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Vom Neugeborenenscreening zur Früherkennung und präventiven Therapie der Cystischen Fibrose
Prof. Dr. med. Marcus A. MallDirektor der Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie,
Immunologie und IntensivmedizinCharité - Universitätsmedizin Berlin
Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH)
Cystische Fibrose/Mukoviszidose
• Häufigste tödlich verlaufende Erbkrankheit (1:2500 bis 1:5000)
• Multisystemerkrankung verursacht durch Mutationen im CFTR-Gen
• Lungenerkrankung bestimmt > 90% der Morbidität und Mortalität
• Bronchiektasen, Mukusobstruktion, chronische Infektion und Inflammation
• Bei klinischer Diagnosestellung und symptomatischer Therapie: Endstage Lung Disease im mittleren Erwachsenenalter
O’Sullivan BP, Freedman SD. Lancet. 2009
Folgen der CFTR-Dysfunktion in den Atemwegen
Bakterielle Infektion (Pseudomonas et al.) & chronische Entzündung
Hochvisköser Schleim/Mukusplugging
Bronchiektasen
Quelle: Jeffrey Wine
Absehbare Zukunft: effektive kausale Therapie mit CFTR-Modulatoren (Dreifach-Kombinationstherapie): erste
Ergebnisse zur Wirksamkeit in Phase 3 Studien
4 ©2019 Vertex Pharmaceuticals Incorporated
F508del F508del
HomozygousIncremental to Tezacaftor/Ivacaftor Treatment
F508del Minimal CFTRfunction allele
VX-659 (400 mg)Total N=491 (incl Plc)
KEY PHASE 1 & 2 RESULTS
KEY PHASE 3 RESULT
IN COMBINATION WITH TEZACAFTOR
AND IVACAFTORHeterozygous
VX-445 (200 mg)Total N=510 (incl Plc)
At week 4, absolute change from baseline: ppFEV1
+14.0
+10.0Incremental to Tezacaftor/ Ivacaftor Treatment
+13.8
Vertex press releases, March 6th 2019 and November 7th 2018
At week 4, absolute change from baseline: ppFEV1
+10.0Incremental to Tezacaftor/ Ivacaftor Treatment
• Abfall des Schweißchlorid in oberen Normalbereich
CF-Lungenerkrankung beginnt in den ersten Lebensmonaten – selbst bei früher Diagnosestellung
und ohne klinische Symptome57 CF-Säuglinge
(46 ohne Symptome)
Sly PD et al, AJRCCM 2009
Bronchiektasen (19%)Normal (19%)
Wandverdickungen (45%) Air Trapping (67%)
Bakterien 21%
Modell zu Beginn und Progression der CF-Lungenerkrankung
Progression der CF-Lungenerkrankung
Jugendlicher/ Geburt Säugling Kind Erwachsener
Normal → Reversible → Irreversible Veränderungen
• Mucus plugging• Air trapping• Inflammation• Intermittierende
Infektion
• Bronchiektasen• Chronische Infektion
Ramsey BW, PATS 2007
CFTR Dysfunktion
GI-Trakt
Modell zu Beginn und Progression der CF-Lungenerkrankung
Progression der CF-Lungenerkrankung
Jugendlicher/ Geburt Säugling Kind Erwachsