagnostik und bei Schwangerschaftstests

angewandt.

Die monodispersen Partikel finden auch in der Zellbiologie, besonders bei der

Untersuchung der Phagocytose, Anwendung [12]. Die weißen Blutkörperchen (sog.

Makrophagen) sind durch die Bildung von Vakuolen in der Lage, Fremdmaterialien

aufzunehmen. Aufgrund ihrer kleinen Partikelgröße und der kugelförmigen Gestalt

können die monodispersen Partikel von Makrophagen in die Vakuolen

aufgenommen werden. Um die Teilchen verfolgen zu können, werden diese markiert

und werden zur Erkennung der phagocytosefähigen Zellen bei der Zellklassifizierung

und bei der Einführung bestimmter Biomoleküle in das Zellinnere eingesetzt.

Neben der grossen Oberfläche im Verhältnis zur Grösse spielen Eigenschaften wie

chemische Innertheit und Biokompatibilität bei Einsatz im biologisch-medizinischen

Bereich eine wichtige Rolle.

Eine der wichtigsten Eigenschaften der Nanokapseln ist, dass sie den Transport-

/Speicher von Wirkstoffen ermöglichen und somit als „Drug Targeting Systeme“

Nanokapseln 10

eingesetzt werden. Unter dem Begriff „Drug Targeting“ wird das Einbringen der

Wirkstoff enthaltenden Kapseln in den Blutkreislauf und die kontrollierte Freisetzung

dieser Wirkstoffe in vorgesehenen Organen und Geweben zusammengefasst.

Dabei wird der Wirkstoff durch Trägermaterialien gezielt in die Organe bzw. Gewebe

eingebracht und dort in einer effektiven Dosis freigesetzt, wobei die restlichen

Organe vor den möglichen Nebenwirkungen der Wirkstoffe geschützt werden [18, 19].

Alle Stoffe, die im menschlichen Organismus durch die Darmwand aufgenommen

werden, müssen die Leber passieren und dort werden sie, bevor sie mit dem

Blutstrom im Organismus verteilt werden, umgebaut Bei diesem sogenannten „first

pass“ kann der Wirkstoff, bevor ein wirksamer Plasmaspiegel erreicht wird, zu

unwirksamen Metaboliten umgebaut werden, wodurch deren Wirksamkeit

herabgesetzt wird bzw. unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten Die

sogenannte Bioverfügbarkeit einiger Pharmaka liegen bei oraler Verabreichung nur

bei 4-5%. Insbesondere Peptide und Proteine zählen zu den problematischsten

Substanzen. Aufgrund ihrer im Minutenbereich liegenden Halbwertszeiten sind

mehrfache Injektionen am Tag erforderlich, um eine therapeutisch Wirksame

Konzentrationen dieser Stoffe im Körper aufrecht zu halten Daher ist das Einbringen

der Wirkstoffträger und die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes in bestimmte

Organe bzw. Gewebe in wirksamer Dosis sehr wichtig. Bei der medizinischen

Applikation dieser kolloidalen Träger kommen diese mit Gewebe und Blut in direkte

Berührung. Partikel, die kleiner als zehn µm sind, verursachen keine bedeutsame

Beschädigung des Gewebes. Dagegen verursachen größere Partikel schwere

Entzündungsreaktionen und Nekrosen1 [23, 24]. Im Allgemeinen werden Partikel, die

größer als 5-7 µm sind, in der Lunge angereichert, kleinere Teilchen werden durch

Zellen des Retikulo-endothelialen Systems2 und durch Phagocytose in Leber, Milz

und Knochenmark angesammelt [25]. Diese Beobachtungen belegen die Bedeutung

der Größenverteilung der kolloidalen Wirkstoffträger bei medizinischen

Applikationen.

Damit der Transport durch die kleinsten Blutgefäße gewährleistet ist, darf die Größe

der kolloidalen Wirkstoffträger einen maximalen Wert von 4 µm nicht überschreiten.

1 Absterben des Körpergewebes.2 Retikulo-endotheliales System (RES): Äußerst stoffwechselaktive Zellen, die immunologische Fress- und

Speicherfunktionen im Organismus übernehmen. Sie kommen im Bindegewebe und in der Endothelschicht der Lymph-und Blutgefäße vor. Sie unterscheiden sich von anderen Zellen durch ihre Anfärbbarkeit mit Silber und die FähigkeitFremdkörper (Farbkörnchen im Blut, Fett, Bakterien usw.) aufzunehmen und zu speichern [2].

Nanokapseln 11

Diese Bedingung wird von den Trägermaterialien wie Liposomen und Nanopartikel

(Nanokapseln und Nanosphären) erfüllt, welche in der Größenordnung von 25 nm bis

1 µm dargestellt werden können. Nanopartikel, die aus biologisch abbaubaren

Polymeren mit einer Größe von 270 nm dargestellt werden können, sind 5-10 fach

kleiner als Blutkörperchen oder Bakterien [19, 26].

Der Nachteil bei der medizinischen Anwendung der Liposomen ist ihre geringe

Temperaturbeständigkeit und der relativ schnelle chemische Abbau. Ein weiterer

Nachteil ist die limitierte Wirkstoffaufnahmekapazität und Probleme, die eine

großtechnologische Produktion verhindern [27, 28].

Damit die Nanopartikel als Wirkstoffträger medizinisch genutzt werden können,

müssen sie je nach Einsatzbereich wichtige Anforderungen erfüllen, die im

Folgenden aufgeführt sind:

• Kolloidale Wirkstoffträger müssen sich am erwünschten Zielorgan anreichern und

dort bis zur vollständigen Freigabe des Wirkstoffes verbleiben.

• Die Freigabe des Wirkstoffes muss in einer definierten und kontrollierbaren (dem

Wirkstoff und dem Anwendungsgebiet angepassten) Geschwindigkeit erfolgen.

• Bei einer parenteralen3 Darreichung muss auch die Möglichkeit der Sterilisation

gewährleistet sein.

• Sie müssen leicht eingenommen und stabilisiert werden können.

• Der Träger muss bei physiologischen Bedingungen rückstandsfrei abgebaut

werden können, wobei der Träger und die Abbauprodukte nicht toxisch sein

dürfen.

Damit Nanopartikel medizinisch eingesetzt werden können, müssen in erster Linie

die Voraussetzung zur Degradation4 erfüllt sein. Damit sollen mögliche toxische

Wirkung vermieden werden, die durch eine Akkumulation der Abbauprodukte

hervorgerufen werden könnten. Diese Degradationsfähigkeit wird durch Herstellung

von bioerodierbaren Kapseln erreicht [29, 30]. Auf diesem Weg wird die Ansammlung

3 Die Einführung von Wirkstoffen in den Körper unter Umgehung des Magen-Darm Traktes.

Im engeren Sinne umfasst die Bezeichung Parenteral nur die Injektionen und Infusionen.4 Biologischer Abbau.

Nanokapseln 12

der Polymere in bestimmten Organen und Gewebe verhindert und die andernfalls

erforderliche operative Entfernung umgangen. Gleichzeitig wird auch eine

Reduzierung unerwünschter Nebenwirkungen erreicht.

Für die Verwendung als Wirkstoffträger, z. B. für die intrazelluläre Einbringung von

Wirkstoffen, werden Polymersysteme mit charakteristischen molekularen

Architekturen und Superstrukturen maßgeschneidert. Bioerodierbare und

biokompatible Polymere sind beispielsweise Polylysine, Polylactide, Polylactid-

Blockcopolymere, Polyurethane und Polyharnstoffe.

Biologisch abbaubare Kapseln können aus natürlichen und synthetischen Polymeren

hergestellt werden. Natürliche Polymere, die zur Kapselsynthese benutzt werden,

sind Albumin, Collagen, Gelatine, Chitin und Polymere der Milchsäure. Typische

Vertreter der synthetischen Polymere sind Polyester, Polyamide, Polyanhydride,

Polyalkylcyanacrylate und Polyalkylmethyl-acrylate [31, 5]. Aus Polymeren der

Milchsäure erhält man Kapseln (>10 µm) mit definierten Größenverteilungen, die eine

Degradationszeit von einer Woche bis zu einem Monat erfordern. Dagegen liefern

Polyalkylcyanacrylate monodisperse Nanokapseln mit einer Degradationszeit von

einer Stunde bis zu einem Tag [5, 32, 33].

Die Einsatzmöglichkeit der aus Polyalkylcyanacrylaten dargestellten Nanopartikel,

die auf ihrer Oberfläche Antikörper tragen oder magnetische Eigenschaften

aufweisen, wird in der Chemotherapie untersucht [33]. Auch in der Augenheilkunde

könnten Nanopartikel zum Einsatz kommen. Es sind teilweise inkorporierte

Zytostatika erfolgreich im Tierversuch eingesetzt worden. Der Einsatz als

Trägermaterial für Impfstoffe und Virostatika, besonders im Rahmen der HIV-

Therapie wird diskutiert [34]. Auch als künstlicher Blutersatzstoff wurden die

Nanokapseln als Träger von Hämoglobin, Enzymen und anderen Blutinhaltsstoffen

vorgeschlagen [35, 36]. Ein weiteres Forschungsgebiet ist die Anwendung bei der

Behandlung von Gehirntumoren.

Die Gehirngefäße sind mit einer besonders dichten Endothelzellschicht ausgekleidet,

die die sogenannte Blut-Hirn-Schranke bilden und von vielen Arzneistoffen nicht

penetriert werden kann. Es ist der Forschungsgruppe von J. Kreuter gelungen, das

an Nanopartikel gebundene Anti-Krebsmittel Doxorubicin im Gehirn der Ratten

Nanokapseln 13

nachzuweisen. Durch Nanopartikel wurde die Passage der Blut-Hirn-Schranke

erreicht [27].

Kürzlich ist den Bioingenieuren der University of Illinois gelungen, eine Nanokapsel zu

entwickeln, die in der Diabetes-Behandlung eingesetzt werden soll. Sie sind

ausreichend gross, um Insulin freizusetzen, ohne dass Antikörper induziert werden.

Der Forscherin Teja Desai ist es mit diesen Nanokapseln gelungen, zuckerkranke

Ratten mittels zu heilen.

Nanokapseln, die selektiv Stoffe aufnehmen oder abgeben und als Nanoreaktoren für

biologische und chemische Prozesse dienen können, finden weitere Einsatzgebiete

und eröffnen damit neue Wege für Diagnostik und Pharmazie.

Der Einsatz im Bereich der kosmetischen Industrie hat zahlreiche Untersuchungen

nach sich gezogen, in denen der Einsatz dieser Kapseln mit unterschiedlichsten

Produkten, welche sich von Präparaten gegen die Hautalterung bis zum

Sonnenschutz erstrecken, geprüft wird. Weiterhin können diese bei vielen

Testmethoden wie Schwangerschafts-, Nahrungsmittel- und Insektizidtests eingesetzt

werden, welche zeitkritisch durchgeführt werden müssen. Ferner finden Nano- oder

Mikrokapseln in der Tiermedizin, Nahrungsmittelindustrie und bei

selbstdurchschreibendem Papier Anwendung.

An dieser Stelle wird ein kurzer Überblick über die historische Entwicklung der

Nanokapselsynthese gegeben. 1957 berichtete T.H.S. Chang über die

Mikroverkapselung von biologisch aktivem Material [35]. Mikrokapseln besitzen wie

die Nanokapseln eine feste Polymerhülle und einen Hohlraum [37]. Wirkstoffe durch

Trägermaterialien in den Organismus zu bringen und dort gezielt freizusetzen,

veranlassten die Synthese der Nanopartikel. Die ersten biologisch nicht abbaubaren

Nanosphären wurden von G. Bierrenbach 1976 aus Polyacrylat synthetisiert [38. Drei

Jahre später wurden biologisch abbaubare Nanosphären aus Poly(alkyl-2-

cyanacrylat) (PACA) mit geringer Toxizität und relativ einfacher Synthese von

Couvreur et al. dargestellt [39. Die Synthese der Kapseln mit einer hohlen Struktur

gelang 1986 Al Khouri Fallouh et al. [40, 41]. Der Vorteil dieser von Al Khouri Fallouh

entwickelten Darstellungsmethode ist die Übertragbarkeit auf industriellen Maßstab.

Die Bedeutung von modifiziertem Hämoglobin als Blutersatzstoff bei der AIDS- und

Nanokapseln 14

Hepatitistherapie stieg angesichts des durch HIV und Hepatitis sensibilisierten

Bewusstsein für infektiologische Problematiken [42]. Seither laufen zahlreiche

Entwicklungsarbeiten Bereiche unter dem Oberbegriff der Nanotechnologie, der viele

Bereiche und Branchen betrifft.

Nanokapseln 15

2.1.3 Darstellung der Nanokapseln

2.1.3.1 Synthesevarianten

Die erste Synthesemethode von Polyalkylcyanoacrylat-Nanokapseln wurde von Al

Khouri Fallouh et al. im Jahre 1986 entwickelt. Diese Methode beruht auf einer

anionischen Grenzflächenpolymerisation zwischen der organischen und der

wässrigen Phase [5]. Die organische Phase besteht aus einer Lösung von 4 ml Öl

(Miglyol®), 50 ml wasserfreiem Ethanol und 0.5 ml amphiphilem Monomer

Isobutylcyanacrylat (IBCA). Die wässrige Phase mit einem pH-Wert von 6 wird aus

200 ml Wasser gebildet, in dem 1 g nichtionisches Netzmittel (Synperonic® PE/F68)

gelöst sind. Bei Raumtemperatur wird die organische Phase durch ein

Silikonröhrchen mit einer feinen Spitze in die wässrige Phase getropft. Mittels

Magnetrührer wird die Mischung ständig gerührt (Abbildung 2.1-1). Die

Polymerisation setzt nach dem Zutropfen der organischen Phase sofort ein. Dabei

wird die Suspension milchig. Anschließend wird die Suspension auf ein Fünftel des

Volumens eingeengt und über ein Glasfiltertiegel mit einer Porengröße von

9-15°µm filtriert.

-_

Abbildung 2.1-1: Versuchsaufbau nach Al Khouri Fallouh et al

Nach dieser Methode erhält man Kapseln mit Durchmessern von 200-300 nm und

einer Schichtdicke der Polymerhülle von ca. 3 nm [40, 5].

Organische Phase:

Miglyol, Ethanol,IBCA

Wässrige Phase:

Wasser, Synperonic

Nanokapseln 16

Bei der Synthese wurde häufig eine frühzeitige Polymerisation beobachtet. Um diese

vorzeitige Polymerisation des Monomers schon in der organischen Phase zu

verhindern, wurde von F. Chouinard 1991 erstmals die Synthese abgewandelt [43, 44].

Dabei wurde das Monomer mit SO2-Gas versetzt, bevor es in die flüssige Phase

zugegeben wurde. Bei dieser vorzeitigen Polymerisation bilden sich Oligomere.

Dieses Ergebnis wurde von M. Gallardo et al. durch GPC-Messungen bei den

Versuchen mit Isobutylcyanoacrylaten gefunden [45]. Zur Aufhebung dieses Problems

wurde später eine noch einfachere Methode entwickelt. Hierbei wird die organische

Phase mit 1,0 Vol-% verdünnter HCl-Lösung versetzt [46,47]. Polyalkylcanoacrylat ist

eine sehr reaktive Verbindung. Wirkstoffe, welche eingekapselt werden, können

ebenfalls reaktive Verbindungen sein und mit dem Polyalkylcyanoacrylat zu

unerwünschten Nebenprodukten reagieren. Damit diese unerwünschte Reaktion

unterbunden wird, wurden die Komponenten der organischen Phase über ein

Injektionssystem von einander getrennt, wobei sie unmittelbar vor der Injektion in die

wässrige Phase vereint werden. Nach Al Khouri wird die Kapselgröße von der

Tröpfchengröße stark beeinflusst (s. Kapitel 2.1.3.3). Um eine Vergrößerung der

Oberfläche und eine homogene Zerteilung der Tröpfchen zu erreichen, wurde ein

Rührer nach dem Stator-Rotor-Prinzip5 entwickelt [48]. Die Vergrößerung der

Tröpfchenoberfläche ist mit Energieeintrag verbunden.

2.1.3.2 Aufbau und Eigenschaften der Nanokapseln

Der Oberbegriff Nanopartikel umfasst Nanosphären und Nanokapseln. Sowohl die

Nanosphären als auch die Nanokapseln sind Kolloide aus einer Polymermatrix in der

Größenordnung von Nanometern.

Der Ausdruck Nanopartikel wird als Oberbegriff für die Bezeichnung von

Nanosphären und Nanokapseln benutzt [4]. Der Unterschied zwischen Nanosphären

und Nanokapseln besteht darin, dass im ersten Fall die Partikel aus einem massiven

Polymergerüst aufgebaut sind, wobei man nicht genau unterscheiden kann, ob das

biologisch aktive Material an der Oberfläche adsorbiert, gebunden oder

eingeschlossen ist. Im zweiten Fall umschließt die Polymermatrix einen

5 Bei solchen Rührern ist ein beweglicher Teil, der „Rotor“ , von einem starren „Stator“ umgeben. Dadurch werdenScherkräfte auf engstem Raum erzeugt.

Nanokapseln 17

kugelförmigen Hohlraum, der mit Öl aufgefüllt ist. Das aktive Material befindet sich

innerhalb dieses Ölkerns (Abbildung 2.1-2).

Abbildung. 2.1-2: Schematische Darstellung einer Nanokapsel

In der Literatur wird die Bezeichnung für Nanokapseln und Nanosphären oft

nicht klar differenziert. In dieser Arbeit wird die oben erläuterte, von J. Kreuter und P.

Couvreur beschriebene Definition der Begriffe übernommen [4, 30].

Eine Nanokapsel ist ein sphärischer Hohlkörper mit einem Durchmesser von

ca. 300 nm. Ein Öltropfen, in dem der lipophile Wirkstoff gelöst sein kann, bildet den

Kern der Kapsel. Sie wird von einer aus amphiphilen Monomereinheiten gebildeten

Polymerhülle umgeben, auf der eine Tensidschicht angelagert ist. Die

Tensidmoleküle, auch Surfactants genant, sind teilweise auf der Partikeloberfläche

adsorbiert. Diese Adsorption spielt bei dem Abbauprozess der Kapseln eine

entscheidende Rolle. Die Agglomeration der Kapseln zu Clustern wird auch durch

diese Tensidschicht verhindert [41]. Als Tenside werden häufig Block-Copolymere

verwendet, welche über einen zentralen hydrophoben Teil (z.B. Polypropylenoxid) und

zwei terminale, hydrophile Kettenteile (z.B. Polyethylenoxid) verfügen. Die in das

Dispersionsmedium hineinragenden hyrophilen Enden dieser Moleküle verhindern

die Annäherung der Kapseln und führen eine sterische Stabilisierung herbei. Die

Agglomeration der Kapseln wird zusätzlich durch Entropieeffekte verhindert. Die

Nanokapseln 18

Beweglichkeit der Tensidmoleküle wäre bei einer Agglomeration eingeschränkt,

wodurch die Entropie abnehmen würde. Die Tensidmoleküle sind durch ihre

hydrophoben Polypropylenoxidketten auf der Partikeloberfläche adsorbiert. Für diese

Adsorption ist die Triebskraft der Entropiegewinn, welcher durch die

Dehydratisierung bei der Fixierung der Polypropylenoxidketten auf die

Partikeloberfläche resultiert. Die Dicke dieser Polymerschicht ist von der Hydrophilie

der Partikeloberfläche und der Art des eingesetzten Tensids abhängig. Nach Müller

beträgt sie für Ethylenoxid-Propylenoxid-Block-Copolymere 7-15 nm [49]. Damit eine

effektive sterische Stabilisierung gewährleistet ist, sollte nach Tadros diese Schicht

größer als 10 nm sein [50]. Die Wanddicke ist vom eingesetzten Monomer abhängig

und beträgt bei Polyisobutylcyanoacrylat-Kapseln, wie die

transmissionselektronenmikroskopischen Messungen zeigen, 3-5 nm [40].

Die Präparation der Kapseln erfolgt nach der von Al Khouri [41] vorgeschlagenen

Synthese. Hierbei ist die Monomerkomponente in einer ethanolhaltigen Ölphase

gelöst, welche unter ständigem Rühren zu einer wässrigen Netzmittellösung gegeben

wird.

Für den Mechanismus der Kapselbildung werden unterschiedliche Modelle diskutiert

(Abschnitt 2.1.3.3). Die plausibelste Erklärung für die Kapselbildung ist, dass sich

die amphiphilen Monomere an der Oberfläche des Öltropfens anreichern und dort

nach Initiierung durch Hydroxidionen eine anionische Polymerisationsreaktion

eingehen.

Bei der Verwendung der Nanokapseln als potentielle Träger von pharma-zeutischen

Wirkstoffen prägen die Kapseleigenschaften die besonderen Vorzüge des

Präparats. Die wichtigsten Eigenschaften sind die Größe und die Beschaffenheit der

Oberfläche, die chemische Zusammensetzung der Polymerhülle, die Molmasse des

Polymeren und die Art der anhaftenden Tensidschicht. Die Veränderungen dieser

Kapseleigenschaften in Abhängigkeit von den vorgegebenen Bedingungen des

Anwendungsbereiches können dem Präparat besondere Eigenschaften bezüglich

seiner Gewebeselektivität, seiner Depotwirkung oder seiner Aufnahme durch

körpereigene Barrieren verleihen.

Die Schichtdicke der Polymerhülle und der anhaftenden Tensidmoleküle bestimmen

die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes. Je größer die Schichtdicke ist, um

so langsamer ist die Freisetzungsgeschwindigkeit [50].

Nanokapseln 19

Die Variation der Kapseloberfläche, welche z.B. durch Anheften von monoklonalen

Antikörpern an die Kapselwand erreicht werden kann, führt in definierten

Zielgeweben und Zelltypen zur Anreicherung des Präparates aus dem Blutstrom.

Die Kapselgröße, welche durch die Größe der Öltröpfchen und die Dicke der

Polymerhülle bestimmt wird, entscheidet somit über die Kapazität der

Wirkstoffaufnahme und die Geschwindigkeit der Freisetzung.

2.1.3.3 Bildungs- und Reaktionsmechanismen

Für den Bildungsmechanismus der Nanokapseln nach dem Mechanismus der

Grenzflächenpolymerisation zwischen der organischen und der wässrigen Phase

wurden bisher zwei Theorien vorgeschlagen.

Die erste Theorie stammt von Al Khouri Fallouh. Sie besagt, dass bei der Injektion

der organischen Phase in die wässrige das Öl darin dispergiert wird, wodurch sich

eine „Öl in Wasser“- (O/W-) Emulsion bildet [41]. Die Monomer-Moleküle wandern

aufgrund ihrer amphiphilen Eigenschaft an die Grenzfläche und stabilisieren sie durch

die Verminderung der Grenzflächenspannung. Unter Einfluss von Hydroxidionen

gehen diese eine spontane Polymerisationsreaktion ein, wobei ein festes

Polymergerüst entsteht. An diesem Polymergerüst lagern sich die Tensidmoleküle

an, die ebenfalls amphiphil sind und verhindern die Agglomeration der Kapseln. Nach

dieser Theorie wird die Größe der Kapseln durch die Größe der dispergierten

Öltröpfchen bestimmt. Dieses Phänomen wird von Leanaerts et. al. bestätigt [43]. Die

Abbildung 2.1-3 soll den Bildungsmechanismus nach Al Khouri Fallouh verdeutlichen:

Nanokapseln 20

Abbildung 2.1-3: Bildungsmechanismus der Nanokapseln nach Al Khouri Fallouh et al. [41].

Der Mechanismus der anionischen Grenzflächenpolymerisation erfolgt in mehreren

Schritten. Als erster Schritt wird die Entstehung der Hydroxidionen bei der

Autoprotolyse des Wassers aufgefasst. Die Doppelbindung des Monomeren wird

von den Hydroxidionen oder Ethanol nucleophil angegriffen. Dabei bilden sich

Carbanionen, die für den Schritt des Kettenwachstums verantwortlich sind. Diesem

Schritt der Polymerisation folgt die Kettenübertragungsreaktion. Durch den

elektrophilen Angriff der Hydroniumionen wird die Polymerisationsreaktion

abgebrochen. Die einzelnen Schritte werden anhand von n-Butylcyanacrylat wie folgt

dargestellt:

1. Autoprotolyse von Wasser:

2 H2O H3O + OH

2. Kettenstart:

CH2 C

CO2R

CNHO

CN

CO2R

CCH2+OH

CH2 CH2 CH2 CH3R=

H2C = C

CN

R

__

H2C = C

CN

R

__

H 2C = C

CN

R

__

H2C C

CN

R_

_

H2C C

CN

R

__

H 2C

CCN

R

__

_ ____

_

_OR

wässrige Phase

CO2 CH2 CH2 CH2 CH3 R =

organische Phase organische Phase

R = CH3CH2 / H

Nanokapseln 21

3. Kettenwachstum:

HO

CN

CO2R

CCH2 +

CN

CO2R

CCH2 C

CN

CO2R

CCH2CH2HO

CN

CO2R

4. Übertragungsreaktion:

+ H2O

CN

CO2R

CCH2CCH2

CO2R

CN

HO

n

+

CN

CO2R

CCH2CCH2

CO2R

CN

HHO

n

OH

5. Kettenabbruch:

CN

CO2R

CCH2CCH2

CO2R

CN

HO

n

+ H3O +

CN

CO2R

CCH2CCH2

CO2R

CN

HHO

n

H2O

Die zweite Theorie wurde von M. Gallardo et. al. vorgeschlagen [45]. Demnach findet

eine Fragmentierung der Grenzfläche (Polymerfilm) statt (Abbildung 2.1-4). Diese

Grenzfläche wird aufgrund der Strömungen und Turbulenzen in der organischen

Phase aufgerissen. Dabei werden Nanokapseln und Nanosphären gebildet. Der

genaue Ablauf der Kapselbildung lässt sich nach M. Gallardo folgendermaßen

darstellen:

In der organischen Phase befinden sich neben Monomeren und Öl auch Oligomere.

Diese entstehen hier vor der Polymerisationsreaktion, die erst nach Vereinigung der

beiden Phasen stattfindet. Alle Bestandteile der organischen Phase strömen nach

der Injektion in Richtung der Grenzfläche zwischen den beiden Phasen. Hier wird

angenommen, dass Ethanolmoleküle aufgrund der besseren Löslichkeit in Wasser

eine Strömung bewirken (Primärkonvektion). Sowohl die Monomere als auch die

Oligomere sind in Ethanol sehr gut löslich, im Wasser dagegen schlecht. Sie werden

daher von Ethanol mitgerissen

und sammeln sich an der Grenzfläche. Dadurch steigt Ihre Konzentration an

Nanokapseln 22

der Grenzfläche, wodurch nach dem Marangoni-Effekt6 Turbulenzen entstehen.

Infolge dieser Turbulenzen findet die Fragmentierung des Polymerfilms

statt (Sekundärkonvektion), der zur Bildung der Nanokapseln und Nanosphären

führen soll.

Abbildung 2.1-4: Schematische Darstellung der Nanokapselbildung nach M. Gallardo et al. [45].

Nach dieser Theorie wird die Vergrößerung der Phasengrenzfläche durch Zufuhr von

mechanischer Energie und die damit verbundene Vergrößerung der Grenzfläche und

Verkleinerung der Grenzflächenspannung außer Acht gelassen. Demnach dürften die

mechanischen Effekte, wie das Rühren mit erhöhter Rührgeschwindigkeit oder

Formveränderungen des Rührwerkes, die zu hohen Scherungen und damit

verbundenen Oberflächenvergrößerungen führen, keinen Einfluss auf die

Kapselgröße haben. Dem widerspricht die Tatsache, dass durch hohe Energie

Einträge mittels Ultraschall oder durch Rührwerke welche hohe Scherkräfte erzeugen,

zur Verringerung der Kapselradien führen [48,52]. Nach Al Khouri Fallouh et al. wird

die Größe der Kapseln von der Größe der Öltröpfchen bestimmt.

6 Nach dem Marangoni - Effekt bewirken lokale Gradienten der Oberflächenspannung einen konvektiven

Flüssigkeitstransport in der Phasengrenze, wobei durch die entstehende hydrodynamische InstabilitätFlüssigkeitströpfchen in die benachbarte Phase transportiert werden [11, 51].

organische Phase wässrige Phase

Monomer

Fragmentierungdes Polymerfilms

Primärkonvektion

Sekundärkonvektion

zu Nanokapseln

zu Nanosphären

Oligomere

Nanokapseln 23

2.1.3.4 Die Abhängigkeit der Kapselgröße von chemischen undphysikalischen Parametern

Die Kapselgröße wird von Syntheseparametern wie Temperatur, pH-Wert, von der

Art und Menge des verwendeten Monomes, Tensids und des Öls beeinflusst. Das bei

der Synthese verwendete Rührwerk, die Rührgeschwindigkeit und die dabei

entstehenden Scherkräfte üben ebenfalls einen großen Einfluss auf die Kapselgröße

aus.

Einfluss der Temperatur und des pH-Wertes

Die Beobachtungen von Al Khouri Fallouh et al. weisen auf eine Abhängigkeit der

Kapselgröße von der Reaktionstemperatur hin. Die Ergebnisse der Versuche, die in

einem Temperaturbereich zwischen 0 und 90°C durchgeführt wurden, zeigen, dass

sich mit steigender Temperatur das Massenmittel der Kapseldurchmesser von 249

auf 334 nm erhöht, wobei eine gleichzeitige Zunahme der Polydispersität beobachtet

wird [41].

So wie die Temperatur hat auch der pH-Wert einen Einfluss auf die Kapselgröße und

die Polydispersität. Die Konzentration der Hydroxidionen beeinflusst die

Reaktionsgeschwindigkeit der Polymerisation. Mit steigendem pH-Wert nimmt die

Geschwindigkeit der Reaktion zu. Der Grund dafür liegt darin, dass mit abnehmender

Konzentration der Hydroniumionen die Konzentration an Hydroxidionen ansteigt, und

somit die Anzahl der nucleophilen Teilchen, die die Reaktion initiieren, erhöht wird.

Der Einfluss des pH-Wertes auf die Reaktionskinetik zeigt sich in der Zunahme der

Polydispersität und der Kapselgröße [4]. V. Lenearts et al. beobachteten ein

ähnliches Verhalten. Bei ihren Messungen stieg die Polydispersität bei Verwendung

von Medien mit pH-Werten unterhalb von 4 [43]. T. Optenhostert beobachtet in seiner

Arbeit, dass es bei pH-Werten 1 und 3 keine Abhängigkeit der Kapselgröße gibt und

bei pH ≥ 4 keine Kapseln, sondern Nanosphären entstehen [52]

Nanokapseln 24

Einfluss von Art und Menge des Tensids

Bei Versuchen mit Isohexylcyanoacrylaten (IHCA) und Isobutylcyanoacrylaten hat

Chouinard et al. keinen signifikanten Einfluss der Tensidkonzentration auf die

Kapselgröße festgestellt [43].

Die Affinität des Tensids zu den Öltröpfchen liegt scheinbar im Polymerisationsgrad

der Polymerschicht begründet. Wenn das Polymer eine größere Molmasse besitzt,

ist die Haftung des nichtionischen Tensids Synperonic F68 auf der Oberfläche der

Kapseln stärker [44]. Im Gegensatz hierzu hat die Tensidkonzentration einen

merklichen Einfluss auf die Größe der resultierenden Nanopartikel (Nanosphären)

aus IBCA und Isohexylcyanacrylat (IHCA). Der Grund liegt darin, dass die

Polymerisation hier innerhalb der Mizellen abläuft und sowohl die Größe als auch die

Anzahl der gebildeten Mizellen von der Tensidkonzentration abhängig sind. Bei einer

deutlichen Überschreitung der kritischen Mizell-Konzentration (KMK) beobachten

Couvreur et al. eine Abnahme der Größe [53].

Das Adsorbtionsverhalten des Tensids an der Kapseloberfläche ist von der Art des

verwendeten Tensids abhängig. Bei Variation der Art des Tensids zeigt sich, dass

sich der Stabilisierungseffekt in Abhängigkeit vom Polypropylenoxid-Anteil7 ändert.

Mit sinkendem Anteil an Polypropylenoxid nimmt die Affinität des Tensids zu den

Öltropfen ab [44].

Einfluss von Art und Menge des Monomeren

Für die Nanokapselsynthese wurden bisher IHCA und IBCA als Monomere

eingesetzt. Die mittels der Dynamischen Lichtstreuung ermittelten Werte zeigen,

dass bei dem Einsatz von IHCA als Monomerem Kapseln mit einem Durchmesser

von etwa 220 ± 65 nm, im Falle von IBCA von 154 ± 34 nm erhalten werden.

Scheinbar übt die Variation der Länge der Seitenketten, einen Einfluss auf die

Kapselgröße aus. Die Ketten der IBCA Moleküle sind kürzer als die von IHCA, daher

ordnen sich die IBCA Moleküle schneller an der Oberfläche und stabilisieren diese

auch stärker [40, 41, 43, 44, 45].

7 Das Netzmittel Synperonic PE/F68 gehört zu einer Reihe von Block-Polymeren und besteht aus

zwei terminalen Polyethylenoxid- und einer zentralen Polypropylenoxidkette. Der Anteil der zentralenPolyethylenoxidkette beträgt zwischen 80-89% (Strukturformel s. Anhang 6.9).

Nanokapseln 25

Über den Einfluss der Konzentration des Monomers auf die Kapselgröße werden in

der Literatur unterschiedliche Aussagen gemacht. Es wird in der Literatur berichtet,

dass mit zunehmender Monomermenge kleinere Kapseln entstehen. Der vermutliche

Grund dafür liegt darin, dass das Monomer die freie Energie der Grenzfläche

zwischen der organischen und der wässrigen Phase herabsetzt, wodurch eine

Vergrößerung der Grenzfläche erreicht wird. Als Folge davon bilden sich kleinere

Kapseln. Im Gegensatz hierzu bewirkt nach Beobachtungen von Chouinard et al. die

Variation der Menge des IHCA im Bereich von 0.3 - 2 Vol. % keine signifikante

Änderung der Kapselgröße [43].

Einfluss des Öl - Ethanol - Verhältnisses

Auf die Kapselgröße übt das Verhältnis Öl zu Ethanol den stärksten Einfluss aus [41,

47, 50]. Im Falle eines zu geringen Anteils an Ethanol (>10 %) bezogen auf das

Gesamtvolumen findet eine Flockenbildung anstelle der Kapselbildung statt. Mit

steigendem Anteil an Ethanol im Verhältnis zum Ölanteil bilden sich kleinere Kapseln.

Bei Ethanol oder Öl freie Synthese entstehen anstelle von Kapseln Sphären [41, 43,

54].

Zur Klärung der Einflüsse einstellbarer Parameter auf das Ergebnis der

Kapselsynthese wurde ein Syntheseplan (Faktorenversuchsplan) aufgestellt. Mit Hilfe

dieses Faktorenversuchsplans ist es möglich, die Einflüsse der verschiedenen

Parameter unabhängig von einander zu bestimmen. Im Abschnitt 3.1.3.1 werden die

Einzelheiten dieses Faktorenversuchsplans erläutert.

Charakterisierungsmethoden 26

2.2 Charakterisierungsmethoden

2.2.1 Die Thermogravimetrie (TGA)

Thermogravimetrie ist eine Messmethode, bei der die Massenänderung einer Probe

in Abhängigkeit von der Zeit oder der Temperatur gemessen wird [55]. Die

Registrierung von Gewichtsverlusten einer Probe wird unter einem kontrollierten

Temperatureinfluss durchgeführt [56]. Die Gewichtsänderungen können sowohl auf

physikalische als auch auf chemische Vorgänge zurückgeführt werden. Da die

Erfassung von Gewichtsänderungen mit einer hochempfindlichen Waage

durchgeführt wird, wird für das Messgerät mit allem zur Messung notwendigen

Zubehör auch der Begriff Thermowaage verwendet [57]. Die Messeinrichtung ist aus

den folgenden Einheiten modular aufgebaut:

*Thermogravimetrischer Analysator

*Elektronische Waage-Kontrolleinheit

*Temperaturprogrammer

*Heizregler

*Derivativ-Rechner für die erste Ableitung

Der Temperaturprogrammer ist die Einheit, an der die Heizrate und die

Endtemperatur eingestellt bzw. festgelegt wird. Die Stromversorgung der

Analysatoreinheit erfolgt über den Heizregler. Die Thermoelementspannung, durch

die die Temperatur der Probe aufgezeichnet wird, wird ebenfalls über den Heizregler

überprüft. Mit Hilfe des Derivat-Rechner für die erste Ableitung wird eine bessere

Signalauflösung erhalten. Dadurch wird die Trennung der sich überlappenden

Gewichtsänderungen ermöglicht. Somit sind die Einzelschritte komplexer Reaktionen

besser zu trennen und die Temperatur des maximalen Reaktionsumsatzes

(dm/dTmax) aus der Temperatur des DTG-Peakmaximums (DTG, Differenzierte

Thermogravimetrie) zu ermitteln. Über den Rechner erfolgt die Registrierung der

Gewichtsänderungen (TG-Signale) und gleichzeitige Bildung der ersten Ableitung

des TG-Signals dm(T)/dt.

dtdm

dtmmd

dtmd =

−=∆ )()( 0 Gl.2.2.1-1

Dabei ist m die Masse zum Zeitpunkt t und m0 ist die Ausgangsmasse.


Die erste Ableitung des TG-Signals nach der Zeit gibt die Geschwindigkeiten der

Gewichtsänderung wieder und wird als DTG-Signal aufgenommen. Die zusätzliche

Aufzeichnung von DTG- zur TG-Kurve ist von großem Vorteil. Dadurch werden auch

die Einzelschritte komplexer Reaktionen besser getrennt [58, 59, 60] .

Abbildung 2.2-1: Thermogravimetrische Kurve TG und die erste Ableitung nach der Zeit DTG

Aus der Temperatur des DTG-Peakmaximums ist die Bestimmung der Temperatur

des maximalen Reaktionsumsatzes Tp (dm/dt)max möglich.

Abbildung 2.2-2 Ermittlung charakteristischerTemperaturen aus TG- und DTG-Kurven. DieTemperaturen Te / T‘e sowie Tf / T‘f sind nichtidentisch. Ti und Tc sind die Temperaturen derersten und letzten Masseänderung, Te und Tf sinddie Anfangs und Endpunkte der Extrapolation[61]. Tp ist die Temperatur des Peakmaximums

Masseänderung

Masse

Temperatur/Zeit

Ma

ss

e

dm

/dt


Damit Gewichtsveränderungen gemessen werden können, muss die Voraussetzung,

dass ein Stoffaustausch zwischen der Probe und seiner Umgebung stattfindet, erfüllt

sein. Daher ist die Probenvorbereitung (homogene Verteilung der Probe im Tiegel),

die Ofenatmosphäre und die Wahl des Tiegelmaterials (es darf keine Reaktion

zwischen Tiegelmaterial und Probensubstanz auftreten) wichtig, weil sie einen

großen Einfluss auf den Verlauf der TG-Kurven haben [57]. Ein weiterer wichtiger

Punkt ist die Wahl der optimalen Heizrate. Bei zu hohen Heizraten können, wenn

Teilreaktionen auftreten, diese sich so überlagern, dass sie schlecht auflösbar sind

und somit ihre Anfangspunke nicht bestimmbar sind (Abbildung 2.2-3).

Abbildung 2.2-3: Die Auflösung der unterschiedlichen Teilreaktionen in Abhängigkeit der Heizrate ß.

Abnahme der Heizr

ate ß

Temperatur


2.2.2 Analytische Ultrazentrifugation (AUZ)

Entsprechend der vielfältigen Einsätze der Ultrazentrifugation gibt es

unterschiedliche Varianten dieser Methode. Analytische Ultrazentrifugation (engl.

Analytical Ultracentrifugation, AUZ) ist eine Methode, die für die Charakterisierung

von Polymeren und Partikeln geeignet ist. Ein signifikanter Teil zum Verständnis von

Makromolekülen wurde durch die Pionierarbeiten von Svedberg auf diesem Gebiet

geleistet.

Der Vorteil dieser Methode liegt in der Zerlegung der Proben nach ihren Molmassen,

Partikelgrößen oder Dichten, ohne dass dabei eine stationäre Phase erforderlich ist,

wie es bei chromatographischen Methoden der Fall wäre. Die Fraktionierung

ermöglicht die Messung von Molmassenverteilung, Partikelgrößen und Dichten. Der

Anwendungsbereich ist sehr breit. Neben biologischen Materialien oder ungelösten

Substanzen, können auch Systeme, erstreckend von Gelen über Microgelen,

Dispersionen, Emulsionen bis zu Lösungen, vermessen werden.

In der Ultrazentrifugation, deren Prinzip in der Abbildung 2.2-4 dargestellt ist, wird

statt der Schwerkraft FSchw. die Zentrifugalkraft Fz wirksam, die bei einer Kreisbewe-

gung auftritt.

Abbildung 2.2-4: Schematische Darstellung einer Beckman Optima XL Ultrazentrifugation

drive

laser

signal to the A/D-converter

diode

cell of the 8-hole rotor(Heraeus Christ)

drive

cooling rib

laserSignal fromthe vacuumgauge

shutter

sapphire window


In Abbildung 2.2-5 ist eine sektorförmige Ultrazentrifugationzelle dargestellt.

Detektor

Lösung

LaserGrenzfläche

Luft

Lösungsmittel

Meniskus

rrGr

r0

ω

Abbildung 2.2-5: Zentraler Schnitt durch die Ultrazentrifugationzelle mit einem sektorförmigen Ausschnitt, in dem sich die Lösung befindet. Die Zentrifugalkraft bewirkt die Sedimentation in radialer Richtung.

Wird ein Teilchen mit der Masse m und der Geschwindigkeit v im Abstand r um ein

Drehzentrum bewegt, so wirkt die Zentrifugalkraft Fz auf sie.

rmFz2ω= Gl.2.2.2-1

Mit der Winkelgeschwindigkeit ω

πγω 2v==

r Gl.2.2.2-2

γ ist die Umlauffrequenz des Rotors.

Für die Zentrifugalkraft auf das Teilchen i der Masse m gilt nach der Auftriebs-

korrektur:

( LL

z VrmrmF ρωρρ

ω −=

−= 11 22 ) Gl.2.2.2-3

Lρ ist die Dichte der Lösung, V/1=ρ die effektive Dichte des Teilchens, V das

partielle spezifische Volumen des Teilchens und

−

ρ

ρ L1 der Auftriebsfaktor.


Die Teilchen werden in eine beschleunigte Bewegung versetzt, bis die auftretende

Reibungskraft größer oder gleich ist wie die Antriebskraft. Aus dem

Kräftegleichgewicht folgt für die zeitlich konstante Bewegung des Teilchens mit dem

Reibungskoeffizient f ( sRf πη6= für kugelförmige Teilchen):

( ) sL fvVrm =− ρω 12 Gl.2.2.2-4

und damit gilt für die Sedimentationsgeschwindigkeit v :

( )f

Vrmv L

s

ρω −= 12

Gl.2.2.2-5

Die Gleichung 2.2.2-5 zeigt, dass die Sedimentationsgeschwindigkeit v direkt

proportional zu der Stärke des Zentrifugalfeldes ist. Der Quotient aus der

Sedimentationsgeschwindigkeit sv und der Zentrifugalbeschleunigung r2ω ist der

von Svedberg eingeführte Sedimentationskoeffizient s.

( )fVm

rv

s Ls ρω

−== 12

Gl.2.2.2-6

Der Sedimentationskoeffizient s stellt somit die Sedimentationsgeschwindigkeit in

Abhängigkeit der wirksamen Zentrifugalbeschleunigung dar und ist somit ein Maß für

die Sedimentation, welcher nur noch von den Teilcheneigenschaften abhängig ist.

Aus der Gleichung 2.2.2-6 kann man ableiten:

• Die Sedimentationsgeschwindigkeit eines Teilchens ist seiner Masse proportional.

Teilchen mit großer Masse sedimentieren schneller als die mit kleineren Massen.

• Da die Auftriebskraft für ein Teilchen mit höhere Dichte geringer ist als für eines

mit geringerer Dichte, bewegen sich die dichteren schneller.

• Die Sedimentationsgeschwindigkeit wird auch von der Dichte der Lösung

beeinflusst. Für 1=LVρ bleiben die Teilchen in Ruhe, für 1<LVρ sinken sie ab

und für 1>LVρ schwimmen sie auf.

Zur Bestimmung der Sedimentationskoeffizienten s muss die Sedimentations-

geschwindigkeit sv , die Umlauffrequenz γ und der Abstand der Teilchen zur

Rotorachse gemessen werden.

Die Sedimentationsgeschwindigkeit sv :


dtdrGr

s =ν Gl.2.2.2-7

wird als die Verschiebung der Grenzfläche Gr zwischen der Probenlösung und

überstehender Lösungsmittel gemessen. Durch Einsetzen der Gleichung 2.2.2-7 in

Gleichung 2.2.2-6 erhält man:

=

dt

dr

rs Gr

Gr2

1ω

Gl.2.2.2-8

Die Integration der obigen Gleichung ergibt die folgende Gleichung:

)()()(

ln 02

0

ttstrtr

Gr

Gr −=

ω Gl.2.2.2-9

Dabei ist )(trGr die Position der Teilchen zur Zeitpunkt t und )( 0trGr zur Zeitpunkt t0.

Die graphische Auftragung der Messdaten )(ln trGr gegen t liefert den Sedimen-

tationskoeffizienten s.

Die Bestimmung der Konzentration bzw. des Konzentrationsgradienten kann nach

drei verschiedenen Methoden erfolgen: Die Absorptionsmessung von Licht

(Absorptionsoptik), der Interferenzfähigkeit kohärenter Lichtbündel (Interferenzoptik)

und der Lichtbrechung (Schlierenoptik). Bei der Methode der Absorptionsoptik, die

auch in dieser Arbeit angewendet wurde, wird die Extinktion E des gelösten Stoffes

als Funktion des Abstandes r bestimmt. Für die Extinktion E gilt nach dem Lambert-

Beer’schen Gesetzt E(λ,r)= ε(λ)c(r)d, (λ) Wellenlänge des Lichtes, ε(λ)

Extinktionskoeffizient, d Schichtdicke, c(r) Konzentration am Ort r. Die Voraussetzung

bei dieser Methode ist, dass die Probe einen ausreichend hohen

Extinktionskoeffizienten im UV/VIS-Spektralbereich besitzt. In der Abbildung ist eine

Intensitäts-Zeitkurve für polydispersen und monodispersen Latex schematisch

dargestellt.

Abbildung 2.2-6: Intensitäts-Zeit-Kurve----- monodisperser Latex polydisperser Latex

I

t0


Bei monodispersen Latexlösungen steigt die Intensität des vom Photodetektor

registrierten Lichtes sprunghaft auf den Wert des Lösungsmittels. Im Gegensatz

hierzu steigt die Intensität bei polydispersen Lösungen allmählich in Abhängigkeit der

Konzentration und der Radius der Teilchen an.

In vielen Fällen ist die Partikeldichte unbekannt oder die Dispersion besteht aus

unterschiedlichen Komponenten. Zur Bestimmung der Partikeldichte Pρ und der

Partikelgröße d wird die Probe in chemisch ähnlichen Medien mit unterschiedlichen

Dichten vermessen. Hierfür wird häufig H 2O und D2O verwendet. Die Berechnung

der Dichte und des Durchmessers erfolgt mit Hilfe der folgenden Gleichungen.

021011

0102102011

ηηρηρη

ρssss

p −−

= Gl.2.2.2-10

0201

011022 )(18ρρ

ηη−

−=

ssd Gl.2.2.2-11

Dabei ist d der Partikeldurchmesser, s1/s2 der Sedimentationskoeffizient, η01/η02 die

Viskosität, ρ01 /ρ02 die Dichte im ersten bzw. zweiten Dispersionsmedium [62, 63, 64,

65, 66].

Der Messungen des Dichtegradienten liefern wichtige Informationen. Sie ermöglichen

die Bestimmung der Polymer- bzw. Ölanteil der Kapseln. Die Berechnung erfolgt mit

den folgenden Gleichungen [46].

+

=

ölöl

polyPoly

tot

PPρρρ111

Gl.2.2.2-12

ölρ , polyρ und totρ sind dabei die Dichten des Öls, des Polymers und der Kapsel als

Ganzes. ölP und polyP sind die Massenanteile des Öls und des Polymers. Die

Berechnung dieser Größen erfolgt mit Hilfe der Gleichung 2.2.2-13.

−

−

=

Ölpoly

ÖltotPolyP

ρρ

ρρ

11

11

Gl.2.2.2-13

Diese Gleichungen wurden auch bei der Auswertung der Dichtegradienten–

Messungen in dieser Arbeit verwendet.


Mit Hilfe dieser Gleichung, bei Kenntnis der Dichte und Durchmesser der Teilchen ist

die Berechnung der Wandstärke möglich. polyP ist mit Volumenanteil des Polymers

polyV , wie folgt verknüpft:

Poly

totPolyPoly

PV

ρρ

= Gl.2.2.2-14

ferner gilt :

RW

WR

RV st

stPoly.

.3

2 3

344 ==

π

πGl.2.2.2-15

wobei .stW die Wandstärke, R der Radius ist.

die Wandstärke lässt sich durch Umformung der Gleichung 2.2.2-15 wie folgt

berechnen:

3.

RVW poly

st = Gl.2.2.2-16

Die Bestimmung der Wandstärken bei der Auswertung erfolgen mit Hilfe dieser

Gleichung.


2.2.3 Transmissionselektronenmikroskopie (TEM)

Die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM), deren Entwicklung durch die

Arbeiten von E. Ruska auf dem Gebiet Elektronenoptik in den 30er Jahren

begann, ermöglicht eine sehr hohe Auflösung.

Da die charakteristischen Strukturen Kolloidaler Systeme in mesoskopischer

Größenordnung liegen, ist für deren Untersuchungen eine hohe Auflösung

erforderlich. Eine Strukturaufklärung wäre mit einem klassischen Lichtmikroskop,

deren Auflösungsvermögen im Bereich von 500 nm liegt, nicht möglich. Da mit

TEM Auflösungen bis zu 0,2 nm erreicht werden kann, eignet sich diese Methode

besser. Mathematisch lässt sich das Auflösungsvermögen ∆x eines

Lichtmikroskops nach Abbè wie folgt formulieren:

αλsin∗

=∆n

x Gl.2.2.3-1

mit n : Brechungsindex

n*sin α : Numerische Apertur

λ : Wellenlänge des verwendeten Lichtes

Grundsätzlich ist der Aufbau eines Elektronenmikroskopes (EM) ähnlich wie der

vom Lichtmikroskop. Bei einem Elektronenmikroskop werden zur Erzeugung von

Bildern Elektronenstrahlen benötigt. Diese werden durch eine

Wolframdrahtschleife, welche als Elektronenquelle und Glühkathode dient,

erzeugt. Für die Abschirmung wird eine Metallkapsel, dem „Wehnelt-Zylinder“, die

den Faden umgibt, eingesetzt. Die Energie und damit die Wellenlänge der

Elektronen, welche sie beim Durchlaufen der Säule haben, wird durch die

Beschleunigungsspannung U bestimmt. Durch die sog. Kanonenkammer, die am

oberen Ende des Elektronenmikroskops angeordnet ist, wird der Elektronenstrahl

hinuntergeführt. Dort wird er durch elektromagnetische Linsen gebündelt und

durch die Variation des angelegten Stromes fokussiert. Die Abschirmung wird

durch ein zum Faden negatives Potenzial von mehreren hundert Volt konstant

gehalten. Der Ehnelt-Zylinder wirkt auf die Elektronen mit seiner negativen

Vorspannung abstoßend und fungiert als elektrostatische Linse. Dadurch werden


Elektronen vor der Anode im Strahlenkreuzpunkt konzentriert. Zusätzlich werden

Aperturblenden eingesetzt, die aus Metallstücken mit einem kreisförmigen Loch

von 30-1000 µm Durchmesser bestehen. Damit eine große freie Wellenlänge der

Elektronen gewährleistet ist und um die Aufweitung des Elektronenstrahls

aufgrund der Wechselwirkungen mit den Gasteilchen zu verhindern, wird unter

Hochvakuum gearbeitet.

Der Welle-Teilchen-Dualismus, welcher die Grundlage der Funktionsweise von

TEM darstellt, wird nach De-Broglie mathematisch wie folgt definiert:

mvh=λ Gl.2.2.3-1

mit λ: Wellenlänge m: Masseν: Geschwindigkeith: Planksche Wirkungsquantum

Nach dieser Gleichung ist die Wellenlänge λ eines Teilchens seiner

Geschwindigkeit ν umgekehrt proportional. Durch die Erhöhung der

Geschwindigkeit eines Teilchens wird dessen Wellenlänge verkleinert, dadurch

resultiert ein besseres Auflösungsvermögen. Der Zusammenhang zwischen der

Beschleunigung eines Elektrons in einem elektrischen Feld mit einer angelegten

Spannung U, der kinetischen Energie Ekin und der Wellenlänge λ ist wie folgt

definiert:

eUmvEkin == 2

21

Gl.2.2.3-3

meU

h

2=λ Gl.2.2.3-4

Anhand dieser Gleichungen wird deutlich, dass das Auflösungsvermögen durch

die Wellenlänge festgelegt wird und gleichzeitig von der Geschwindigkeit des

Elektrons abhängig ist. Mit Hilfe der De Broglie Gleichung kann die Wellenlänge

eines Elektrons bei einer vorgegebener Beschleunigungsspannung berechnet

werden (z.B. für U≈100kV resultiert λ≈0.0037nm). Damit liegt das


Auflösungsvermögen eines Elektronenmikroskops um sechs Zehnerpotenzen

höher als das des Lichtmikroskops. Jedoch wird in der Regel eine ca. 100 fache

Verbesserung des Auflösungsvermögens in der Tat realisiert. Diese enorme

Verbesserung ermöglicht die Charakterisierung von sehr kleinen Medien wie z.B.

Viren, Makromolekülen oder von Atomabständen im Kristallgitter.

Daher hat sich die Elektronenmikroskopie für die Charakterisierung von Polymer-

dispersionen als Standardmethode etabliert.

Das Prinzip beruht auf der Erzeugung von einem elektronenoptischen Kontrast.

Der elektronenoptische Kontrast entsteht durch Ablenkung der Elektronen aus

ihrer Flugbahn an Stellen mit hoher Dichte. Diese Elektronen gelangen nicht durch

das Objekt, wodurch diese Stelle des Objektes relativ dunkel auf dem

Leuchtschirm erscheint. Je weniger Materie sich im Elektronenstrahl befindet, um

so heller erscheint das Bild am Leuchtschirm. Das TEM-Bild entsteht im

Wesentlichen durch Streuung und Absorption im Objekt. Der Kontrast ist in erster

Linie eine Funktion der Dichtedifferenz des Objektes. Mittels dieser Methode kann

eine heterogene Partikelstruktur (z.B. Kern-Schale-Struktur) nachgewiesen

werden. Die Voraussetzung dafür ist, dass eine ausreichend unterschiedliche

Dichtedifferenz innerhalb des untersuchten Objektes gegeben ist. Bei einem nicht

ausreichenden Kontrast kann dieser durch unterschiedliche Verfahren, wie z. B.

durch Zusatz von Schwermetallverbindungen (z.B. Osmiumtetraoxid OsO4)

künstlich erzeugt werden [67, 68, 69, 70, 71, 72].


2.2.4 Atomkraftmikroskopie (AFM)

Die Entwicklung des Rastertunnelmikroskops (engl. Scanning Tunneling

Microscope, STM) durch G. Binning und H. Rohrer im Jahre 1981 brachte einen

großen Fortschritt beim Vordringen in die direkte Abbildung atomarer Dimensionen

[73, 66].

Atomkraftmikroskopie (engl. Atomic Force Microscopy, AFM) deren Grundprinzip

auf STM beruht, wurde im Jahre 1986 von G. Binning et.al. gebaut [74]. Mit dieser

Methode ist es möglich, die Topographie einer festen Oberfläche abzubilden.

Strukturen im Bereich von einigen µm bis zu 0,1 nm lassen sich hierdurch

darstellen.

Der Kernstück von AFM ist eine sehr feine Spitze mit einem Öffnungswinkel

zwischen 5 und 45 Grad und einem Spitzenkrümmungsradius zwischen 1 und

50 nm, der als Sonde in einem geringen Abstand d der Probenoberfläche

gegenübersteht. Dieser Abstand d kann durch einen piezoelektrischen Antrieb auf

etwa 0,001 nm genau eingestellt werden. Die Spitze und die Probe können mit

Hilfe von zwei weiteren Piezokeramischen Steuerelementen in x- und y-Richtung

mit einer Stellengenauigkeit von 0,01 nm verschoben werden.

Die Spitze ist auf einem Hebel angebracht - auch Cantilever genannt- welche als

Blattfeder mit einer Federkonstante zwischen 1 und 100 N/m wirkt. Durch die

Bewegung der Spitze, die mit der Oberfläche der Probe in unmittelbarem Kontakt

steht, wird die Oberfläche Zeile für Zeile abgerastet, wodurch ein Oberflächenprofil

erhalten wird.

Dabei wird ein Laserlichtstrahl von der mikroskopischen Blattfeder reflektiert und

an der Photodiode detektiert. Durch die Bewegung der Spitze und damit der Feder

wird eine Veränderung des Reflexionswinkels α des Laserlichts erzeugt, welche

als Wanderung des Laserlichtes auf der Photodiode detektiert wird.

Die oberen Felder der Diode liefern andere Spannungswerte als die unteren. Das

Messsignal ergibt sich aus dem Differenzsignal und kann entweder direkt in eine


Höheninformation umgerechnet werden.Alternativ kann der z-Piezo-Element über

einen Rückkopplungsmechanismus derart nachgeregelt werden, dass die

Anlagekraft und dadurch die Biegung der Feder konstant bleibt. Im zweiten Fall

erhält man aus dem Steuersignal für den z-Piezo die Information über die Ober-

flächentopographie.

2.2.5 Messung des Zetapotenzials

Mit Hilfe der Elektrophorese ist es bei Kenntnis der Partikelgeschwindigkeit

möglich, das Oberflächenpotenzial ψ0 der Teilchen relativ zur umgebenden Phase

zu bestimmen.

Durch Adsorbtion von Gegenionen aus der umgebenden Phase bildet sich an der

Oberfläche der geladenen Partikel eine elektrische Doppelschicht (Sternsche

Doppelschicht) , die relativ fest mit dem Teilchen verbunden ist. Diese wird von

einer diffusen, beweglichen Gouy-Chapman-Schicht umgeben, die wiederum von

dem elektrisch neutralen Lösungsmittelmedium umschlossen wird, wo das

Oberflächenpotenzial Null beträgt.

Aufgrund der Reibungskräfte wird bei der Diffusionsbewegung der Teilchen im

elektrischen Feld ein Teil der diffusen Doppelschicht abgestreift und es entsteht

eine hydrodynamische Gleitebene. Das Potenzial an dieser Stelle bezeichnet man

als Zetapotenzial ξ. Die Teilchengeschwindigkeit vT , welche mittels

Lichtstreuung gemessen wird, ist ein Maß für das zum Teilchen gehörende

Zetapotenzial [66, 75, 76, 77]. Der Zusammenhang zwischen der Teilchengesch-

windigkeit und dem Zetapotenzial, der sich wie folgt formulieren lässt, ist unter

Smoluchowski-Gleichung bekannt:

ηεξ3

2vT

E= Gl.2.2.5-1

Experimenteller Teil 40

3. Experimenteller Teil

3.1.1 Synthese der Nanokapseln

Alle Nanokapselpräparate werden nach dem durch die Arbeitsgruppe von Prof. C.

Mayer überarbeiteten Ansatz von Al Khouri Fallouh et al. hergestellt.

Die organische Phase besteht aus einer Lösung von 4 ml Öl (Miglyol®), 50 ml

wasserfreiem Ethanol und 0,5 ml des amphiphilen Monomers Butylcyanacrylat

(BCA). Die wässrige Phase (mit einem pH-Wert von ca. 6) wird aus 200 ml

Wasser gebildet, in dem 1 g nichtionisches Netzmittel (Synperonic® PE/F68) gelöst

ist. Bei Raumtemperatur wird die organische Phase durch ein Silikonröhrchen mit

einer feinen Spitze in die wässrige Phase getropft, welche mittels Magnetrührer

permanent gerührt wird. Die Polymerisation setzt nach dem Zutropfen der

organischen Phase sofort ein, wobei eine milchige Suspension erhalten wird.

Anschließend wird die Suspension auf ein Fünftel des Volumens eingeengt und

über einen Glasfiltertiegel mit einer Porengröße von 9-15 µm filtriert.

Die erste Modifikation dieser von Al Khouri Fallouh et al. vorgestellten

Sythesemethode wurde in der Arbeitsgruppe von Prof. C. Mayer von M.

Wohlgemuth vorgenommen. Dabei wird einerseits die organische Phase mit

0,5 ml einer 0,1 m HCl Lösung versetzt, wodurch die frühzeitige Polymerisation

des Monomers verhindert wird. Desweiteren wird die wässrige Phase mit 10 ml

eines 0,025 m Phosphat-Puffers (pH 7) versetzt, um das Absinken des pH-Wertes

zu verhindern.

Die zweite Modifikation besteht darin, dass die Komponenten der organischen

Phase (Monomer, Öl) durch ein Injektionssystem bis unmittelbar vor der Injektion

in die wässrige Phase getrennt bleiben. Die Vermischung dieser Komponenten

erfolgt erst in einer Mischkammer, deren Volumen durch die Konstruktion sehr

klein gehalten wird. Durch dieses Injektionssystem wird eine mögliche Reaktion

zwischen dem reaktiven Monomer und der in Öl gelösten Komponente auf ein

Minimum reduziert. Dieses Injektionssystem wird mit einem Rotor-Stator-Rührer

kombiniert. Der Vorteil dieses Rührers liegt darin, dass sehr hohe Scherkräfte auf

engstem Raum erzeugt werden. Bei der Konstruktion wird der Auslass des

Injektionssystems genau an der Stelle mit der höchsten Scherung (zwischen


Rotorflügel und Statorwand) platziert. Durch die hohen Scherkräfte, die auf das

eintropfende Gemisch wirken, werden kleinere Tröpfchen mit einer homogeneren

Größenverteilung als bei einem herkömmlichen Rührstab erhalten. Durch die

reduzierte Tröpfchengröße wird bei gleichem Volumen des eingetropften

Gemisches eine größere Oberfläche erzielt. Die Kombination des Rotor-Stator-

Rührers mit diesem Injektionssystem ermöglicht die Bildung von kleineren und

einheitlicheren Kapseln [48].

3.1.2 Versuchsdurchführung und -aufbau

Die Synthese der Nanokapseln erfolgte nach der eben beschriebenen

modifizierten Variante.

Für die Herstellung der wässrigen Phase werden 5,05 g Netzmittel (Synperonic

PE/F68) in 950 ml destilliertem Wasser aufgelöst und mit 50 ml 0,025 m

Phosphat-Pufferlösung (pH 7) versetzt. Von dieser Lösung wurden für jeden

Ansatz 100 ml entnommen. Die organische Phase wurde durch Trennung des Öls

(Miglyol

) vom Monomer BCA (Sicomet

6000) aufgeteilt. Es wurde eine

Lösung von 1 l Ethanol und 10 ml 0,1 m HCl hergestellt. Das Monomer wurde mit

dieser Lösung und das Öl mit reinem Ethanol jeweils auf ein Gesamtvolumen von

12,5 ml aufgefüllt. Die Ansatzmengen der variierenden Inhaltsstoffe werden in den

jeweiligen Versuchsreihen angegeben.

Mit Hilfe der in Abbildung 3.1-1 dargestellten Apparatur wurde die organische

Phase mit einer Pumpgeschwindigkeit von 0,7 ml/min unter ständigem Rühren in

die wässrige Phase injiziert. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 6,83

Umdrehungen/sec (ermittelt mit Mowistrob MS 600 Stroboskop) eingestellt und bei

allen Versuchen konstant gehalten. Nach dem Zutropfen wurde die milchige

Suspension 1 h gerührt. Anschließend wurde die Lösung über einen

Glasfiltertiegel mit einer Porengröße von 10-16 µm (POR 4) filtriert.

Die weitere Aufbereitung der erhaltenen Suspension erfolgte entsprechend der

angewandten Messmethode. Bei den jeweiligen Messmethoden wird dies explizit

beschrieben.


Abbildung 3.1-1: Schematische Darstellung des Versuchsaufbaus. 1: Behälter mit Ethanol, HClund Monomer, 2: Behälter mit Ethanol und Öl, 3: Peristaltische Pumpe (Alieta), 4: Reaktionsgefäß,5: Injektionssystem, 6: Rotor-Stator-Rührer, 7: Rührmotor (IK-Labortechnik), 8: Halterung.

3.1.3 Variation der Syntheseparameter

Der Einfluss der Komponenten auf die Kapselbildung, Größenverteilung,

Oberflächenbeschaffenheit, Einlagerungsvermögen der Inhaltsstoffe wurde

anhand von verschiedenen Versuchsreihen untersucht. Dafür wurden Synthese-

komponenten in ihrer Art und Menge variiert. Das Tensid und die Einschluss-

substanzen wurden bezüglich ihrer Art und ihrer Menge variiert. Bei allen

Versuchen wurde das Monomer nur bezüglich der Menge variiert.

Um die Einflüsse der Variationen der jeweiligen Komponenten bezüglich ihrer

Menge zu untersuchen wurde ein Faktorenversuchsplan entwickelt. Die

Einzelheiten dieses Versuchsplans wird im folgenden Abschnitt näher erläutert.

1 2

3

8

7

6

5

4


3.1.3.1 Faktorenversuchsplan

Ein Faktorenversuchsplan ergibt sich aus den gewählten Komponenten und den

Faktoren (Einflussparameter), mit welchen diese Komponenten verändert werden.

Dabei wird jeder Faktor auf zwei oder mehr Einstellniveaus variiert. Die Variation

erfolgt in der Weise, dass für jeden Faktor jeweils beide Einstellungen in dem

Versuchsplan gleich oft vorkommen. Dabei darf sich kein Einzelmuster mehrerer

Faktoren wiederholen. Der Vorteil eines Faktorenversuchsplans ist, dass die

verschiedenen Einflüsse unabhängig voneinander bestimmt werden können.

In Abbildung 3.1-2 wird ein reduzierter Faktorenversuchsplan schematisch

dargestellt.

Abbildung 3.1-2 : Reduzierter Faktorenversuchsplan

Der vollständige Faktorenversuchsplan besteht in diesem Fall aus genau 3n

Versuchen (wobei n der Anzahl der Faktoren entspricht). Der reduzierte

Faktorenversuchsplan besteht aus 3m

Versuchen wobei m kleiner ist als die

Anzahl der Faktoren (m<n) [86, 87].

Mon

omer

ante

il [%

]M

Ölanteil [%]Ö

Netzmittelanteil [%]N

M3

M2

M1

Ö2

N1

N3

N2

Ö1 Ö3


Hierbei wurde in einem 32-Versuchsplan der Monomeranteil (M1, M2, M3) und der

Ölanteil (Ö1, Ö2, Ö3 ) bei einem Netzmittelanteil von N 2 in drei Schritten variiert.

Somit ergaben sich neun Versuche. Weiterhin wurde dieser 32-Versuchsplan in

reduzierter Form hinsichtlich der Netzmittelanteile (N1, N3 ) variiert. Dabei wurden

die Variationen der Faktoren in den Kantenmitten weggelassen. Daraus

resultieren zusätzlich jeweils fünf Versuche. Als Ergebnis dieses reduzierten

Faktorenversuchsplans ergeben sich insgesamt 19 Versuche. Der Vorteil eines

reduzierten Faktorenplans ist, dass der Einfluss der Faktorenvariation unter

Verzicht auf einige Versuche erfasst werden kann.


4. Ergebnisse und Diskussion

4.1 Experimente zur Darstellung der Kapseln mit unterschied-lichen Komponenten

4.1.1 Experimenteller Verlauf und Ergebnisse

Entsprechend der modifizierten Synthesevorschrift (Kapitel 3.1.2) wurde die

Synthese mit unterschiedlichen Inhaltsstoffen und Netzmitteln durchgeführt. Die

Suspensionen wurden mit unterschiedlichen Analysemethoden untersucht. Die

Ansatzmengen der Versuche befinden sich im Anhang 6.1, die Strukturformeln

und die chemischen Eigenschaften im Anhang 6.5.

Inhaltsstoff Dimerfettsäurediamin: Versuchsreihe A

In dieser Versuchsreihe werden Kapseln mit dem Inhaltstoff Dimerfettsäurediamin

(Versamin 551) hergestellt. Dabei wird das Amin mit dem Öl (Miglyol) in einem

Verhältnis von 1:3 vermischt. Aus dieser Mischung wurde mit variierenden

Netzmittel- und BCA-Anteilen Kapseln hergestellt. Der Versuch wurde in einem

Fall auch ohne Ölkomponente durchgeführt (siehe Tabelle 6.1-1 im Anhang 6.1).

Bei dem in dieser Versuchsreihe eingesetzten Dimerfettsäurediamin handelt es

sich um eine in Cyclohexan lösliche, gelbe Flüssigkeit, deren genaue

Zusammensetzung nicht ermittelt wurde.

Amin/ Miglyol Gemisch (1:3) bei geringer Netzmittel-Konzentration : A1

a.) 50 ml der Suspension wurden mit Cyclohexan extrahiert und die organische

Phasen abgetrennt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt.

Die organische Phase war im Vergleich zu der wässrigen sehr trüb. Zur

Klärung der Frage, in welcher Phase sich die Kapseln befanden, wurden beide

Phasen unter einem Lichtmikroskop untersucht.


Die Untersuchung zeigte, dass sich die Kapseln in der wässrigen Phase

befanden. In der organischen Phase befanden sich nur vereinzelt Kapseln und

Polymersphären.

b.) 50 ml der Suspension wurden auf 150°C erhitzt und anschließend mit 50 ml

Cyclohexan extrahiert.

Durch das Erhitzen sollte ein Aufbrechen der Kapseln und Freisetzen des

Inhaltes bezweckt werden.

Geringe Erhöhung der Netzmittelkonzentration : A2

a.) Es wurde der Einfluss der Lösungsmittel Isopropanol, Toluol und Cyclohexan

auf die Suspension untersucht. Dazu wurde jeweils ein Teil der Suspension mit

dem entsprechenden Lösungsmitteln versetzt und es wurden lichtmikros-

kopische Aufnahmen der erhaltenen Mischungen nach 41 Tagen erstellt.

Abbildung 4.1-1: Lichtmikroskopische Aufnahmen der Kapseln in verschiedenen Lösemitteln. DieAufnahmen sind von der Fa. Henkel zur Verfügung gestellt worden

Wasser Isopropanol

Toluol Cyclohexan


Die lichtmikroskopischen Aufnahmen zeigen, dass in Isopropanol die

Konzentration der Kapseln deutlich geringer ist als in Wasser. Dies deutet darauf

hin, dass die Kapseln sich zum größten Teil aufgelöst haben. In Toluol und

Cyclohexan beobachtet man Agglomeration der Kapseln, welche bei Toluol

ausgeprägter ist.

b.) Die Suspension wurde mittels Kryo-Transmissionselektronenmikroskopie bei

-190°C untersucht. Es wurden Aufnahmen bei unterschiedlichen Vergrößerungen

durchgeführt (s. Abb. 4.1-2).

Abbildung 4.1-2: Kryo- TEM-Aufnahme (44000 fache Vergrößerung) bei -190°C von Polycyan-acrylat-Kapseln mit Dimerfettsäurediamin. Die Aufnahme wurde von der Fa. Henkel zur Verfügunggestellt.

Anhand der Abbildung 4.1-2 erkennt man Partikel mit unterschiedlichen Größen,

welche einzeln und dicht aneinander liegen.


Starke Erhöhung der Netzmittelkonzentration : A3

Die Suspension wurde wie unter A1-a zweimal mit Cyclohexan extrahiert und die

Phasen abgetrennt.

Nachweismethode mit Ninhydrin:

Die Reaktion von Amin mit Ninhydrin zeigt eine charakteristische Violettfärbung.

Diese Farbreaktion wird als Nachweis für das Amin benutzt.

Dazu wurde die zu untersuchende Probe, auf eine Dünnschicht-Chromatographie-

(DC-) Platte aufgebracht. Anschließend wurde die Oberfläche der DC-Platte mit

einem Spatel zerrieben und mit Ninhydrin besprüht. Damit wurde bezweckt, dass

die an der Oberfläche der DC-Platte anhaftende Kapseln aufbrechen und ihren

Inhalt freigeben. Eine Violettfärbung wurde als Nachweis für das Vorhandensein

von Amin bewertet.

a.) Beide Phasen wurden mit der oben beschriebenen Methode untersucht.

Bei dieser Untersuchung zeigte die organische Phase eine intensivere

Violettfärbung als die wässrige Phase, welche durch das freie Amin hervorgerufen

wird. Dadurch wird auch gezeigt, dass das freie Amin sich bevorzugt in der

organischen Phase aufhält. Die intensivere Verfärbung der wässrigen Phase nach

dem Zerreiben deutet auf das eingekapselte Amin hin, welches durch Zerdrücken

der Kapseln freigesetzt wird.

b.) 100 ml der wässrigen Phase wurde gefriergetrocknet und mit der

Ninhydrinmethode untersucht.

Nach dem Zerreiben trat eine intensivere Violettfärbung auf.

c.) Die Probe wurde gefriergetrocknet und in 50 ml Isopropanol suspendiert und

anschließend filtriert. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst.

Die Probe nach der Gefriertrocknung zeigte nach dem Zerreiben eine

Violettfärbung auf. Der in Aceton gelöster Rückstand wurde direkt (ohne

Zerreiben) mit Ninhydrin besprüht, sie zeigte ebenfalls eine Violettfärbung auf.


d.) Das Filtrat wurde über einen Glasfiltertiegel mit einer kleineren Porengröße

(1-1,6µm) filtriert und auf DC-Platte vor und nach der Zerreibung mit

Ninhydrin besprüht.

Die Violettfärbung war nach der Zerreibung intensiver.

e.) Die Probe wurde in einer Gefriertrocknungsanlage eine Woche lang

getrocknet.

Am Kolbenrand setzte sich das freie Amin ab.

f.) Die Probe wurde an der Hochvakuumanlage bei 10-3

mbar aufkonzentriert,

mit Ethanol versetzt und 24h stehengelassen.

Diese Probe wurde unter einem Lichtmikroskop (Dunkelfeld) untersucht. Die

Aufnahme dieser Untersuchung ist in Abbildung 4.1-3 dargestellt.

Abbildung 4.1-3: Lichtmikroskopische Aufnahme der Probe A3-f.


Der Aufnahme ist zu entnehmen, dass es neben einzelnen sichtbaren Kapseln

auch zur Ausbildung von Kapselagglomeraten kommt.

Verringerung der BCA-Konzentration : A4

Experimenteller Verlauf: Wie unter A1-a. Die Suspension wurde an der Luft

getrocknet.

a.) Die luftgetrocknete Probe wurde anschließend für die Größenbestimmung

in dest. Wasser suspendiert.

Die Größenverteilung der Probe A4-a ist in der Abbildung 4.1-4 dargestellt.

Abbildung 4.1-4: Größenverteilung der Probe A4-a mit der Bestimmungsmethode der DynamicNanosizing Microscopy.

b.) Die luftgetrocknete Probe wurde mittels TGA vermessen.

In der Abbildung 4.1-5 ist das entsprechende Thermogramm im Bereich von

0-500°C dargestellt.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

204

246

289

304

318

332

347

375

389

403

418

431

445

459

473

487

501

515

529

Radius in nm

Häu

fig

keit

Ergebnisse und Diskussion 51

Dabei kann man weder das Miglyol, noch das Amin detektieren. (Ein

Vergleichsthermogramm der reinen Komponenten befinden sich im Anhang 6.2)

Hierbei wird ein Peak bei 52°C detektiert, der wahrscheinlich von Nebenprodukten

der vermuteten Reaktion zwischen Amin und Monomer stammt. Weiterhin ist der

überlagerte Peak vom Netzmittel und Polymer bei 395°C vorhanden.

Abbildung 4.1-5: Thermogramm der Probe A4-b.

Amin (ohne Miglyol) bei geringer BCA- und Netzmittelkonzentration : A5

Experimenteller Verlauf: Wie unter A1-a. Die Suspension wurde an der Luft

getrocknet.

a.) Die luftgetrocknete Probe wurde für die Größenbestimmung in dest. Wasser

suspendiert.

In Abbildung 4.1-6 ist die Größenverteilung der Probe A5-a dargestellt.

52

39

5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Abbildung 4.1-6: Größenverteilung der Probe A5-a mit der Bestimmungsmethode der DynamicNanosizing Microscopy.

Im Vergleich zu der Probe A4-a (Abb.4.1-4) erhält man hier kleinere Teilchen mit

einer schmaleren Größenverteilung.

b.) Die luftgetrocknete Probe wurde mittels TGA vermessen. Dieses ist in

Abbildung 4.1-7 dargestellt.

Abbildung 4.1-7: Thermogramm der Probe A5-b.

Bei einem Vergleich der Thermogramme der Proben A4-b und A5-b stellt man fest,

dass der Peak für das Netzmittel und das Polymer bei A5-b um ca. 30°C zu höheren

Temperaturbereichen verschoben ist und bei A4-b eine schmalere

0

1

2

3

4

5

40

46

51

57

63

69

74

80

86

92

97

10

6

11

1

11

4

12

0

12

9

13

4

14

0

14

6

15

1

Radius in nm

Häu

fig

keit

54

42

2

11

1

0,00

0,30

0,60

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Peakbreite und einen symmetrischen Verlauf aufweist. Im Gegensatz hierzu wird bei

A5-b ein unsymmetrischer Peak, der sich von ca. 250-500°C erstreckt, detektiert. Der

Peak für das reine Amin erscheint mit einem ebenfalls unsymmetrischen Verlauf

auch in diesem Bereich (245-475°C).

Inhaltsstoff Parfümöl: Versuchsreihe P

In dieser Versuchsreihe werden Kapseln mit dem Inhaltsstoff Parfümöl (98-6021)

hergestellt. Es wurden Synthesen mit reinem Parfümöl und mit Parfümöl/

Miglyolgemisch durchgeführt (siehe Tabelle 6.1.-2 im Anhang).

Das in dieser Versuchsreihe eingesetzte Parfümöl ist eine in Cyclohexan, Aceton und

Ethanol lösliche gelbe Flüssigkeit.

Reines Parfümöl bei hoher BCA- und Netzmittelkonzenration: P1

Experimenteller Verlauf:

Entsprechend der modifizierten Synthesevorschrift wurde die Synthese durchgeführt.

Während der Synthese bildeten sich Agglomerate, die durch Filtration von der

Suspension abgetrennt werden mussten. Diese Suspension wurde wie unter A1-a

aufgearbeitet.

a.) Nach der Extraktion mit Cyclohexan wurde die Probe über einen Glasfiltertiegel

mit der Porengröße 10-16 µm erneut filtriert. Das Filtrat wurde mehrmals mit

Cyclohexan extrahiert bis der Geruch vom Parfümöl verschwand. Diese Probe

wurde auf 150°C erhitzt.

Der Geruch nach Parfümöl wurde nach dem Erhitzen intensiver.


b.) Ein Teil der Suspension wurde 3 Wochen stehen gelassen. Dabei bildete sich ein

Bodensatz. Dieser wurde abgetrennt, luftgetrocknet und anschließend gemörsert.

Dabei wurde die Probe öliger und roch intensiver nach Parfümöl.

c.)Die Suspension wurde über einen Glasfiltertiegel Por 4 (10-16 µm) und das

erhaltene Filtrat anschließend über einen Glasfiltertiegel Por 5 (1-1,6 µm) filtriert.

Diese Probe wurde unter einem Lichtmikroskop untersucht. Die Aufnahme ist im

Abbildung 4.1-8 dargestellt.

Abbildung 4.1-8: Lichtmikroskopische Aufnahme der Probe P1-c.

d.) Das Filtrat unter c.) wurde 5 mal mit Cyclohexan extrahiert. Die wässrige und

organische Phase wurden ebenfalls lichtmikroskopisch untersucht.

Die Untersuchungen zeigen wie bei der Probe A1-a, dass die Kapseln sich in der

wässrigen Phase befinden. Die Konzentration der Teilchen in der organischen

Phase ist im Vergleich der wässrigen sehr gering. In der organischen Phase sind

neben vereinzelten Kapseln Polymersphären vorhanden.


Abbildung 4.1-9: Lichtmikroskopische Aufnahme der wässrigen Phase der Probe P1-d.

Abbildung 4.1-10: Lichtmikroskopische Aufnahme der organischen Phase der Probe P1-d.


e.) Die wässrige Phase aus d.) wurde luftgetrocknet und mit H 2O verdünnt. Die

mikroskopische Aufnahme dieser Probe ist in Abbildung 4.1-11 dargestellt.

Abbildung 4.1-11: Lichtmikroskopische Aufnahme der wässrigen Phase der Probe P1-e.

Auch nach der Lufttrocknung beobachtet man zahlreiche Kapseln ohne

Agglomeration.

Parfümöl/Miglyol Gemisch (1:1) bei geringer Netzmittelkonzentration : P2

Experimenteller Verlauf: Wie unter P1.

Die Zusammensetzung dieser Ansatz unterscheidet sich vom P1 darin, dass hierbei

der Netzmittelanteil geringer ist und das Parfümöl mit dem Miglyol im Verhältnis 1:1

gemischt ist. Die Agglomeration während der Synthese war deutlich weniger

ausgeprägt, obwohl hierbei der Netzmittelanteil geringer war als bei P1. Der Zusatz

vom Miglyol kann die Agglomeration der Teilchen herabgesetzt haben. Daraufhin

wurde das Parfümöl


• in HCl und Ethanol gelöst und anschließend mit Monomer versetzt: → Keine

Polymerisation vom Monomer.

• in Ethanol gelöst und mit Monomer versetzt: → sofortige Polymerisation des

Monomers.

• mit Monomer versetzt: → sofortige Polymerisation des Monomers.

• mit Miglyol gemischt und anschließend mit Monomer versetzt: → keine sichtbare

Polymerisation.

a.) Die Suspension wurde nach der Filtration und anschließenden Extraktion mit

Cyclohexan an der Luft getrocknet. Diese Probe wurde gemörsert und auf

Geruchsintensität überprüft.

Die gemörserte Probe roch intensiver nach Parfümöl.


Inhaltsstoff Orangenöl: Versuchsreihe O

In dieser Versuchsreihe werden Kapseln mit dem Inhaltsstoff Orangenöl hergestellt.

Dabei wird die BCA Konzentration bei gleichbleibender Netzmittelkonzentration

erhöht. Bei dem Ansatz O3 wurde das Orangenöl mit Migylol in einem Verhältnis 1:1

gemischt (siehe Tabelle 6.1-3 im Anhang).

Das in dieser Versuchsreihe einsetzte Orangenöl ist eine in Cyclohexan, Aceton und

Ethanol lösliche Flüssigkeit.

Geringe BCA-Konzentration: O1

Experimenteller Verlauf: Die Synthese wurde entsprechend der modifizierten

Synthesevorschrift durchgeführt. Die dabei erhaltene Suspension wurde

luftgetrocknet.

a.) Die getrocknete Probe wurde in H2O suspendiert und mit einem

Lichtmikroskop die Größenverteilung ermittelt.

In Abbildung 4.1-12 ist die Größenverteilung dieser Probe dargestellt.

Abbildung 4.1-12: Größenverteilung der Probe O1-a.

Hierbei beobachtet man Teilchen zwischen ca. 70-330 nm. Dabei haben die

Teilchen von 200 nm Radius die maximale Häufigkeit.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

46 67 90 112

134

156

178

200

222

244

266

288

310

332

354

Radius in nm

Häu

figke

it


b.) Die getrocknete Probe wurde mittels TGA vermessen.

Ein Vergleichsthermogramm vom reinen Orangenöl befindet sich im Anhang in

der Abbildung 6.2-5. Der Vergleich zeigt, dass in dieser Probe reines Orangenöl

nicht detektiert wird. Im Bereich von 130-250°C wird ein Peak für die Lösung von

Monomer in Orangenöl beobachtet. Der Peak bei 402°C ist zum Netzmittel und

Polymer zuzuordnen.

In Abbildung 4.1-13 ist das Thermogramm dieser Probe dargestellt.

Abbildung 4.1-13: Thermogramm der Probe O1-b.

18

5

40

2

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Erhöhte BCA-Konzentration: O2

Experimenteller Verlauf: Wie unter A1, wobei die Rührgeschwindigkeit auf die Hälfte

reduziert wurde.

a.) Die Suspension wurde luftgetrocknet und nach 48h und 72h mittels TGA

vermessen.

In Abbildung 4.1-14 sind die entsprechenden Thermogramme dargestellt.

Abbildung 4.1-14: Thermogramm der Probe O2 nach 48h und 72h.

Im Thermogramm für die Messung nach 48h wird ein symmetrischer Peak im

Bereich von ca. 130-250°C beobachtet, der zu der Lösung vom BCA in Orangenöl

zuzuordnen ist. Dieser Peak wird bei der Messung, die nach 72h erfolgt (O2 nach

72h) flacher und verschiebt sich zu höheren Temperaturen.

b.) Die Suspension wurde auf ein Uhrglas gegeben. Dieses wurde in einem

Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und mittels TGA vermessen. Um

ein Herausdiffundieren des Orangenöls aus den Kapseln während der Trocknung

zu verhindern, wurde die Luft im Exsikkator zuvor mit Orangenöl gesättigt.

19

6

40

1

O2 nach 48h

42

3

O2 nach 72h

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


In Abbildung 4.1-15 ist das entsprechende Thermogramm dargestellt.

Abbildung 4.1-15: Thermogramm der mit Orangenöl im Exsikkator gesättigten Probe.

Aus Abbildung 4.1-15 wird ersichtlich, dass das Verhältnis von dem Peak bei 202°C

(BCA, Orangenöl) zu dem Peak bei 400°C (Netzmittel, Polymer) im Vergleich zu

Luftgetrockneten Probe (Abb. 4.1-14) deutlich angestiegen ist.

Orangenöl/Miglyol Gemisch (1:1): O4

Experimenteller Verlauf: Wie unter A1.

Die Suspension wurde wie unter O2 auf einem Uhrglas getrocknet. Es wurden

jeweils Proben vom inneren und vom äußeren Bereich des Uhrglases entnommen

und mittels TGA vermessen.

In Abbildung 4.1-16 sind die Thermogramme dargestellt.

20

2

40

0

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Abbildung 4.1-16: Thermogramme der Probe O3. Probenentnahme aus dem äußeren und innerenBereich des Uhrglases.

Der Abbildung ist zu entnehmen, dass bei der Probe aus dem äußeren Bereich des

Uhrglases der Miglyol-Peak (250-350°C) im Verhältnis zu dem des Polymers und des

Netzmittels (350-450°C) deutlich niedriger ist. Dieses Verhältnis kehrt sich bei der

Probe aus dem inneren Bereich des Uhrglases um. Der Peak bei 195°C bleibt in

beiden Fällen unverändert.4

19

32

8

19

5

innerer Bereich

41

8

40

9

30

3

äußerer Bereich

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Inhaltsstoff Diphenylether: Versuchsreihe D

In dieser Versuchsreihe werden Kapseln mit dem Inhaltsstoff Diphenylether

hergestellt. Der Diphenylether wurde mit Miglyol bei dem Ansatz D1 in einem

Verhältnis 3:1, bei D2 4:1 und bei D3 1:1 gemischt. Bei dem Ansatz D3 wurde im

Unterschied zu Ansatz D1 der BCA-Anteil variiert (siehe Tabelle 6.1-4 im Anhang).

Weiterhin wurde, um die Einflüsse der einzelnen Komponenten festzustellen, die

Synthese bei Ansatz D6 ohne BCA und Miglyol und bei der Ansatz D7 ohne

Diphenylether und Miglyol durchgeführt.

Der in dieser Versuchsreihe eingesetzte Inhaltsstoff Diphenylether ist eine in

Cyclohexan, Aceton und Ethanol lösliche Flüssigkeit mit einer Dichte von δ20=1,07.

Diphenylether/Miglyol Gemisch (3:1): D1


a.) Die Suspension wurde längere Zeit im Kolben stehengelassen, wobei sich ein

Bodensatz bildete. Dieser wurde von der überstehenden Suspension abgetrennt

und an beiden Proben die Größenbestimmung durchgeführt.

In Abbildung 4.1-17 sind die Größenverteilungen, die mittels dynamischer

Lichtstreuung (Malver Zetasizer 3) ermittelt wurden, graphisch dargestellt.

Abbildung 4.1-17: Die Größenverteilungen von Ansatz D1-a, von der Suspension und vomBodensatz. Die Messwerte wurden von der Fa. Henkel zur Verfügung gestellt.

2,8

18,179,1

28,6 36,8 15,0 19,40

20

40

60

80Vol. %

233 324 309 507 516 767 797

Teilchengröße in nm

Suspension Bodensatz


Dabei erkennt man, dass die Teilchengröße im Bodensatz im Vergleich zu der

Suspension größer ist. Die prozentualen Anteile der größeren Teilchen (797 nm) im

Bodensatz ist mit 79,1 % wesentlich höher als die prozentualen Anteile der größeren

Teilchen (767 nm) mit 19,4 % in der Suspension.

b.) Die Suspension und der Bodensatz wurden luftgetrocknet und mittels TGA

untersucht.

Die Thermogramme sind in Abbildung 4.1-18 dargestellt.

Abbildung 4.1-18: Thermogramm der Probe D1-b, von der überstehenden Suspension und vomBodensatz nach Lufttrocknung.

Der Vergleich dieser Thermogramme zeigt, dass sich im Bodensatz nur BCA und

Diphenylether befinden. Die anderen Komponenten (Miglyol und Netzmittel) sind

nicht nachzuweisen. Der Peak für das Netzmittel und Polymer hat einen Anteil von

ca. 44 % an der Gesamtmasse. Das ist ca. 10 % mehr als der für die Synthese

eingesetzten Anteile von Netzmittel und Polymer entspricht. Der Anteil von Miglyol

mit ca. 16 % spiegelt den eingesetzten Anteil von 16,55 % wider, wobei der

Diphenylether mit ca. 39 % eine Differenz zum eingesetzten Anteil von ca. 10 %

aufweist.

Suspension

183

296

392

Bodensatz

142

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Diphenylether/Miglyol Gemisch (4:1): D2

Experimenteller Verlauf: Wie unter D1-a.

Die Ergebnisse der Teilchengrößenbestimmung sind in Abbildung 4.1-19 graphisch

dargestellt.

Abbildung 4.1-19: Die Größenverteilungen der Ansatz D2-a in nm und Vol. %. Die Messwertewurden von der Fa. Henkel zur Verfügung gestellt.

Den Hauptanteil mit 79,1% bilden Teilchen mit einer Größe von etwa 400 nm. Der

Anteil von Teilchen mit 820 nm beträgt 20.9 %. Im Gegensatz dazu bilden im

Bodensatz die größeren Teilchen mit 847-1346 nm mit 91,1 % den Hauptanteil.

b.) Bei dem Ansatz D2 wurde im Unterschied zum Ansatz D1 nur der Anteil an

Diphenylether erhöht. Die überstehende Suspension wurde luftgetrocknet

und mittels TGA vermessen. Die Thermogramme von D1-b und D2-b

wurden in Abbildung 4.1-20 verglichen.

2,7 6,2

65,6

25,5

79,1

20,9

0

20

40

60

80Vol. %

318 407 486 820 847 1346

Teilchengröße in nmSuspension Bodensatz


Abbildung 4.1-20: Thermogramme der von der überstehenden Suspension der Proben D2-b und D1-b, nach Lufttrocknung.

Der Verlauf dieser Kurven unterscheidet sich im Wesentlichen in dem Massenanteil

bei 191°C. Obwohl der eingesetzte Massenanteil vom Diphenylether bei dem Ansatz

D2 höher ist als bei D1, ist der Anteil von Diphenylether mit ca. 16 % an der

Gesamttrockenmasse relativ niedrig. Hierbei tritt ein Massenverlust von ca. 40 % an

Diphenylether auf. Der Vergleich mit D1 zeigt, dass der Massenverlust an

Diphenylether bei D2 etwa das Vierfache von D1 ist. Der Peak für das Miglyol bei

306°C hat einen Anteil von ca. 12 %. Die Differenz zum eingesetzten Miglyolanteil ist

mit ca. 2 % nicht bedeutend groß. Den größten Anteil haben Netzmittel und Polymer

bei 411°C mit etwa 72 %.

c.) Die Kapseln in der Suspension wurden auf ihre Stabilität untersucht. Dafür

wurden sie im Exsikkator (unter Wasserstrahl-Vakuum) und direkt an der

Vakuumpumpe bei 10-3 mbar getrocknet.

Von diesen Proben, die sich nur im Trocknungsvorgang unterscheiden, wurden

Thermogramme erstellt, die in Abbildung 4.1-21 dargestellt sind.

D1 Suspension

19

1

30

6

41

1

D2 Suspension

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

0 100 200 300 400 500T in °C

dm

/dT

a.u

.


Abbildung 4.1-21: Thermogramme der Probe D2-c. Die Trocknung erfolgte im Exsikkator (unterWasserstrahl-Vakuum), direkt an der Vakuumpumpe bei 10-3 mbar und an der Luft.

Der Vergleich dieser Thermogramme zeigt, dass die an der Vakuumpumpe

getrocknete Probe einen ungewöhnlich geringen Anteil von Netzmittel und polymer

mit ca. 17 % an der Gesamtmasse aufweist. Der Anteil von Diphenylether an der

Gesamtmasse beträgt ca. 38 %. Damit ergibt sich ein Differenz zum eingesetzten

Diphenyletheranteil von 17 %. Der Peak bei 328°C, der zu Miglyol zugeordnet wurde,

zeigt mit ca. 45 % einen relativ hohen Massenanteil mit einem unsymmetrischen

Kurvenverlauf. Bei der im Exsikkator getrockneten Probe hat das Netzmittel und das

Polymer mit ca. 49 % den höchsten Anteil an der Gesamtmasse. Der Anteil von

Diphenylether beträgt hierbei ca. 28 % und von Miglyol ca. 22 %.

Zwischen der luftgetrockneten und der im Exsikkator getrockneten Probe stellt man

keinen großen Unterschied fest, abgesehen von einer geringfügigen Verkleinerung

des Masseverlustes durch den Diphenylether. Die Verhältnisse bleiben hier gleich.

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Luftgetrocknet

an der Vakuumpumpegetrocknet

im Exsikkator getrocknet


Diphenylether /Miglyol Gemisch (1:1) geringe BCA-Konzentration: D3


Bei dem Ansatz D3 wurde im Unterschied zu D2 der Anteil an Monomer und

Diphenylether reduziert und von Miglyol erhöht. Die Suspension wurde vom

Bodensatz getrennt und wie D2-c im Exsikkator unter Wasserstrahl-Vakuum

getrocknet. Diese Probe wurde mittels TGA vermessen und mit D2-c verglichen.

Der Vergleich dieser Thermogramme wird in Abbildung 4.1-22 dargestellt.

Abbildung 4.1-22: Vergleich der Thermogramme von D2 und D3. Beide Proben wurden im Exsikkatorunter Wasserstrahl-Vakuum getrocknet.

Der Vergleich dieser Thermogramme zeigt, dass der Verlauf der beiden Kurven

relativ ähnlich ist. Der Anteil von Diphenylether ist bei D3 mit ca. 26 % ,vom Miglyol

mit 18 % und vom Netzmittel mit 56 %, sind relativ höher als bei D2. Obwohl der bei

der Synthese eingesetzte Massenanteil von Diphenylether bei D3 mit 34 % um ca.

20 % niedriger ist als bei D2, erhält man bei der getrockneten Masse bei D3 ca. 2 %

weniger Diphenylether als bei D2. Da der bei der Synthese eingesetzte Anteil von

Miglyol bei D2 um ca. 20% niedriger ist als bei D3, ist der Anteil von Miglyol an der

Gesamttrockenmasse bei D2 mit ca. 22% höher als bei D3 mit 18%.

189

308

406

D2 D3

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Bei der Probe D3 wurde Diphenylether und Miglyol im gleichen Verhältnis eingesetzt.

Bei der getrockneten Probe findet man dieses Verhältnis nicht wieder. Der Anteil von

Netzmittel und Polymer ist bei D3 mit etwa 56 % höher als bei D2 mit 49%.

a.) Der Bodensatz wurde von der Suspension abgetrennt und nach Lufttrocknung

mittels TGA untersucht.

Das Thermogramm ist in Abbildung 4.1-23 dargestellt. Dabei beobachtet man einen

großen Peak für den Diphenylether bei 186°C und neben diesem einen flachen Peak

bei 234°C.

Abbildung 4.2-23: Thermogramm vom Bodensatz der Probe D3-a, nach Lufttrocknung.

Diphenylether hat eine höhere Dichte als Wasser. Aufgrund dieses Dichteunter-

schiedes setzt es sich am Boden ab. Im Bodensatz kann kein Polymer und kein

Netzmittel nachgewiesen werden. Dieses kann daran liegen, dass sich nur reiner

Diphenylether abgesetzt hat.

18

6

23

4

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Ohne Miglyol bei geringer BCA-Konzentration: D4


a.) Es wurden TGA-Messsungen von der konzentrierten Suspension und von der

luftgetrockneten Probe durchgeführt. Die entsprechenden Thermogramme sind in

Abbildung 4.1-24 dargestellt. Ein Vergleichsthermogramm vom reinen Diphenyl-

ether befindet sich im Anhang in der Abbildung 6.2-6.

Abbildung 4.1-24: Thermogramme der Probe D4, von der konzentrierten Suspension und nach derLufttrocknung der Probe.

98

134

166

Konzentrierte Suspension

399

189 Luftgetrocknet

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Ohne Miglyol hohe BCA-Konzentration: D5

Im Unterschied zu D4 wurde bei diesem Ansatz die Menge an Monomer erhöht.


Die Ergebnisse der Teilchengrößenbestimmung sind in Abbildung 4.1-25 graphisch

dargestellt.

Abbildung 4.1-25: Die Größenverteilungen von Ansatz D5-a, von der Suspension und vomBodensatz. Die Messwerte wurden von der Fa. Henkel zur Verfügung gestellt.

Der Vergleich der Ergebnisse der Proben D1-a und D5-a zeigt, dass bei Ansatz D1-a

in der Suspension die maximale Teilchengröße mit 767 nm ca. halb so groß ist wie

bei dem Ansatz D5-a mit 1598 nm, wobei der prozentuale Anteil dieser Teilchen bei

Ansatz D1-a mit 19,1 % ca. 3 mal so groß ist wie bei D5-a mit 6,3 %. Wie bei dem

Ansatz D1-a beobachtet man auch hier, dass die größten Teilchen sich im Bodensatz

befinden. Im Gegensatz zu Ansatz D1-a sind hier die Anteile dieser Teilchen mit

4,1 % sehr gering. Die Größenverteilung ist bei D5-a ist schmaler als bei D2-a (s.

Abb. 4.1-19)

95,9 4,1

1,9 42,8 49,0 6,3

0

20

40

60

80

100

Vol. %

203 545 850 942 1598 2057

Teilchengröße in nmSuspension Bodensatz


b.) Die Suspension wurde luftgetrocknet und mittels TGA untersucht.

Das Thermogramm ist in Abbildung 4.1-26 dargestellt.

Abbildung 4.1-26: Thermogramm der Probe D5-b, von der überstehenden Suspensionnach Lufttrocknung.

In dem Thermogramm erkennt man zwei Peaks. Der erste ist für den Diphenylether,

das Monomer hat ein Maximum bei 168°C. Der Anteil dieser Peaks an der

Gesamtmasse ist ca. 22 %. Die für die Synthese eingesetzte Menge an

Diphenylether beträgt ca. 60 %. Damit ergibt sich unter der Annahme, dass dieser

Peak allein dem Diphenylether zuzuordnen ist, ein Differenz von ca. 38 %. Diese

Differenz entspricht der Menge an Diphenylether, welche nicht eingekapselt worden

ist. Der zweite Peak für das Netzmittel und Polymer ist sehr breit. Er beginnt bei ca.

225°C und besitzt ein Maximum bei 306°C und einen Schulter bei 358°C bis 400°C.

Dieser Peak hat einen Anteil von ca. 78 % an der Gesamttrockenmasse.

16

8

30

6

35

8

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Ohne BCA und Miglyol: D6

Experimenteller Verlauf: Diphenylether wurde ohne Monomer und ohne Miglyol unter

den herkömmlichen Synthesebedingungen in der wässrigen Phase suspendiert.

Die Suspension wurde an der Luft getrocknet und in verschiedenen Zeitabschnitten

mittels TGA vermessen.

Die Thermogramme sind in der Abbildung 4.1-27 dargestellt. Dabei stellt die Kurve a

die Messung am ersten, Kurve b am zweiten und Kurve c am vierten Tag der

Trocknungsphase dar.

Abbildung 4.1-27: Thermogramme der Probe D6-a. Kurve a: Messung am ersten Tag. Kurve b:Messung am zweiten Tag. Kurve c: Messung am vierten Tag.

Der Vergleich dieser Thermogramme zeigt, dass der Anteil von Diphenylether bei

den Messungen, die am ersten und zweiten Tag nach der Trocknung durchgeführt

wurden, deutlich größer ist als bei der Messung am vierten Tag. Der freie

Diphenylether ist bei längerer Trocknungsdauer weitgehend verdampft. Der Vergleich

des Netzmittelpeaks zeigt eine Verlagerung der Peaktemperaturen.

ca

b

0,0

0,1

0,20,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,80,9

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm/d

T a.

u.


Ohne Diphenylether und Miglyol: D7

Experimenteller Verlauf: Das Monomer wurde ohne Diphenylether und ohne Miglyol

unter der herkömmlichen Synthesebedingungen in der wässrigen Phase

polymerisiert.

Die Suspension wurde an der Luft getrocknet. Diese Probe wurde nach 24h und

nach 48h mittels TGA vermessen.

Die Thermogramme sind in der Abbildung 4.1-28 dargestellt. Dabei stellt die Kurve a

die Messung nach 24h der Trocknung, Kurve b nach 48h der Trocknung dar.

Abbildung 4.1-28: Thermogramm der Probe D7. Polymerisation ohne Inhaltsstoff. Kurve a: Messungnach 24h, Kurve b: Messung nach 48h.

Der Peak der Kurve b, bei ca. 200°C, zeigt im Vergleich zu Kurve a einen

symmetrischen Verlauf. Dieser Peak ist den Monomer- und Oligomereinheiten

zuzuordnen. Wie bei der Probe D6 wird eine Verlagerung vom Netzmittelpeak (ca.

250-420°C) beobachtet. Hierbei hat der Netzmittelpeak eine Schulter bei 418°C, die

dem Polymer zuzuordnen ist.

19

5

41

8

38

3

bnach 48h

anach 24h

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in°C

dm

/dT

a.u

.


Versuchsreihe Netzmittelvariation

In dieser Versuchsreihe werden Kapseln mit dem Inhaltsstoff Geraniol hergestellt.

Dabei wird das Netzmittel variiert. In der Abbildung 6.1-6 im Anhang sind die

variierten Ansatzmengen der Versuchskomponenten dargestellt.

Das Netzmittel N1 ist das ursprüngliche Synperonic FE 68, N2 ist das Netzmittel ZL

Sa 73441, N3 ist das Netzmittel ZL Dö 6977-171 und Triton x-100 (N4).

Synperonic FE 68: N1

Experimenteller Verlauf: Wie unter A1

a.) Die Suspension wurde mittels der Fraunhoferschen Beugungsmethode auf

Teilchengrößenverteilung untersucht und nach Trocknung mittels TGA

vermessen.

Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Abbildungen 4.1-29 und 4.1-30 dargestellt.

Abbildung 4.1-29: Partikelgrößenverteilung der Probe N1, bestimmt mittels FraunhoferscherBeugungsmethode. Die Werte wurden von der Fa. Henkel zur Verfügung gestellt.

Die Ergebnisse zeigen, dass bei der Synthese Teilchen zwischen 0 bis 45 µm

entstehen. Dabei bilden Teilchen mit einer Größe von ca. 0-5 µm 80°% des

Volumenanteils und die restlichen 20 % haben eine Größe von 5-45 µm.

0

1

2

3

4

5

6

-10 0 10 20 30 40 50 60

Partikelgröße in µm

Vo

l. %

0

20

40

60

80

100


Abbildung 4.1-30: Thermogramm der Probe N1 im Bereich 0-500°C. Die Probe wurde im Exsikkatorgetrocknet.

Im Thermogramm für die Probe N1 beobachtet man einen Peak für das BCA und

Geraniol, der bei 181°C das Maximum erreicht. Neben diesem erscheint ein breiterer

Peak, der sich von 233°C bis zu 400°C erstreckt und bei 376°C das Maximum

erreicht und etwa 75 % der Trockenmasse ausmacht. Damit enthält die Probe

maximal 25 % Geraniol in der Trockenmasse.

ZL Sa 7344-1: N2

Experimenteller Verlauf: Wie unter A.1

a.) Nach der Synthese wurden in der Suspension Agglomerate beobachtet. Diese

Agglomerate wurden durch Filtration von der Suspension abgetrennt und im

Exsikkator getrocknet. Es wurden TGA-Messungen von diesen Agglomeraten und

von der ebenfalls im Exsikkator getrockneten Suspension durchgeführt.

In der folgenden Abbildung sind die Thermogramme dieser Messungen dargestellt.

37

6

27

6

18

1-0,1

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

..


Abbildung 4.1-31: Vergleich der Themogramme von der getrockneten Suspension und von denAgglomeraten von Ansatz N2.

Hierbei wird beobachtet, dass in der Suspension der Anteil der Komponenten, die

höhere Zersetzungstemperaturen haben, größer ist als im Agglomerat. Dagegen ist

der Anteil der leichtflüchtigen Komponenten im Agglomerat größer.

ZL Dö 6977-171: N3


a.) Nach der Synthese wurde die Suspension stehengelassen, wobei eine

Rahmbildung beobachtet werden konnte. Daraufhin wurde die Rahmschicht von

der Suspension abgetrennt. Beide Phasen wurden jeweils auf eine DC-Platte

aufgebracht und luftgetrocknet. Anschließend wurde der Bereich, in dem die

Probe aufgebracht wurde, von der DC-Platte abgerieben. Dieser Abrieb wurde

mittels TGA vermessen.

In Abbildung 4.1-32 sind die Thermogramme dieser Messungen dargestellt.

62

20

5

16

7Agglomerat

21

9

Suspension

-0,1

0,4

0,9

1,4

1,9

0 100 200 300 400 500

Tin °C

dm

/dT

a.u

.


Abbildung 4.1-32: Thermogramme von der Suspension und der Rahmschicht der Probe N3-a.

Der Vergleich dieser Thermogramme zeigt, dass in der Rahmschicht der Anteil der

leicht verdampfenden Komponente (Geraniol) größer ist als in der Suspension.

Neben diesem großen Peak wird ein flacher Peak beobachtet, der sich von ca.

225°C bis 375°C erstreckt. Dieser Peak ist dem Netzmittel und dem Polymer

zuzuordnen und ist bei der Suspension ebenfalls zu beobachten. Der flache Verlauf

des Geraniol- und BCA-Peaks im Thermogramm von der Suspension ist damit zu

begründen, dass sich freies Geraniol und Kapseln mit einem hohen Anteil des

Kapselinhalts im Verhältnis zur Polymerhülle in der Rahmschicht befinden können,

und somit in der Suspension fehlen. Es ist zu vermuten, dass in der Suspension

kleinere Kapseln vorhanden sind als in der Rahmschicht.

Triton x-100 : N4

Experimenteller Verlauf: Wie unter A1 ohne und mit Geraniol.

Zunächst wurde die übliche Synthese ohne Geraniol durchgeführt, um bei der

thermogravimetrischen Analyse das Netzmittel nachzuweisen. Anschließend wurde

die Synthese mit Geraniol durchgeführt.

In Abbildung 4.1-33 sind die Thermogramme dieser Synthesen dargestellt.

Suspension

18

9

17

2

33

1

Rahmschicht

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Abbildung 4.1-33: Vergleich der Thermogramme der Synthesen mit dem Netzmittel Triton x-100 mitund ohne Geraniol.

Der Vergleich der Thermogramme zeigt, dass bei der Synthese mit Geraniol eine

klare Stufe zwischen BCA (209°C) und Geraniol (192°C) zu erkennen ist und der

Peak für das Netzmittel symmetrischer verläuft.

19

3

M i t Ge ran io lO h n e G e r a n i o l

20

90

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T in °C

dm

/dT

a.u

.


4.1.2 Diskussion der Ergebnisse der Kapselbildung mit unterschied-lichen Komponenten

In dem vorigen Abschnitt wurden die Versuche, die zum Nachweis der Kapselbildung

durchgeführt wurden, und die Ergebnisse dieser Versuchsreihen vorgestellt. In

diesem Abschnitt werden die Ergebnisse zusammengefasst und diskutiert.

Bei der Herstellung der Kapseln war die Entfernung der überschüssigen Inhaltstoffe,

ohne dabei die Kapseln zu zerstören, ein Problem. Um das geeignete Lösungsmittel

zu finden, welches diese Kriterien erfüllt, wurden Vorversuche durchgeführt. Bei der

mikroskopischen Untersuchung des Einflusses von unterschiedlichen Lösemitteln

erwies sich Cyclohexan als geeignet. In Toluol bildeten sich Agglomerate und in

Isopropanol wurde die Kapselwand aufgelöst. In Wasser waren sie stabil.

Weitere mikroskopische Untersuchungen zeigten, dass die Kapseln sich bevorzugt in

der wässrigen Phase aufhalten. Dadurch war die Trennung der Kapseln von den

überschüssigen Inhaltsstoffen durch Extraktion mit Cyclohexan möglich.

Die Ninhydrin-Methode, die zum Nachweis von Amin herangezogen wurde,

bestätigte durch intensivere Färbung der organischen Phase, dass das freie Amin in

die organischen Phase übergegangen war.

Die intensivere Färbung nach der Zerreibung der Probe aus der wässrigen Phase

zeigt ebenfalls, dass das freie Amin weitgehend entfernt ist. Die Kapseln geben den

Inhalt durch Zerreiben oder bei einer thermischen Behandlung der Probe frei.

Die Kryo-TEM-Aufnahme und die Bestimmung der Größenverteilung mittels

Dynamic-Nanosizing-Mikroscopy zeigen, dass bei der Synthese unterschiedlich

große Teilchen entstehen, wobei die Größenverteilung bei dem Ansatz A5 breiter ist

als bei dem Ansatz A6. Die TGA-Messungen dieser Ansätze zeigen, dass bei dem

Ansatz A5 kein Amin vorhanden ist. Im Gegensatz hierzu findet man bei dem Ansatz

A6 einen unsymmetrischen Peak (245-475°C), der mit dem Tensid Peak überlappt

und welcher von Amin stammen kann. Neben diesem beobachtet man bei 111°C

einen Peak, der von Nebenprodukten einer vermutlichen Reaktion zwischen dem

reaktiven BCA und Amin stammen kann.


Bei den Versuchen mit dem Inhaltsstoff Parfümöl bildeten sich während der Synthese

Agglomerate. Die mikroskopischen Untersuchungen der vom Agglomerat getrennten

Suspension bestätigen die Aussage, dass die Kapseln sich bevorzugt in der

wässrigen Phase befinden.

Die Geruchsprobe an der getrockneten Probe zeigt, dass die Geruchsintensität nach

dem Zerreiben der Kapseln zunimmt. Durch das Zerreiben wird die Kapselwand

zerstört und der Inhalt freigegeben. Die Zunahme der Geruchsintensität nach dem

Zerreiben deutet auf das eingeschlossene Parfümöl hin.

Die Agglomeration in der Suspension deutet daraufhin, dass das Parfümöl vermutlich

hydrophile Anteile enthielt, welche die Polymerisation des Monomers herbeigeführt

haben. Diese Agglomeration wurde durch Zugabe von Miglyol herabgesetzt, bei

Zugabe von HCl und Ethanol zum Parfümöl blieb sie aus.

Bei der Versuchsreihe mit dem Inhaltsstoff Orangenöl wurde diese Agglomeration

nicht mehr beobachtet.

Hierbei wird bei dem Thermogramm der Probe mit geringem BCA-Anteil kein Peak

für das Orangenöl detektiert. Im Gegensatz hierzu wird im Bereich zwischen 130-

250°C ein Peak für die Lösung von BCA in Orangenöl beobachtet, deren Verhältnis

zum Netzmittelpeak, welcher bei 400°C erscheint, relativ klein ist.

Bei dem Ansatz, bei dem der Gehalt an BCA erhöht wurde (O2), wird der Peak im

Bereich 130-250°C im Verhältnis zum Tensidpeak größer als bei dem Ansatz mit

geringem BCA-Anteil (O1). Die Überprüfung des Einflusses der Trocknungsdauer auf

die Freisetzung des Orangenöls zeigt, dass bei längerer Trocknungsdauer der Peak

zwischen 130-250°C flacher und zu höheren Temperaturen hin verschoben wird. Der

Grund für die Abnahme der Fläche liegt darin, dass die leichter siedende

Komponente Orangenöl mit der Zeit verdunstet und damit die Gesamtmasse

(BCA+Orangenöl) kleiner wird. Da der Anteil der leichter siedenden Komponente

abnimmt, steigt der Siedepunkt, wodurch eine Verschiebung zu höheren

Temperaturen erfolgt.

Anhand das Thermogramm der Probe, welcher in einem mit Orangenöl gesättigten

Exsikkator getrocknet wurde, erkennt man, dass der Peak von BCA/Orangenöl im

Bereich 130-250°C im Verhältnis zum Tensidpeak deutlich größer wird (Abb. 4.1-15)


Durch die Sättigung der Luft im Exsikkator wird die Diffusion des Orangenöls aus den

Kapseln entgegengewirkt. Dies ist ebenfalls ein Indiz dafür, dass es ein Austausch

zwischen dem eingekapselten und dem freien Orangenöl stattfindet. Dass die leicht

flüchtige Komponente mit der Zeit aus den Kapseln diffundiert ist bei dem Einsatz

von Kapseln als Wirkstoffträger unter Umständen ein erwünschter Effekt.

Da das Orangenöl leicht flüchtig ist und dadurch das Erfassen der ursprünglich

eingekapselten Menge erschwert, wurde Diphenlyether als weiterer Inhaltsstoff

gewählt. Diphenylether hat einen Siedepunkt bei 253°C und eine Dichte von ρ20

=1.0748 g/ml.

Nach der Synthese bildete sich im Kolben nach relativ kurzer Zeit ein Bodensatz.

Dieser wurde von der überstehenden Lösung getrennt. Die TGA- und

Größenverteilungsmessungen der Suspension und Bodensatz zeigen, dass sich im

Bodensatz nur reiner Diphenlyether abgesetzt hat. Die Abwesenheit des Tensids

führt zur Agglomeration der Teilchen. Damit lässt sich das Vorkommen der sehr

großen Teilchen erklären (s. Abb. 4.1-18, -20, - 22)

Bei dieser Versuchsreihe kann man keine eindeutige Abhängigkeit der

Teilchengröße von der Mengenvariation der Komponenten feststellen. Die

Thermogramme zeigen ebenfalls keine Abhängigkeit.

Der Grund dafür liegt einerseits daran, dass der Diphenylether sich am Boden

absetzt und damit nicht mehr zur Kapselbildung beiträgt. Andererseits spielt die

Trocknungsdauer (s. Abb.4.1-27, -28) und die Art der Trocknung (Abb. 4.1-24) eine

große Rolle.

Der Vergleich der unterschiedlichen Trocknungsarten zeigt, dass zwischen an der

Luft und im Exsikkator getrockneten Proben keine große Unterschiede festzustellen

ist. Im Gegensatz hierzu kehrt sich das Verhältnis Netzmittel-/Diphenylether- Anteil

um. Die Diskrepanz, der bei der Synthese eingesetzten Anteil von 14,13% und bei

dem Thermogramm der in Vakuum getrokneten Probe erhaltene Anteil an Miglyol

von 45%, lässt diesen Peak nicht mehr allein dem Miglyol zu zuordnen. Scheinbar ist

der Anteil an Polymer, der bei niedrigeren Temperaturen zersetzt wird, gestiegen und

erscheint in diesem Bereich. Daher fehlt dieser Anteil bei höheren Temperaturen. Für

diese Begebenheit gibt es bei unserem derzeitigem Wissensstand keine sinnvolle

Erklärung.


Bei der Versuchsreihe zur Tensidvariation wurde untersucht, ob die Stabilisierung der

Dispersion mit anderen Tensiden möglich ist. Dabei wurde Geraniol als Inhaltsstoff

gewählt.

Die verwendeten Tenside sind nichtionisch (Niotenside). Im Falle von Synperonic

FE68 handelt es sich um ein Triblockcopoylmer aus hydrophobem Polypropylenoxid

(PPO) mit hydrophilen terminalen Polyethylenoxid-Blöcken mit einem Anteil zwischen

80-89°% (s. Anhang 6.5). Bei ZL-Sa-73441-1 handelt es sich um ein Niotensid mit

einem ungesättigten Alkyl-Rest, mit dem 7 EO-Gruppen verbunden sind. Bei ZL-

Dö6977-171 ist die Anzahl der EO Gruppen gleich, wobei sie an einen gesättigten

Alkyl-Rest gebunden sind. Die genauere Struktur dieser beiden Verbindungen ist

nicht bekannt. Triton X-100 ist ebenfalls ein Niotensid mit einem Alkylaryl-Rest an

den eine (EO)n-Gruppe mit n≈ 9,5 gebunden ist.

Bei den Blockcopolymeren sind die jeweiligen Blocklängenverhältnisse für die

Amphiphilie des Tensids entscheidend. Verbindungen mit größerem Polyethylen-

oxidanteil sind eher hydrophil, wohingegen Polymere mit größerem Polypropylen-

oxidanteil eher hydrophob sind. Mit steigendem PPO- Anteil nimmt die Affinität zum

Öl zu, d.h. das Tensid wird lipophiler.

Die Wasserlöslichkeit der Niotenside rührt von der Hydratation der Sauerstoffatome

der Ethoxyeinheiten her. Die kritische Mizellbildungskonzentration (KMK) steigt mit

zunehmender Zahl der Ethoxyeinheiten an [78]. Die Verlängerung der Alkylketten

bewirkt einen größeren Effekt. Da bei Kohlenstofftensiden die Größe der

hydrophoben Gruppe im Wesentlichen durch die Zahl der Kohlenstoffatome gegeben

ist, sinkt die KMK eines n-Alkyltensids stetig mit der Zahl der Kohlenstoffatome des

Alkylrestes ab [79].

Während der Synthese tritt im Falle von ZL-Sa-73441-1 Agglomeration der Teilchen

ein, was bei dem Einsatz von anderen Tensiden nicht beobachtet wird. Der Grund für

die Agglomeration kann einerseits darin liegen, dass die Konzentration des Tensids

nicht ausreichend ist. Andererseits kann die Liphophilie der Alkylgruppe nicht

ausreichend sein, um die Kapseln vollständig zu benetzen.

Im Falle von ZL-Dö6977-171 findet eine Aufrahmung der Suspension statt. Bei den

Dichtegradientenmessungen mit dem Inhaltsstoff Miglyol (ρ20=0,942°g/ml) findet man

eine Dichte für die Nanopartikel in der Rahmphase von ρ20=0,958°g/ml, was etwas


über dem Wert für das reine Miglyol liegt [61]. Der Inhaltsstoff Geraniol hat eine

geringere Dichte (ρ20=0,877°g/ml) als das Miglyol. Demnach ist es zu erwarten, dass

die Nanopartikel mit Geraniol eine noch geringere Dichte haben als die mit Miglyol

hergestellten Nanopartikeln. Da die Dichte dieser Nanopartikel geringer ist als die

des Wassers, sind in dieser Rahmschicht Nanopartikel mit einem hohen Anteil an

Geraniol zu erwarten. Diese Annahme wird durch den Vergleich der Thermogramme

der Rahmschicht und der Suspension unterstützt. In der Probe aus dem

Rahmschicht findet man einen höheren Anteil an Geraniol als in der Suspension (s.

Abb. 4.1-32).

Bei dem Einsatz von Synperonic FE68 und Triton-X100 findet keine Agglomeration

statt. Eine Aufrahmung nach kurzer Zeit wird ebenfalls nicht beobachtet, was aber

nicht bedeutet, dass sich dabei keine Kapseln bilden. Bei Triton x-100 zeigt das

Thermogramm eine eindeutige Stufentrennung von BCA und Geraniol. Bei diesen

Untersuchungen ist es nicht geklärt, ob es sich dabei tatsächlich um Kapseln handelt.

Bei dem Einsatz dieser Tenside müssen die Partikel unter anderem auch hinsichtlich

der Morphologie untersucht werden.


4.2 Anwendung von statistischer Versuchsplanung

In dieser Versuchsreihe werden Kapseln mit dem Inhaltsstoff Geraniol entsprechend

der Versuchsvorschrift in Kapitel 3.1.2 hergestellt und mit Cyclohexan gereinigt. Die

Ansatzmengen der Synthesekomponenten werden unter Anwendung eines

Faktorenversuchsplans variiert. In den Abbildungen 6.3-1 und 6.1-5 im Anhang sind

die Ansatzmengen und die Versuchsplanung dargestellt.

4.2.1 Thermogravimetrische Messungen

Die Schwierigkeit, Geraniol in Nanokapseln nachzuweisen, besteht darin, dass die

TGA-Peaks beider Stoffe (BCA, Geraniol) annähernd gleich sind, was in Abbildung

4.2-1 dargestellt ist.

Abbildung 4.2-1: Thermogramm der rein Substanzen BCA und Geraniol im Bereich 0-300°C(Thermogramm im Bereich 0-500°C ist im Anhang 6.2)

Der Peak des BCA (207°C) liegt nur 26°C über dem des Geraniols (182°C). Der

Massenverlust des Geraniols setzt bei etwa 87°C an, erreicht bei 182 °C das

Maximum und geht bei etwa 215°C gegen Null. Der Verlauf der Massenverlustkurve

des BCA ist etwa um 20°C zu höheren Temperaturen verschoben. Beim Verlauf

dieser Kurve ist eine Schulter, die vom langkettigen Anteil des BCA stammt und etwa

bei 215°C erscheint, zu erkennen. Diese Schulter erscheint auch bei der TGA-

Messung von Kapselsynthesen. Durch Zentrifugation der Suspension wird dieser

BCA

21

520

7Geraniol

18

2

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

0 100 200 300

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Anteil scheinbar abgetrennt, denn bei der TGA der zuvor zentrifugierten Suspension

erscheint diese Schulter nicht mehr (s. Abb. 6.3-21 im Anhang).

In einem Temperaturintervall von etwa 100°C (117-215°C) wird der Massenverlust

für beide Substanzen gleichzeitig registriert, wodurch die Zuordnung der Peaks zu

den jeweiligen Substanzen erschwert wird. Das Netzmittel Synperonic stellt bei der

Betrachtung dieses Problems keine Schwierigkeit dar, da dessen Massenverlust erst

bei höheren Temperaturen (200-400°C) registriert wird (s. Abb. 6.2-3 im Anhang).

In der folgenden Abbildung ist das Thermogramm der Kapselsynthese 1G dargestellt.

Abbildung 4.2-2: Thermogramm der Synthese 1G mit 200 % BCA, 75 % Geraniol und 50 %Synperonic

Der Verlauf dieses Thermogrammes im Bereich 100-250°C ist ähnlich wie der des

reinen BCA. Der Schulter bei 215°C ist hierbei deutlicher zu erkennen als bei reinem

BCA. Eine Stufenbildung im unteren Temperaturbereich (100-200°C) welche zum

Geraniol zuzuordnen wäre, ist nicht zu erkennen. Diese erwartete Stufenbildung ist

bei den Versuchen 1G-5G, welche bei der Synperonic-Konzentration von 50%

durchgeführt wurden, nicht zu erkennen (s. Abb. 6.3-2 bis 6.3-6).

Im Gegensatz hierzu ist bei den Versuchen mit einer Synperonic-Konzentration von

75% eine deutliche Stufenbildung bei 6 von 9 Versuchen zu beobachten (s. Abb. 6.3-

7 bis 6.3.15 im Anhang). Bei den Versuchen, wo diese Stufenbildung nicht sehr

deutlich sind, beobachtet man einen flachen Anstieg der Kurve.

39

4

20

52

15

0

0,2

0,4

0,6

0,8

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


Zur Veranschaulichung der Zuordnung der Stufen ist in Abbildung 4.2-3 ein Vergleich

der Thermogramme der reinen Substanzen BCA, Geraniol und der Kapselsynthese

dargestellt.

Abbildung 4.2-3: Thermogramm der reinen Substanzen BCA, Geraniol und der Synthese mit 200 %BCA, 100 % Geraniol und 75 % Synperonic.

Das Thermogramm der Kapseln verläuft am Anfang identisch mit der Kurve von BCA

und erreicht das erste Maximum (189°C) genau an der Stelle, wo das Geraniol den

maximalen Gewichtsverlust hat. Nach einem kurzen Abfall steigt die Kurve wieder

an. Bei 209°C wird das zweite Maximum erreicht. Dieses fällt zusammen mit dem

Maximum des BCA. Das dritte Maximum, das dem Synperonic zuzuordnen ist, wird

bei 389°C erreicht.

Ein Vergleich der Synthesen 6G - 14G, wo die Stufenbildung zu erkennen ist zeigt,

dass für die Stufenbildung kein bestimmtes Konzentrationsverhältnis zwischen

Geraniol und BCA bevorzugt wird. Die Stufenbildung erscheint sowohl in allen BCA-

als auch bei allen Geraniol-Konzentrationen. Weiterhin lässt sich ein Einfluss der

Konzentrationen auf die Höhe der Peaks von Geraniol und des BCA erkennen.

Kapseln mit BCA und Geraniol

BCA

Geraniol

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.


In der folgenden Abbildung werden die Synthesen 6G, 7G und 11G im Bereich 0-

300°C zur Veranschaulichung der Abhängigkeit der Peakhöhe von der Geraniol- und

BCA-Konzentration miteinander verglichen.

Abbildung 4.2-4: Vergleich der Thermogramme der Synthesen 6G, 7G und 11G im Bereich 0-300°C.6G: 200 % BCA, 50 % Geraniol und 75 % Synperonic, 7G: 225 % BCA, 50 % Geraniol und 75 %Synperonic, 11G: 250 % BCA, 75 % Geraniol und 75 % Synperonic.

Bei allen Ansätzen spiegelt sich die hohe BCA-Konzentration in der Peakhöhe wider.

Der Anteil des Geraniol-Peaks steigt entsprechend der Geraniol-Konzentration in

dem Ansatz. Je höher der eingesetzte Gerniolanteil ist, um so höher ist auch der bei

der TGA-Messung nachgewiesene Geraniol-Anteil. Bei dem Vergleich der Proben 7G

und 11G, wo die Stufenbildung deutlicher ist, wird diese Tatsache anschaulich.

6G

7 G

11G

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 50 100 150 200 250 300

T in °C

dm/d

T a

.u.


Bei den Versuchen (15G-19G) mit dem Synperonicanteil 100 % sind, wie bei den

Versuchen (1G-5G) mit 50 % Synperonicanteil, keine Stufenbildungen zu

beobachten, was aber nicht bedeutet, dass bei diesen Versuchen kein Geraniol

eingeschlossen wird.

4.2.2 Bestimmung der Dichten und der Wandstärken der Kapseln

Mit Hilfe der AUZ- Messungen wurden die Dichten und der Durchmesser der Kapseln

ermittelt. Hierbei wurde der reduzierte Versuchsplan zu einem 33 Faktoren-

Versuchsplan vervollständigt, in dem die fehlenden Kantenmittelpunkte ergänzt

wurden. Dieser Versuchsplan und die dazugehörigen Ansatzmengen der jeweiligen

Komponenten sind im Anhang in Abbildung 6.1-1 und Tabelle 6.1.-7 dargestellt.

Die Dichten der Teilchen wurden mittels AUZ ermittelt. Im Abbildung 4.2-5 werden

die ermittelten Werte mit den mit Hilfe der Gleichung 2.2.2-12 berechneten Dichten

verglichen. Die dazugehörigen Werte befinden sich im Anhang im Tabelle 6.4.1.

Abbildung 4.2-5: Vergleich der berechneten mit den gemessenen Dichten.

Der Vergleich der berechneten Dichten mit den experimentell ermittelten zeigt, dass

bei allen Versuchen die synthetisierten Teichen höhere Dichten aufweisen als

erwartet. Bei den berechneten Werten beobachtet man eine Abhängigkeit der Dichte

von den jeweiligen Komponenten. Das Geraniol hat mit 0,877 g/ml die geringste und

0 , 8 5

0 , 9 0

0 , 9 5

1 , 0 0

1 , 0 5

1 , 1 0

Dic

hte

in

g/m

l

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7

V e r s u c h s n u m m e r

D i c h t e b e r e c h n e t D i c h t e e r m i t t e l t


das BCA mit 1,158 g/ml die höchste Dichte. Das Tensid hat eine Dichte von 1,16

g/ml. Bei den Versuchen mit maximalem Geraniolgehalt beobachtet man bei den

berechneten Werten auch die geringsten Dichten (Vers.Nr.: 7, 8, 9, 16, 17, 18, 25,

26, 27). Bei den Versuchen mit dem geringsten Geraniolanteil (Vers.Nr.: 1, 2, 3, 10,

11, 12, 19, 20, 21) erhält man die höchsten Dichten. Bei den ermittelten Dichten

beobachtet man darüber hinaus keine eindeutige Tendenzen.

Die Kenntnis der Dichte der erhaltenen Partikeln ermöglicht die Aussage, ob der

Inhaltstoff eingeschlossen ist oder nicht. Darüber hinaus ermöglicht sie über die

Bestimmung PolyP und PolyV die Ermittlung der Wandstärke der Kapseln bei Kenntnis

der Teilchenradien mit Hilfe der Gleichung 2.2.2-16. Die Ergebnisse dieser

Berechnungen sind in den Tabellen 6.6.1 und 6.4.2 im Anhang 6.4

zusammengefasst.

Nach diesen Berechnungen erhält man einen Polymer-Anteil zwischen 63-80%,

welcher 57-75 % des Volumenanteils entspricht.

Im Folgenden sind die Wandstärken im Verhältnis zu den Teilchendurchmessern

dargestellt.

Abbildung 4.2-6: Vergleich der Teilchendurchmesser mit den Wandstärken.

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Versuchsnummern

Teilchen Durchmesser Wandstärke

µm


Bei einer Kern-Schalen-Struktur beträgt die Wandstärke im Durchschnitt etwa ein

Zehntel des Teilchendurchmessers. Im Folgenden ist die Abhängigkeit der

Wandstärke von den Versuchsparametern dargestellt. Dabei wurden die Mittelwerte

der Summen über alle Anteile der jeweiligen Komponenten gebildet.

In Abbildung 4.2-7 sind die Mittelwerte der Wandstärken über alle Netzmittelanteile

(50, 75, 100 %) zusammen mit den Standartabweichungen dargestellt.

250225

200

50

75

100

0,000

0,025

0,050

0,075

0,100

Wan

dstä

rke

in µ

m

Monomeranteil in %

Ölanteil in %

Standartabweichungen

in µm

250225

200

50

100

0,0

22

0,0

03

0,0

22

0,0

08

0,0

06

0,0

09

0,0

16

0,0

04 0

,02

5

Abbildung 4.2-7: Mittelwerte der Wandstärken über alle Netzmittelanteile (50, 75, 100 %) mit denStandardabweichungen in µm.

Dabei beobachtet man, dass die Wandstärke mit steigendem Monomer- und

Geraniolgehalt zunimmt. Den kleinsten Wert für die Wandstärke erhält man bei dem

geringsten Monomer- und Ölanteil.


Abbildung 4.2-8: Mittelwerte der Wandstärken über alle Ölanteile (50, 75, 100 %) mit denStandardabweichungen in µm.

Bei der Darstellung der Wandstärke in Abhängigkeit von Monomer- und

Netzmittelanteilen (Mittelwerte über alle Ölanteile: 50, 75, 100 %) (Abb. 4.2-8)

beobachtet man die Tendenz, dass mit abnehmendem Monomer- und

Netzmittelanteil die Wandstärke abnimmt.

Die Mittelwerte der Wandstärken über alle Monomeranteile (200, 225, 250 %) sind in

der folgenden Abbildung dargestellt. Hierbei beobachtet man die Tendenz, dass mit

abnehmendem Ölanteil auch die Wandstärken abnehmen. Bei 100 % Netzmittelanteil

nimmt die Wandstärke mit abnehmendem Ölanteil ab. Im Gegensatz hierzu

beobachtet man eine Zunahme der Wandstärke bei 50 % Ölanteil. Hierbei handelt es

sich wahrscheinlich um einen Ausreißer.

250225

200

50

75

100

0,000

0,025

0,050

0,075

0,100

Wan

dstä

rke

in µ

m

Momomeranteil in %

Netzmittelanteil

in %

250225

200

50

75

100

0,01

5

0,00

8

0,01

5

0,00

8

0,00

3 0,02

5

0,01

1

0,00

5

0,01

3


in µm


Abbildung 4.2-9: Mittelwerte der Wandstärken über alle Monomeranteile (200, 225, 250 %) mit denStandardabweichungen in µm.

Der Mittelwert der Wandstärke über aller Versuche entspricht 11,38% der

Teilchengröße mit einer Standardabweichung von 0.95 %. Im Abbildung 4.2-10 ist

ein eine TEM - Aufnahme einer Kapsel aus Probe 18 dargestellt.

Abbildung 4.2-10: TEM-Aufnahme einer Kapsel der Probe18 der vollständigen Versuchs-planung.

10075

50

50

75

100

0,000

0,025

0,050

0,075

0,100

Wan

dstä

rke

in µ

m

Ölanteil in %

Netzmittelanteil in %


in µm

100 75 50

50

100

0,00

4

0,00

8

0,02

0

0,02

1

0,00

7

0,01

2

0,02

2

0,00

3

0,02

3

200nm


Die TEM- Aufnahme zeigt eine Kapsel mit etwa 0,415 µm Durchmesser. Die hellen

Bereiche stammen vom eingeschlossenem Geraniol, das eine höhere Elektronen-

dichte aufweist als das BCA. Die dunklen äußeren Bereiche sind vom Polymer, das

die Wand der Kapseln bildet. Die Wanddicke dieser Kapsel beträgt mit etwa

0,047 µm etwa 10 % des Kapseldurchmessers.

Dies bestätigt das mittels AUZ ermittelte Ergebnis, dass die Dicke der Kapselwand

im Durchschnitt 11,38 % des Kapseldurchmessers entspricht.

4.2.3 Bestimmung der Kapselgröße

In diesem Kapitel wird die Kapselgröße, welche mittels verschiedener Methoden

ermittelt wurde, dargestellt. Die mittels der DLS- und AUZ-Messungen ermittelten

Kapselgrößen liegen zwischen ca. 200-800 nm. Die in Abbildung 4.2-10 und 4.2-11

dargestellten TEM- Aufnahmen von der gleichen Probe zeigen auch Kapseln

unterschiedlicher Größen zwischen 190-500 nm. Die Ergebnisse der DLS-

Messungen befinden sich im Anhang 6.5. Diese zeigen eine bi- und trimodale

Größenverteilungen. Die Kapseldurchmesser, welche im Folgenden dargestellt

werden, sind daher als Mittelwerte zu betrachten.

Abbildung 4.2-11: TEM-Aufnahmen der Probe 14.

Die mittels AUZ bestimmten Mittelwerte der Kapselgrößen werden im Folgenden in

Abhängigkeit von den jeweiligen Synthesekomponenten dargestellt.

500nm

200nm


Abbildung 4.2-12: Mittelwerte der Kapselduchmesser und deren Standardabweichungen über alleNetzmittelanteile.

Anhand der Abbildung 4.2-12 erkennt man, dass der mittlere Kapseldurchmesser mit

abnehmenden Monomer- und Ölanteilen abnimmt.

In dieser Versuchsreihe wird im Einklang mit literaturbekannten Ergebnissen keine

Abhängigkeit der Kapselgrößen von der Netzmittelkonzentration festgestellt. Dies

wird in der Abbildung 4.2-13 gezeigt.

Abbildung 4.2-13: Mittelwerte der Kapselgrößen und deren Standardabweichungen über alleÖlanteile.

5075

1 0 0

2 0 0

2 2 5

2 5 0

0,00

0 ,10

0 ,20

0 ,30

0 ,40

0 ,50

0 ,60

0 ,70

0 ,80

0 ,90

1 ,00

d in

µm

Monomerante i l in %Netzmit telantei l in %

2 5 0 2 2 5 2 0 0

50

1 0 0

0,1

36

0,1

04

0,1

19

0,0

43

0,0

55

0,1

64

0,0

74

0,0

5

0,1

48

S t a n d a r t a b w e i c h u n g e n

in µm

1 0 075

50

2 0 0

2 2 5

2 5 0

0,00

0 ,10

0 ,20

0 ,30

0 ,40

0 ,50

0 ,60

0 ,70

0 ,80

0 ,90

1 ,00D

urc

hm

ess

er

in µ

m

Ölanteil in %

Monomerante i l in %

1 0 0 75 50

2 0 0

2 5 0

0,1

40

0,0

60

0,0

16

0,0

30

0,0

70

0,0

70

0,1

50

0,0

80

0,0

30

S t a n t a d a r t a b w e i c h u n g e n

in µm


Bei den Versuchen, bei denen die Standardabweichungen nicht so groß sind (bei

Monomeranteil 250, 225 % und Netzmittelanteil 50, 75 %), ist die Veränderungen der

Kapselgrößen in Abhängigkeit der Netzmittelkonzentration unbedeutend, so dass

man von einer Abhängigkeit nicht sprechen kann.

4.2.4 Morphologie der Kapseln

Zur Untersuchung der Kapselmorphologie und zur Klärung der Oberflächen-

beschaffenheit wurden die Methoden AFM und TEM und die Zetapotenzial-

messungen herangezogen.

Mit Hilfe der AFM und TEM Messungen kann man nachweisen, dass bei der

Synthese runde Kapseln mit einer Kern-Schalen-Struktur entstehen. Neben diesen

existieren auch Strukturen, welche auf Multi-Compartment-Systeme hinweisen. Diese

Strukturen existieren nebeneinander.

Zur Klärung der Oberflächenbeschaffenheit und der Struktur der intakten Kapseln

wurde die Suspension für die AFM-Aufnahmen mit Wasser im Verhältnis 1:20

verdünnt, auf eine Mica-Oberfläche gebracht, fixiert und vermessen (v).

Die AFM-Aufnahmen und Profilschnitte durch die abgebildeten Bereiche liefern den

Nachweis, dass bei der Synthese runde Partikeln entstehen. Als Hilfe zur

Vorstellung, dass es sich um runde Teilchen handeln soll die Zeichnung im

Abbildung 4.2-12 herangezogen werden.

Im Folgenden werden einige AFM-Aufnahmen und deren Profilschnitte dargestellt.


Abbildung 4.2-12 : AFM-Aufnahme Abbildung 4.2-12-a: Bestimmung horizontalender Probe 14 und vertikalen Abstände

0

Abbildung 4.2-12-b: Profilsschnitt einer Kapsel aus Abbildung 14.2-12.

Zur Veranschaulichung, dass es sich in dieser Abbildungen dargestellten Teilchen

um runde Teilchen handelt, wurde der Profilschnitt von den in Abbildung 4.2-12-a

ausgewählten Teilchen zu Hilfe genommen. Der in diesem Profilschnitt

eingezeichnete Halbkreis verdeutlicht (Abb. 4.2-12-b), dass das Teilchen nahezu

rund sein muss. Das vorliegende Teilchen hat einen Durchmesser von etwa 280 nm.

µm

µm0.00 1.00 2.00

-0.5

0.0

0.5


Die Abbildung 4.2-13 veranschaulicht, dass es sich bei dem Objekt der AFM-

Aufnahme um ein Teilchen handelt, dessen horizontaler Abstand ca. 250-300 nm

beträgt. Der vertikale Abstand dieses ausgewählten Teilchens ist in der Abbildungen

4.2-14 dargestellt. Hierzu wurden die Sequanzanalysen der Aufnahmen zur Hilfe

genommen.

Abbildung 4.2-13: AFM-Aufnahme der Probe 14 mit der Sequenzanalyse zur Veranschaulichung derhorizontalen Abstände

Abbildung 4.2-14: AFM-Aufnahme der Probe 14 mit der Sequenzanalyse zur Veranschaulichung dervertikalen Abstände

Neben diesen großen Teilchen werden in derselben Probe ziemlich breite, flache

Objekte detektiert, die dem freien Öl in der Suspension zugeordnet werden. Die

Bilder dieser Bereiche sind mit den Sequenzanalysen in den folgenden Abbildungen

dargestellt.

nm

308.82nm 250,92nm

nmnm

139,73nm161,22nm


Abbildung 4.2-15: AFM-Aufnahme von freiem Öl in der Probe 14 mit Sequenzanalyse zurBestimmung der vertikalen Abstände

Abbildung 4.2-16: AFM-Aufnahme von freiem Öl in der Probe 14 mit Sequenzanalyse zurBestimmung der horizontalen Abstände

Die Unterschiede in den horizontalen und vertikalen Abstände der in den

Abbildungen 4.2-12-4.2-15 dargestellten Objekte, insbesondere die geringen Höhen

der Objekte im Verhältnis zu deren großen horizontalen Durchmessern machen es

deutlich, dass es sich zum einen um Kapseln und zum anderen um das freie Öl

handelt. Den Beweis, dass es sich nicht nur um freies Öl handelt, sondern auch um

Kapseln worin das Öl eingeschlossen ist, liefern auch die TEM-Aufnahmen (s. Abb.

4.2-16).

Da die Helligkeitsdifferenzen bei TEM durch Massendickedifferenzen des Objektes

hervorgerufen werden und die Stellen mit der dichteren Masse im Bild dunkler

erscheinen, ist es ein Nachweis dafür, dass es sich hierbei um Kapseln mit einer

Kern-Schale-Struktur handelt. Hierbei werden die dunkleren Stellen der

100,12nm72,432nm

60,73nm

1,563µm

1,094µm937,5nm


Polymerwand und die helleren Stellen dem eingeschlossenen Öl zugeordnet. Diese

Kern-Schale-Struktur wird besonders in Abbildung 4.2-9 deutlich.

Abbildung 4.2-17: TEM-Aufnahmen der Probe 14. Rechts die vergrößerte Darstellung einer Kapsel.

Neben diesen intakten Kapseln und dem freien Öl in der Suspension existieren auch

leere Kapselhüllen. Bei der AFM-Aufnahme der Probe 8 ist eine solche Struktur

dargestellt (Abb. 4.2-19-4.2-22). Die Größe dieser Struktur liegt mit etwa 300 nm in

der Größenordnung der Kapseln, welche in dieser Arbeit vorgestellt wurden.

Abbildung 4.2-18: AFM-Aufnahme und Sequenzanalyse der Probe 8

Abbildung 4.2-19: AFM-Aufnahme und Sequenzanalyse der Probe 8 in einem anderen Querschnitt.

432,96nm178,68nm

412,34nm

309,26nm


Der flache, hierbei schwer erkennbare Bereich ist in den Abbildung 4.2-20 vergrößert

dargestellt.

Abbildung 4.2-20 : Vergrößerung des markiertenBereiches in Abbildung 4.2-19.

Abbildung 4.2-21: Horizontale Abstände.

Abbildung 4.2-22: Vertikale Abstände.

Die Sequenzanalysen dieses Objektes, vermutlich die Hülle einer aufgeplatzten

Kapsel, zeigen, dass es sich hierbei um ein Teilchen von ca. 300 nm Durchmesser

mit einer Höhe von ca. 30 nm handelt. Die Höhe beträgt etwa ein Zehntel des

45,28nm 40,43nm 64,68nm

21,02nm27,49nm 30,72nm


Teilchendurchmessers. Dieses Verhältnis entspricht in etwa den in Abschnitt 4.2.3

gefundenen Wandstärken.

Das Netzmittel bewirkt eine sterische Stabilisierung der Teilchen. Neben dieser

sterischen Stabilisierung werden die Teilchen durch elektrische Ladungen, die sie an

der Oberfläche tragen, elektrostatisch stabilisiert.

Das elektrische Potenzial an der Oberfläche eines Teilchens, bezogen auf das

Potenzial im Inneren des Lösungsmittels, heißt elektrokinetisches Potenzial oder ξ-

Potenzial.

Zur Klärung der Oberflächenbeschaffenheit wurden Zetapotenzialmessungen

durchgeführt.

Zetapotenziale einiger Kapselsuspensionen aus dieser Versuchsreihe sind unten

graphisch dargestellt. Das Zetapotenzial der Suspensionen aus dieser Versuchsreihe

liegt zwischen -22,8 und –28,5 mV. Dabei erkennt man keine signifikante

Veränderung bezüglich der Variationen der Konzentrationen der jeweiligen Synthese

komponenten.

Abbildung 4.2-24: Zetapotenziale der Nanokapsel-Suspensionen (Probenbezeichnungen beziehensich auf die Versuche der vollständigen Faktorenversuchsplanung s. Abb. 6.1-1 und Tabelle 6.1-7 imAnhang)

Zetapotenziale einiger Proben

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

2 4 6 8 12 14 15 17 18 20 22 23 24 25 26 27

Probenbezeichnung

Zeta

pote

nzia

l in

mV


4.2.5 Diskussion der Ergebnisse der Untersuchungen unterAnwendung der Faktorenversuchsplanung

Die Thermogramme der reinen Substanzen zeigen einen Massenverlust für das

Geraniol bei 182°C, für BCA bei 207°C und für das Synperonic zwischen 200 und

400°C auf. Hiernach ist ein Massenverslust bei den Kapseln beginnend bei den für

Geraniol charakteristischen Temperaturbereichen zu erwarten gewesen. Im

Gegensatz hierzu zeigt die Massenverlustkurve am Anfang einen identischen Verlauf

mit der Massenverlustkurve des reinen BCAs und eine Stufenbildung im weiteren

Verlauf im Bereich von 100-250°C. Dies zeigt, dass die Zersetzung des Geraniols mit

der Freisetzung desselben aus den Kapseln verbunden sein muss. Andererseits

muss die Menge an freiem Öl so gering sein, dass man es mit dieser Methode nicht

erfassen kann. Dies zeigt, dass durch die Reinigung mit Cyclohexan das freie Öl aus

der Suspension weitgehend entfernt wird und die Kapseln bei nicht zu hohen

Temperaturen beständig sind.

Die Verhältnisse der Ansatzmengen an Geraniol und BCA findet man bei TGA-

Messungen wieder. Die Tatsache, dass bei der Erhöhung des eingesetzten Geraniol-

Anteils auch der registrierte Anteil dieser Komponente höher ist, legt die Vermutung

nahe, dass bei Erhöhung des Geraniolanteils auch eine größere Menge

eingeschlossen wird.

Die mittels der AUZ-Messungen ermittelten Wandstärken, die etwa einem Zehntel

der Kapseldurchmesser entsprechen, zeigen, dass eine sehr dicke Wand um das Öl

herum existiert, die die Freisetzung des Öls erschweren kann. Dies kann ein Grund

dafür sein, dass bei Wärmeeinfluss zuerst BCA abgebaut wird.

Diese dicken Wände besitzen darüber hinaus den Nachteil, dass die Freisetzung von

Wirkstoffen erschwert ist. Weiterhin ist die Kapazität der Wirkstoffaufnahme geringer

als bei dünneren Wänden. Dieser scheinbare Nachteil kann sich jedoch bei einigen

Einsatzgebieten, wo die Freisetzung des Inhaltsstoffes über längere Zeit kontrolliert

erfolgen soll, als sehr nützlich erweisen, weil der Abbau der Polymerwand aufgrund

der Dicke längere Zeit in Anspruch nimmt. Bei Einsatzgebieten, wo der Inhaltsstoff

erst durch thermische und mechanische Zerstörung der Wand freigesetzt werden

soll, ist es ebenfalls vom Vorteil.


Bei der Betrachtung der Wandstärke wird offensichtlich, dass diese vom

Monomer/Öl–Verhältnis abhängig ist. Bei hohen Verhältnissen ist die Wandstärke

größer. Weiterhin besteht eine tendenzielle Abhängigkeit von der eingesetzten

Netzmittelkonzentration. Da das Polymer zusammen mit dem Netzmittel diejenigen

Komponenten sind, die die Wand bilden, ist es nachvollziehbar, dass die Wandstärke

mit steigender Konzentration dieser Komponenten zunimmt.

Die mittels AUZ bestimmten Teilchengrößen zeigen, dass mit steigendem Öl- und

Monomeranteil die Kapselgröße zunimmt (s. Abb. 4.2-10). Der Einfluss der Ölmenge

auf die Kapselgröße stimmt mit den in der Literatur gefundenen Tendenzen überein

[45, 47, 48]. Hinsichtlich der Abhängigkeit der Kapselgröße von der Monomer-

konzentration findet man in der Literatur unterschiedliche Aussagen. Eine Abnahme

der Kapselgröße mit abnehmender Monomerkonzentration, im Gegensatz zu den bei

dieser Arbeit ermittelten Tendenzen, wird von M. Wohlgemuth und J.M Rollot

beobachtet [46, 47]. Es wird vermutet, dass das Monomer die Freie Energie an der

Grenzfläche zwischen der organischen und der wässrigen Phase herabsetzt,

wodurch eine Vergrößerung der Grenzfläche und somit kleinere Kapseln resultieren.

Nach Beobachtungen von Chouinard et. al. bewirkt die Variation der Monomer-

konzentration im Bereich von 0,3 bis 2 Vol. % (bei IHCA Kapseln) keine signifikante

Änderung der Kapselgröße.

Dass die Kapselwand im Durchschnitt 11,38% der Kapselgröße entspricht und dieser

Wert mit 0.95% Standardabweichung nahezu konstant bleibt, zeigt, dass das

Verhältnis Öl/Monomer bei der Kapselbildung eine große Rolle spielt und dieser

Faktor damit über die Kapselgröße bestimmt.

Die Kapselgröße wird nach Al Khouri Fallouh von der Größe der dispergierten

Öltröpfchen bestimmt. Das Monomer bewirkt eine Vergrößerung der Oberfläche. Die

damit verbundene Verkleinerung der Öltröpfchen wird auch bis zu einem gewissen

Grad beobachtet. Der Monomergehalt der von M. Wohlgemuth untersuchten Kapseln

liegt zwischen 50-150%. In dieser Arbeit wurde der Bereich von 200% bis 250%

Monomergehalt untersucht. (Die prozentualen Angaben beziehen sich auf die von Al

Khouri Fallouh eingesetzten Mengen). Vermutlich wird bezüglich der Kapselgröße

eine Talsohle erreicht, wobei sich der Zusammenhang an der anderen Seite der

Talsohle umkehrt.


Die Variation der Netzmittelkonzentration hat auch bei den in dieser Arbeit

untersuchten Kapseln keinen großen Einfluss auf die Kapselgröße, was im Einklang

mit literaturbekannten Beobachtungen steht.

Die morphologischen Untersuchungen der Suspensionen aus dieser Versuchsreihe

mittels AFM und TEM zeigen, dass runde Kapseln mit Kern-Schalen-Struktur

entstehen. Neben diesen Kapseln sind in der Suspension vereinzelte freie

Öltröpfchen und andere sphärische Strukturen zu beobachten.

Zur Veranschaulichung, dass es sich bei diesen Teilchen nicht (wie bei den im TEM

und AFM beobachteten) um intakte Kapseln handelt, wird der Vergleich mit einem

geplatzten Ball zu Hilfe genommen. Die in Abbildung 4.2-23 dargestellte Zeichnung

soll dies veranschaulichen.

Abbildung 4.2-23: Schematische Darstellung eines gefüllte und eines flachgedrückten Fußballs alsModell für eine intakte und eine geplatzte Kapsel.

Eine intakte Kapsel wird durch einen gefüllten Ball symbolisiert. Wenn der Ball die

Luft verliert, so sackt dieser in sich zusammen. Zurück bleibt die Hülle mit

Ausbuchtungen im Randbereich.

Das hierbei beobachtete, kranzförmige, flache Teilchen mit einem charakteristischen

Höhenprofil erweckt den Anschein, dass es sich um eine leere Kapselhülle oder um

agglomerierte kleine Polymersphären handelt. Das Vorhandensein von Teilchen

dieser Art kann neben dem Gößenunterschied der Kapseln ein Grund für die bi- bzw.

trimodale Größenverteilungen sein.

Die AFM- und TEM-Aufnahmen bringen den Beweis, dass in der Probe neben

intakten, runden Kapseln mit Kern-Schalen-Struktur freies Öl und andere Objekte

existieren. Dies deutet darauf hin, dass neben der Kapselbildung mit Kern-Schalen-

Struktur andere Prozesse ablaufen.


Die Messungen des Zetapotenzials ergeben ein Zetapotenzial zwischen –22,8 und

28,5 mV. Dabei beobachtet man keine Abhängigkeit von der eingesetzten Menge der

jeweiligen Synthesekomponenten. Die Zetapotenziale der Nanokapseln, welche mit

Migylol unter den gleichen Bedingungen hergestellt wurden, liegen auch in der

gleichen Größenordnung [52, 82].

Nanopartikel aus Polybutylcyanoacrylaten weisen ein negatives Zetapotenzial auf, da

sie die Anionen der wässrigen Phase anziehen. Durch Zugabe von Polysobate,

Polaxamere oder Dextran kann das Zetapotenzial erhöht und die Kapseln stabilisiert

werden [84]. Bei Polyisobutylcyanoacrylat-Kapseln mit und ohne Insulin erhält man

ebenfalls negative Zetapotenziale von –20 m 3 mV [83].

Zusammenfassung 107

5. Zusammenfassung

In dieser Arbeit wurden Nanokapseln aus n-Butylcyanoacrylat (BCA) bei Variation der

Synthesekomponenten bezüglich ihrer Art und Menge hergestellt und charakterisiert.

Zur Interpretation der Einflüsse der Mengenvariationen wurde ein reduzierter und ein

vollständiger Faktorenversuchsplan aufgestellt. Mit Hilfe dieser Faktorenversuchspläne

wurden Kapseleigenschaften wie Größe, Größenverteilung, Dichte, Wandstärke und

Kapselmorphologie aufgeklärt.

Für den Nachweis der Kapselbildung und die Charakterisierung dieser Kapseln

wurden unter anderem die Methoden TGA, TEM, AFM, AUZ, DLS gewählt und

Zetapotenziale bestimmt.

Das freie Öl, welches anfänglich bei der Charakterisierung der Kapseln ein großes

Problem darstellte, wurde mit Cyclohexan entfernt, ohne dass dabei die Kapseln

zerstört wurden.

Ein weiteres Problem bei der Darstellung der Kapseln war, dass mit Substanzen

unbekannter Zusammensetzung gearbeitet wurde. Bei der Auswahl der Substanzen ist

auf die Reaktivitiät von BCA, welches unter Umständen unerwünschte

Nebenreaktionen mit den Inhaltsstoffen eingeht, zu achten.

Die Ergebnisse zeigen, dass die von Prof. C. Mayer überarbeitete Synthesevorschrift

der Nanokapseln, wobei zur Darstellung Miglyol® und Synperonic® PE / F68 benutzt

wurde, auch auf andere eingeschlossene Medien und Netzmittel übertragbar ist.

Dabei erhält man Kapseln mit Kern-Schale-Struktur, welche bei nicht zu hohen

Temperaturen und gegen nicht zu große mechanische Belastungen stabil sind.

Diese Kapseln weisen in Abhängigkeit des Monomer/Öl-Verhältnisses variierende

Größen und Wandstärken auf.

Die Existenz anderer Objekte, die in geringem Maße neben diesen Kapseln mit Kern-

Schale-Struktur vorkommen, weist auf den Ablauf eines weiteren Prozesses neben

Kapselbildung hin. Die Klärung dieser Prozesse und die Trennung der Kapseln von

Zusammenfassung 108

den damit verbundenen Nebenprodukten ist in Hinsicht auf die Optimierung der

Monodispersität und die Erhöhung der Ausbeute an Kapseln sehr wichtig.

Anhang 109

6. Anhang

6.1 Mengenvariationen der Komponenten

Versuchsreihe A mit Dimerfettsäurediamin

Ansatz-Nr.

Netzmittel[ g ]

BCA[ g ]

Amin[ g ]

Miglyol[ g ]

A1 0,500 0,590 0,492 1,479

A2 0,629 0,591 0,495 1,471

A3 2,500 0,583 0,495 1,467

A4 0,503 0,300 0,496 1,473

A5 0,5 0,2983 1,8936

Tabelle 6.1-1: Massenanteile von Netzmittel, BCA, Amin und Miglyol.

Versuchsreihe P mit Parfümöl

Ansatz-Nr.

Netzmittel[ g ]

BCA[ g ]

Parfümöl[ g ]

Miglyol[ g ]

P1 1,250 0,593 1,409

P2 1,003 0,599 0,710 0,712

Tabelle 6.1-2: Massenanteile von Netzmittel, BCA, Parfümöl und Miglyol.

Versuchsreihe O mit Orangenöl

Ansatz-Nr.

Netzmittel[ g ]

BCA[ g ]

Orangenöl[ g ]

Miglyol[ g ]

O1 0,503 0,299 1,898

O2 0,506 0,508 1,893

O3 0,504 0,506 0,947 0,944

Tabelle 6.1-3: Massenanteile von Netzmittel, BCA, Orangenöl und Miglyol.

Anhang 110

Versuchsreihe D mit Diphenylether

Ansatz-Nr.

Netzmittel[ g ]

BCA[ g ]

Diphenylether[ g ]

Miglyol[ g ]

D1 0,500 0,502 1,423 0,481

D2 0,500 0,517 1,882 0,477

D3 0,500 0,377 0,943 0,940

D4 0,500 0,299 1,892

D5 0,500 0,760 1,882

D6 0,500 1,879

D7 0,500 0,380

Tabelle 6.1-4: Massenanteile von Netzmittel, BCA, Diphenylether und Miglyol.

Versuchsreihe G mit Geraniol

Ansatz-Nr.

Netzmittel N1[ g ]

BCA[ g ]

Geraniol[ g ]

1G 0,25 0,471 0,946

2G 0,25 0,587 0,946

3G 0,25 0,568 1,417

4G 0,25 0,469 1,892

5G 0,25 0,589 1,890

6G 0,375 0,472 0,946

7G 0,375 0,568 0,947

8G 0,375 0,586 0,945

9G 0,375 0,472 1,417

10G 0,375 0,584 1,418

11G 0,375 0,587 1,418

12G 0,375 0,471 1,891

13G 0,375 0,566 1,891

14G 0,375 0,586 1,892

15G 0,5 0,481 0,946

16G 0,5 0,588 0,945

17G 0,5 0,568 1,416

18G 0,5 0,481 1,890

19G 0,5 0,589 1,891

Tabelle 6.1-5: Massenanteile von Netzmittel (Synperonic F68), BCA und Geraniol der Versuche ausdem reduzierten Faktorenversuchsplan.

Anhang 111

Netzmittelvariation

Ansatz-Nr.

Netzmittel N1[ g ]

Netzmittel[ g ]

BCA[ g ]

Geraniol[ g ]

N1 SynperonicFE68

0,500 0,250 1,898

N2 ZL Sa 73441-1

0,500 0,257 1,893

N3 ZL Dö 6977-171

0,500 0,259 1,896

N4ohne Geraniol

TritonX-100

0,376 0,471

N4mit Geraniol

TritonX-100

0,378 0,471 1,890

Tabelle 6.1-6: Massenanteile von Netzmittel, BCA und Geraniol.

Vollständiger Faktorenversuchsplan

Abbildung 6.1-1:Vollständiger 3³ Faktorenversuchsplan. Monomer: BCA, Netzmittel: Synperonic undInhaltsstoff: Geraniol

Mo

no

me

ran

teil

[%]

Ölanteil [%]

Netzmittelanteil [%]

250

225

20075

50

100

75

50 100

1

25

4

3

21 27

23

24

19

8

1114

10

7

6 9

13

15

22

12

17

16

1820

25

26

Anhang 112

Ansatz-Nr.

Netzmittel N1[ g ]

BCA[ g ]

Geraniol[ g ]

1 0,25 0,471 0,946

2 0,25 0,565 0,946

3 0,25 0,587 0,946

4 0,25 0,476 1,408

5 0,25 0,568 1,417

6 0,25 0,587 1,405

7 0,25 0,469 1,892

8 0,25 0,569 1,893

9 0,25 0,589 1,890

10 0,375 0,472 0,946

11 0,375 0,568 0,947

12 0,375 0,588 0,941

13 0,375 0,472 1,417

14 0,375 0,565 1,421

15 0,375 0,583 1,412

16 0,375 0,471 1,891

17 0,375 0,569 1,890

18 0,375 0,583 1,897

19 0,5 0,481 0,946

20 0,5 0,568 0,939

21 0,5 0,588 0,945

22 0,5 0,473 1,404

23 0,5 0,567 1,416

24 0,5 0,587 1,417

25 0,5 0,477 1,885

26 0,5 0,564 1,891

27 0,5 0,585 1,889

Tabelle 6.1-7: Massenanteile von Netzmittel, BCA und Geraniol in der vollständigenVersuchsplanung.

Anhang 113

6.2 Thermogramme der reinen Komponenten

Thermogramme der Reinsubstanzen. Die Messungen sind mit einer Thermowaage

vom Typ TGS-2 durchgeführt worden.

Abbildung 6.2-1: Monomer im Bereich von 0-300°C.

Abbildung 6.2-2: Miglyol im Bereich von 0-450°C.

Miglyol

32

7

-5,0

-4,9

-4,8

-4,7

-4,6

-4,5

-4,4

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

T in°C

dm

/dT

a.u

.

Monomer

20

9

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 114

Abbildung 6.2-3: Netzmittel Synperonic im Bereich von 0-500°C.

Abbildung 6.2-4: Amin, im Bereich von 0-500°C.

Synperonic FE 68

29

9

35

9

0

0 ,2

0 ,4

0 ,6

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Amin

378

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm/d

T a.

u.

Anhang 115

Abbildung 6.2-5: Orangenöl, im Bereich von 0-300°C.

Abbildung 6.2-6: Diphenylether, im Bereich von 0-300°C

Orangenöl

122

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

0 50 100 150 200 250 300

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Diphenylether

180

183

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

0 50 100 150 200 250 300

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 116

Abbildung 6.2-7: Geraniol, im Bereich von 0-250°C

Abbildung 6.2-8: Netzmittel Triton-X 100, im Bereich von 0-250°C

Geraniol

17

5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 50 100 150 200 250

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Tr i ton-X 100

19

5

35

7

40

2

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm/d

T a.

u.

Anhang 117

Abbildung 6.2-9: Netzmittel Zl-Dö 6977-171, im Bereich von 0-500°C.

Abbildung 6.2-10: Netzmittel ZL-Sa-73441-1, im Bereich von 0-500°C.

Zl-Dö 6977-171

23

9

29

7

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.

ZL-Sa-73441-1

36

6

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 118

6.3 Thermogramme der im Verlauf des reduziertenFaktorenversuchsplans dargestellten Kapseln

Ansatzmengen der Komponenten für die Versuchsreihe mit Geraniol im Verlauf des

statistischen Versuchsplans.

Abbildung 6.3-1:Reduzierter 3³ Versuchsplan. Die prozentualen Anteile beziehen sich auf denNormansatz von Al Khouri Fallouh et al.. Monomer: BCA, Netzmittel: Synperonic und Inhaltsstoff:Geraniol

Abbildung 6.3-2: Thermogramm des Ansatzes 1G mit 200 % Monomer, 50 % Synperonic und 50 %Geraniol.

Mo

no

me

ran

teil

[%]

Ölanteil [%]

Netzmittelanteil [%]

250

225

20075

50

100

75

50 100

1G

2G5G

4G

3G

16G 19G

17G

18G15G

8G 11G 14G

10G7G

6G 9G

13G

12G

1G

39

4

20

5

0

0,2

0,4

0,6

0,8

0 100 200 300 400 500

T in °C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 119



Abbildung 6.3-5: Thermogramm des Ansatzes 4G mit 200 % Monomer, 50 % Synperonic und100 % Geraniol.

2G

21

0

40

0

0

0,2

0,4

0,6

0,8

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T in °C

dm

/dT

a.u

.

3G

405

201

0

0 ,2

0 ,4

0 ,6

0 ,8

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

4 G

400

203

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 120




7 G

394

209

193

0 , 0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

6G

394

206

191

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1

1 , 2

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

5G

208

399

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 121




8G

51

393

204

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

1 0 G

20

5

38

9

19

2

53

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

9 G

55

397

202

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 122


Abbildung 6.3-13: Thermogramm des Ansatzes 12 mit 200 % Monomer, 75 % Synperonic und 100 %Geraniol.


1 3 G

192

381

206

0

0 , 1

0 , 2

0 , 3

0 , 4

0 , 5

0 , 6

0 , 7

0 , 8

0 , 9

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

1 2 G

388

208

191

0

0 , 1

0 , 2

0 , 3

0 , 4

0 , 5

0 , 6

0 , 7

0 , 8

0 , 9

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

1 1 G

389

209

189

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1

1 , 2

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 123




1 5 G

207

389

0

0 , 1

0 , 2

0 , 3

0 , 4

0 , 5

0 , 6

0 , 7

0 , 8

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

1 4 G

385

209

191

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

1 6 G

204

391

0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 124




1 7 G

402

206

0

0 , 1

0 , 2

0 , 3

0 , 4

0 , 5

0 , 6

0 , 7

0 , 8

0 , 9

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

1 8 G

196

400

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T in °C

dm

/dT

a.u

.

1 9 G

204

397

0

0 , 1

0 , 2

0 , 3

0 , 4

0 , 5

0 , 6

0 , 7

0 , 8

0 , 9

1

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0

T i n ° C

dm

/dT

a.u

.

Anhang 125

6.4 Tabellen zu den Berechnungen der Dichten und Wandstärken

Ansatz-Nr.

Netzmittelanteil%

BCA-Anteil % Ölanteil %ρ1 ρ Berechnet ρ

Ermittelt1 0,150 0,283 0,567 1,020 0,980 1,087

2 0,142 0,321 0,537 1,012 0,988 1,050

3 0,140 0,329 0,531 1,010 0,990 1,088

4 0,117 0,223 0,660 1,046 0,956 1,056

5 0,112 0,254 0,634 1,039 0,963 1,089

6 0,112 0,262 0,627 1,037 0,965 1,069

7 0,096 0,180 0,725 1,064 0,940 1,082

8 0,092 0,210 0,698 1,056 0,947 1,074

9 0,092 0,216 0,693 1,055 0,948 1,079

10 0,209 0,263 0,528 1,009 0,991 1,082

11 0,198 0,301 0,501 1,002 0,998 1,089

12 0,197 0,309 0,494 1,000 1,000 1,063

13 0,166 0,208 0,626 1,036 0,965 1,074

14c 0,159 0,239 0,602 1,030 0,971 1,061

15c 0,158 0,246 0,596 1,028 0,973 1,055

16 0,137 0,172 0,691 1,054 0,948 1,086

17 0,132 0,201 0,667 1,048 0,954 1,070

18 0,131 0,204 0,664 1,047 0,955 1,045

19 0,259 0,250 0,491 0,999 1,001 1,088

20 0,249 0,283 0,468 0,993 1,007 1,054

21 0,246 0,289 0,465 0,992 1,008 1,077

22 0,210 0,199 0,591 1,027 0,974 1,069

23 0,201 0,228 0,570 1,021 0,979 1,083

24 0,200 0,234 0,566 1,020 0,981 1,060

25 0,175 0,167 0,659 1,045 0,957 1,037

26 0,169 0,191 0,640 1,040 0,961 1,060

27 0,168 0,197 0,635 1,039 0,963 1,066

Tabelle 6.4-1: Die prozentualen Massenanteile von Netzmittel, BCA und Geraniol. 1/ρ ist der mit Hilfe

der Gleichung 2.2.2.-12 berechnete Kehrwert der Kapseldichte, ρ ist die berechnete Dichte, ρ die

ermittelte mittlere Dichte.

Anhang 126

Ansatz-Nr.

Durchmesser[µm]

PPoly V Poly Wandstärke[µm]

1 0,300 0,80 0,75 0,037

2 0,640 0,67 0,61 0,065

3 0,751 0,80 0,75 0,094

4 0,643 0,69 0,63 0,068

5 0,549 0,80 0,76 0,069

6 0,645 0,74 0,68 0,074

7 0,367 0,78 0,73 0,045

8 0,666 0,76 0,70 0,078

9 0,826 0,77 0,72 0,099

10 0,313 0,78 0,73 0,038

11 0,502 0,80 0,75 0,063

12 0,593 0,72 0,66 0,065

13 0,458 0,76 0,70 0,054

14c 0,623 0,71 0,65 0,068

15c 0,533 0,67 0,61 0,054

16 0,782 0,79 0,74 0,097

17 0,612 0,74 0,69 0,070

18 0,489 0,63 0,57 0,046

19 0,726 0,80 0,75 0,091

20 0,537 0,69 0,63 0,056

21 0,869 0,76 0,70 0,102

22 0,490 0,74 0,68 0,056

23 0,459 0,78 0,73 0,056

24 0,687 0,69 0,63 0,072

25 0,664 0,64 0,57 0,063

26 0,692 0,69 0,63 0,073

27 0,625 0,73 0,67 0,070

Tabelle 6.4-2: Tabellarische Übersicht der Teilchendurchmesser, der Massenanteile des Polymers

(PPoly ), des Volumenanteils des Polymers (VPoly) und der Wandstärke.

Anhang 127

6.5 Tabellen der Ergebnisse aus DLS-Messungen

ProbenNr.

Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 229 nm ; Volume:100 %

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 233 nm ; Intens: 100%

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 213,8 nm ; Number:100 %

Volume-Weighted 25 % of distribution < 129,76 nm50 % of distribution < 177,72 nm75 % of distribution < 243,23 nm99 % of distribution < 520,70 nm

Intensity-Weighted 25 % of distribution < 156,41 nm50 % of distribution < 211,97 nm75 % of distribution < 286,77 nm99 % of distribution < 598,65 nm

1

Gau

ssia

n A

naly

sis

Number-Weighted 25 % of distribution < 40,28 nm50 % of distribution < 55,26 nm75 % of distribution < 76,50 nm99 % of distribution < 171,73 nm

Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 347,8 nm ; Volume:100 %

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 331,1 nm ; Intens:100 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

nA

naly

sis




3

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 128

ProbenNr.



Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis




5

Gau

ssia

n A

naly

sis




Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis




7

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 129

ProbenNr.

Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 461,2 nm ;Volume: 100 %

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 458,8 nm ;Intens: 100 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 454 nm ;Number: 100 %



9

Gau

ssia

n A

naly

sis




Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 288,4 nm ;Number: 100 %



10

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 130

ProbenNr.

Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 209 nm ;Volume: 19,19 %Peak 2: Mean Diameter= 458,8 nm ;Volume: 80,81 %

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 210,7 nm ; Intens: 23,21 %Peak 2: Mean Diameter= 456,4 nm ;Intens: 76,79 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 154,8 nm ;Number: 45,15 %Peak 2: Mean Diameter= 199,1 nm ;Number: 34,94 %Peak 3: Mean Diameter= 451,7 nm ;Number: 19,90 %



11

Gau

ssia

n A

naly

sis


Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter = 276,5 nm ;Volume: 100 %

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter = 277,1 nm ;Intens: 100 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

nA

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter = 267,5 nm ;Number: 100 %



12

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 131

ProbenNr.



Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis




13

Gau

ssia

n A

naly

sis




Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis




14

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 132

ProbenNr.



Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis




15

Gau

ssia

n A

naly

sis




Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis




16

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 133

ProbenNr.

Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 286,8 nm ;Volume: 17,10%Peak 2: Mean Diameter= 908,8 nm ;Volume: 82,90%

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 286 nm ;Intens: 41,52 %Peak 2: Mean Diameter= 902,1 nm ;Intens: 58,48 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 272,6 nm ;Number: 84,72%Peak 2: Mean Diameter= 889 nm ;Number: 15,28 %



17

Gau

ssia

n A

naly

sis


Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 263,3 nm ;Volume: 3,98 %Peak 2: Mean Diameter= 909,7 nm ;Volume: 96,02%

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 263,2 nm ;Intens: 14,60 %Peak 2: Mean Diameter= 903 nm ;Intens: 85,40 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 182,9 nm ;Number: 80,62%Peak 2: Mean Diameter= 890 nm ;Number: 19,38 %



18

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 134

ProbenNr.

Volume-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 227,5 nm ;Volume:17,49%Peak 2: Mean Diameter= 749,8 nm ;Volume:82,51%

Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 231,5 nm ;Intens: 29,99 %Peak 2: Mean Diameter= 730,3 nm ;Intens: 70,01%

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 208,3 nm ;Number: 88,9 %Peak 2: Mean Diameter= 708,6 nm ;Number: 11,1%



19

Gau

ssia

n A

naly

sis



Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 233,6 nm ;Intens: 30,44 %Peak 2: Mean Diameter= 808,2 nm ;Intens: 69,56 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 213,1 nm ;Number:89,48%Peak 2: Mean Diameter= 784,4 nm ;Number:10,53%



21

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 135

ProbenNr.



Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 327,2 nm ;Number:98,26%Peak 2: Mean Diameter= 857,1 nm ;Number: 1,74%



23

Gau

ssia

n A

naly

sis



Intensity-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 360 nm ;Intens: 100 %

Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis




25

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 136

ProbenNr.



Nic

omp

Dis

trib

utio

n A

naly

sis

Number-Weighted Peak 1: Mean Diameter= 210,6 nm ;Number:88,75%Peak 2: Mean Diameter= 739,9 nm ;Number:11,25%



27

Gau

ssia

n A

naly

sis


Anhang 137

6.6 Verwendete Chemikalien

Öle:

Orangenöl: ρ :0,848-0,853 g/ml [70]

Bezugsquelle: Zur Verfügung gestellt von KGaA- Henkel Düsseldorf, genaue

Zusammensetzung nicht bekannt.

Geraniol:ρ20 : 0,877g/mlSdp: 229-230 °C [81]



Bezugsquelle: Hüls AG, Witten Deutschland

Diphenylether: ρ20 : 1,0748 g/mlSdp: 257,93 °C [80]



Parfümöl 98-6021:



Versamin 551:



OH

O

Anhang 138

Miglyol ® 812 N: Caprylsäure:n=6: 50 - 65 %

Caprinsäure:n=8: 30 – 40 % [87]

ρ :0,940-0,950 g/ml

Bezugsquelle: Hüls AG, Witten Deutschland

Monomer:

Sicomet ® 6000 :

Bezugsquelle: Sichel-Werke GmbH, Hannover, Deutschland

Netzmittel:

Synperonic FE 68:

ρ :1,16 g/ml

Bezugsquelle: Fluka Chemie AG, Neu-Ulm, Deutschland

Triton X-100:

Bezugsquelle: Merck AG, Darmstadt, Deutschland

ZL-Sa 73441-1:

Bezugsquelle: Zur Verfügung gestellt von KGaA- Henkel Düsseldorf

ZL-Dö6977-171:

Bezugsquelle: Zur Verfügung gestellt von KGaA- Henkel Düsseldorf

CN CH2=C COO(CH2)3CH3

O-(CH2-CH2)n-HCH3-C-CH2-C

CH3

CH3 CH3

CH3

H[OH (CH2)2]n [OCHCH2]m [O (CH2)2]nOH CH3

CH2OCO(CH2)nCH3

CHOCO(CH2)nCH3

CH2OCO(CH2)n

Anhang 139

Sonstige Chemikalien:

Ethanol:

Bezugsquelle: Riedel- de Haën AG, Seelze, Deutschland

Cyclohexan:


HCl-Lösung (0,1mol/l):


Phosphatpuffer-Lösung (pH 7):

Bezugsquelle: Merck AG, Darmstadt, Deutschland

H2O deionisiert: über 0,2µm Membranfilter filtriert

Anhang 140

6.7 Messmethoden

• Analytische Ultrazentrifugation (AUZ)

Für Ultrazentrifugationsexperimente wurde ein Gerät der Firma BECKMANN (Modell

Optima XL-I) mit integrierter UV-Adsorptions- und RAYLEIGH-Interferenzoptik

verwendet. Die Sedimentationsexperimente wurden bei einer konstanten Temperatur

von 25°C und bei einer Rotordrehzahl 40.000 1/min durchgeführt.

• Dynamische Lichtstreuung (DLS)

Die Partikelgrößen wurden mittels dynamischer Lichtstreuung mit dem Particle Sizer

der Firma NICOMP (Modell 370, Santa Barbara CA 93117) bestimmt. In der

Apparatur wurde der Strahl eines He-Ne Lasers (λ=632.8 nm) unter einem

Messwinkel von 90° gestreut. Die Messdauer bis zu einer konstanten Streuintensität

für eine Messung betrug ca. 15 min.

• Atomkraftmikroskopie (AFM)

Zur Untersuchungen der Kapselmorphologie wurde ein Rasterelektronen-mikroskop

des Typs NanoScope IIIa (DIGITAL INSTRUMENTS GmBH, Santa Barbara)

verwendet. Die Polymerdispersionen wurden, nachdem sie mit Ethanol im Verhältnis

1:20 verdünnt worden waren, auf eine frisch gespaltene Mica-Oberfläche aufgebracht

und bei Raumtemperatur getrocknet. Das Instrument ist mit einem 10x10 µm E-

Scanner und einer Silicium-Spitze (Model TSEP, NANOSENSORS) ausgerüstet

gewesen. Die Proben wurden im Tapping-mode bei 270-310 kHz Resonanzfrequenz

vermessen. Die Federkonstante des Cantilevers lag zwischen 30 und 50 Nm-1.

• Thermogravimetrische Analyse (TGA)

Die Thermogravimetrischen Analysen wurden mit dem Gerät von der Firma Perkin

Elmer TGS-2 durchgeführt. Die Messungen wurden bei einem Temperaturprogramm

beginnend bei 20°C mit einer Heizrate von 10 K min-1 bis 600°C durchgeführt. Dabei

wurde N2 als Spülgas verwendet.

Anhang 141

• Transmissionselektronenmikroskopie (TEM)

Die transmissionselektronenmikroskopischen Untersuchungen wurden an einem

Gerät des Typs Zeiss Omega 9112 (100kV, CARL ZEISS, Oberkochen)

durchgeführt. Für die Messungen wurde ein Tropfen der Probe mit 2 ml dest. Wasser

verdünnt und auf ein mit einem Kohlenstoff-Film bedampftes 400 Mesh-Kupfergrid

aufgebracht und unter Normaldruck getrocknet.

• Zetapotenzial

Die Zetapotenziale wurden an einem Zetasizer 4 der Firma MALVERN bestimmt.

Das Zeta-Potenzial wurde mittels Elektrophorese bei einer Temperatur von 25°C und

in einem pH Bereich zwischen 2-11 ermittelt. Die optische Detektion erfolgte mit

einem 5mV He-Ne-Laser.

Anhang 142

6.8 Abkürzungsverzeichnis

UV Ultraviolett

BCA n-Butylcyanoacrylat

MESM Mikroelektromechanische Systeme

PACA Poly(alkyl-2-cyanoacrylat)

IBCA Isobutylcyanoacrylat

GPC Gel-Permeations-Chromatographie

IHCA Isohexylcyanoacrylat

TG Thermogravimetrie

TGA Thermogravimetrische Analyse

DTG Differenzielle Thermogravimetrie

AUZ Analytische Ultrazentrifugation

TEM Transmissionselektronenmikroskopie

EM Elektronenmikroskop

AFM Atomkraftmikroskopie

KMK Kritische Mizellbildungs-Konzentration

6.9 Symbolenverzeichnis

m Masse

m0 Ausgangsmasse

t Zeit

T Temperatur

Tp Temperatur des Peakmaximums

FSchw . Schwerkraft

Fz Zentrifugalkraft

v Geschwindigkeit

r Abstand der Teilchen zum Drehzentrum

ω Winkelgeschwindigkeit

γ Umlauffrequenz

ρ Dichte

ρL Dichte der Lösung

Anhang 143

V partielles spezifisches Volumen

ƒ Reibungskoeffizient

νs Sedimentationsgeschwindigkeit

Gr Grenzfläche

E Extinktion

λ Wellenlänge

ε(λ) Extinktionskoeffizient

L Schichtdicke

c Konzentration

I Intensität

ρtot Dichte der Kapsel

ρÖl Dichte des Öls

ρPoly Dichte des Polymers

d Partikeldurchmesser

η Viskosität

PÖl Massenanteil des Öls

PPoly Massenanteil des Polymers

VPoly Volumenanteil des Polymers

R Radius der Kapsel

Wst. Wandstärke der Kapsel

∆x Auflösungsvermögen

n Brechungsindex

U Beschleunigungsspannung

h Plancksches Wirkungsquantum

Ekin Kinetische Energie

e Elementarladung

ψ0 Oberflächenpotenzial

ξ Zetapotenzial

νT Teilchengeschwindigkeit

Literaturverzeichnis 144

7. Literaturverzeichnis

1. H.D.Dörfler; „Grenzflächen-und Kolloidchemie“

VCH Weinheim, 1994

2. Roemp Chemie Lexikon;

Thieme Verlag, Stuttgart, 9. Auflage, 1995

3. A. Rössler, G. Skillas, S.E. Pratisinis,

Chemie in unserer Zeit 2001,35,32.

4. J. Kreuter; Nanoparticles in Colloidal Drug Delivery Systems

edited by J.Kreuter Dekker, New York. 1994

5. H. Cicek; „Biodegrasyon özelligine sahip es-boyutlu polimerik mikrokürelerin

sentezi ve in-vitro degredasyon özellikleri“,

Diplomarbeit Ankara 1993

6. M. Fresta, G. Cavallaro, E. Wehrli and G. Puglisi;

Biomaterials 17, 751-758, 1996

7. M.C.Roco; J. Nanoparticle Research 1, 1999,

8. K.Tanaka; Thin Solid Films 341, 1999, 120-125

9. H.Leuenberger; J. Nanoparticle Research 2, 2000, 391

10. S.A.Bagshaw, A.R.Hayman, P.Mulvaney; Advanced Materials 19, 2001,

861

11. G. Brezesinski, H-J- Möge; „Grenzflächen und Kolloide Physikalisch-

chemische Grundlagen“Spektrum akademischer Verlag Heidelberg Berlin

Oxford, 1993


12. M. Abdelaziz; “Yüzey modifiye monodispers mikrokürelerin üretimi ve

protein adsorpsionunda kullanilmasi“

Diplomarbeit Istanbul, 1991

13. B. Pitrowski; „Untersuchungen zur Emulsionspolymerisation von Styrol ohne

Verwendung eines Emulgators“

Disertation Dortmund, 1979

14. H. Natter, M. Schmelzer, S. Janßen, R. Hempelmann; Nanocrystalline

Materials, Nanocrystalline Metals and oxides :Pulsed Elektrodeposition

Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 101,1706-1713 1997

15. W.Härtl, Ch. Beck, M. Roth, F. Meyer; Nanocrystalline Metals and oxides

II:Reverse Microemulsions Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 101, 1713-1714

1997

16. J.Zinn-Justin, D. Levesque, J.-P. Hansen, P.N. Pusey;

In Liquids, Freezing, and the Glass Tansition

Elsevier, Amsterdam 1990

17. W.L. Vos, R. Sprik, A. Lagendijk, G.H. Wegdm, A. van Blaaderen A.

Imhof; influence of optical band structures on the diffraction of photonic

colloidal crystals, in „Photonic Band Gap materials”,

C.M. Soukloulis, Kluwer Academic Publishers,107, 1996

18. R.H. Müller, B.R. Paulke;

Spektr. Wiss. 8, 102-106, 1994

19. R. Voigt;

Pharmazeutische Technologie 7. Auflage, Ullstein Mosby, 1993

20. J.P.Schade, Lexikon Medizin und Gesundheit, 32,425 Serges Medien GmbH

50667 Köln, 2002

21. Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 50, 1991


22. R.H.Müller, G.E. Hildebrand, „Pharmazeutische Technologie: Moderne

Azneiformen; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1991

23. M. Kake, G.H. Simmons, D.L. Weiss, B.A. Bivins and P.P. DeLuca;

Journal of Pharmaceutical Sciences. 69, 755, 1980

24. A. Gürsoy, E. Piskin, B. Dortunc, N.A. Pepas;

Kontrollu ilac serbeslestiren Sistemler 75-78, 1989

25. Roemp Chemie Lexikon;

Thieme Verlag, Stuttgart, 9. Auflage, 1995

26. J.Kreuter; „Blut-Hirn-Schranke überwunden“

Pressemitteilung 11.04.1997

27. M. Ostro;

Spektrum der Wissenschaft 3, 187, 1987

28. P. Couvreur, C. Vauthier;

J. Controlled Release, 17, 187, 1991

29. J. Kreuter; Nanoparticles in Colloidal Drug Delivery Systems

edited by J. Kreuter, Dekker, New York. 1994

30. P. Couvreur;

CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 5, 196-209, 1988

31. M. Fresta, G. Cavallaro, E. Wehrli and G. Puglisi;

Biomaterials 17, 751-758, 1996

32. J.Kreuter;

Methods in Enzymology 112,132-138, 1985

33. S.J., Douglas, L. Illum, S.S. Davis;

J. Pharm. and Experimental Therapeutics 230,3, 1984


34. New Trends in Vaccine Research and Development: adjuvants, Delivery

Systems and Antigen Formulations, S1-102, Elsevier 1998

35. T.M.S Chang; „Pharmaceutical and therapeutic application of artifical cells

including microencapsulation“

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 45, 3-8 1998

36. W.P. Yu, T.M.S. Chang, Art. Cells, Blood Subs. and Immob. Biotech.,

22(3),889, 1994

37. A.T. Florence, T.L. Whateley, D.A. Wood;

J. Pharm. Pharmcol. 31, 422-424, 1979

38. G. Birrenbach, P. Speiser;

J. Pharm. Sci. 65, 1763 1976

39. P. Couvreur, B. Kante, M. Roland, P. Guiot, P. Bauduin, P. Speiser;

J. Pharm. Pharmacol., 31, 331, 1979

40. J.Rollot, P Couvreur, L. Roblot-Treupel, F. Puisieux;

J. Pharm. Sci. 75, (4), 361-364, 1986

41. N.Al Khouri Fallouh, L. Roblot-Treupel, H. Fessi, J. Ph Devissaguet,

F. Puisieux;

International Journal of Pharmaceutics 28, 125-132 1986

42. T.M.S. Chang; „Artifical Red Blood Cell Substitutes“

http://www.phsio.mcgill.ca/artcell/bloodsub.htm

43. F. Chouinard, F.W.K. Kan, J.-C. Leroux, C. Foucher, V. Lenaerts;

Int J. Pharm., 72, 211-217, 1991

44. F. Chouinard, S. Buczkowski, V. Lenaerts;

Pharm.Res.11,6,869-874, 1994


45. M.Gallardo,G.Courazze, B. Denizot, L.Treupel, P.Couvreur, F. Puisieux;

Int. J.Pharm.100,55-64, 1993

46. M. Wohlgemuth, W. Mächtle, C. Mayer;

J. Microencapsulation 17, 4, 437-448, 2000

47. M. Wohlgemuth,

Diplomarbeit 1997

48. N. Altinbas;

Diplomarbeit 1998

49. Th.F. Tadros, The effect of Polymers on Dispersion Properties, Academic

Press 1994

50. P. Couvreur;

CRC Critical Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems 5, (1), 1, 1988

51. Ullmans Enzyklopädie der technischen Chemie;

Verlag Chemie, Weinheim, 4. Auflage, Band 10, 449-473, 1972

52. T. Optenhostert;

Diplomarbeit 2002

53. B. Seijo, E. Fattal, L. Roblot-Treupel, P. Couvreur;

J. Pharm. 62,1-7, 1990

54. A. T. Florence, M. E. Haq, M. E and J. R. Johnson;

J. Pharm. Pharmacol., 28, 539-543, 1979

55. W.F. Hemminger H.K. Cammenga, Methoden der Thermischenanalyse,

Springer Verlag 57, 1989

56. Gerätehandbuch TGS2 Perkin Elmer


57. G. Widmann, R. Riesen, Thermoanalyse Anwendungen, Begriffe, Methoden

Dr. Alfred Hüthig Verlag Heidelberg 109, 1984

58. Antonin Blazek, Thermal Analysis, Van Nostrand Reinhold Company 1973

59. C.J. Keattch and Dollimore, Introduction to Thermogravimetry, 2.Auflage,

Hyden &Sons 1975

60. Wendland, Thermal Analysis, 3.Auflage, Wiley&Sons 1986

61. Dirk Hoffman

Promotionsarbeit 2000

62. H.G. Müller, F. Hermann „Simultaneous determination of particle and density

distributions of dispersions by analytical ultracentrifugation“ Prog. Colloid

Polym. Sci 99:114-119 1995

63. H.Cölfen „Analytical Ultracentrifugation“ Appears in H.G. Barth, J.Mays

„Modern Methods of Polymer Separation

64. G.Ralston „Introduction to Analytical Ultracentrifugation“ Beckman

ultacentrifuge

65. S.Lakatos, Peter Zavodszky „Analytical Ultracentrifugation“ MOM Budapest

Hungarian optical works, Budapest 1982

66. R. Winter, F. Noll, Methoden der Biophysikalischen Chemie, Teubner

Studienbücher 1998

67. O.L.Shaffer, M.S. El-Aasser, J.W. Vanderhoff, 45th Annual Meeting of

American electron Microscopy Society 1987, 502

68. K.Kato, Polym. Let. 1956,4, 35

69. L.Reimer; Transmission Electron Microscopy, Springer Verlag, Berlin,

3.Auflage, 1993


70. Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag, 9.Auflage, 1995

71. 71 H.Lindner; Physik für Ingenieure, Vieweg Verlag, 12.Auflage, 1989

72. H.Kleinig, P.Sitte; Zellbiologie, Gustav Fischer Verlag 1992

73. V.J. Morris; A.R. Kirby; A.P. Gunnig Atomic Force Microscopy for

Biologists, , Institute of Food Research, Norwick, UK, 1999

74. G. Binnig, C. quate, C. Gerber, Phy. Rev. Letter, 56, 930, 1986

75. Hamann, Vielstich; Elektrochemie, Verlag Chemie, 3.Auflage, 1998

76. P.W.Atkins; Physikalische Chemie, VCH Verlag, 3.Auflage, 1987

77. R.H. Müller, Zetapotential und Partikelladung in der Laborpraxis,

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1996

78. K.Haage, H. Fiedler, A. Esser, Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 101, 1690,

1997

79. G.D. Hartley, Kolloid Z. 88, 22, 1939

80. Handbook of Chemistry and Physics 72ND 1991-1992

81. Beilstein I,457; Merck index 12,4411

82. http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/7200154/main.html,ttx_abs

83. M. Aboubakar, F. Puisieux, P. Couvreur, M. Deyme, C. Vauthier, Study of

the mechanism of insulin encapsulation in pol(isobutylcyanoacrylate)

nanocapsules obtained by interfacial polymerisation, J Biomed Mater Res, 47,

558-576, 1999


84. S.C. Yang, H.X. Ge, Y. Hu, X.Q. Jiang, C.Z. Yang, Formation oy positively

charged poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles stabilized with chitosan,

Colloid Polym. Sci 278:285-292, 2000

85. Hoechst; “Statistische Versuchsplanung”

Broschüre 1993

86. Scheffler

Statistische Versuchsplanung, VEB Verlag für Grundstoffindustrie, Leipzig,

1973

87. Informationsbroschüre: Migylol® 812 N

Hüls AG, Witten Deutschland 1996

Documents

Verkapselung von organischen Substraten in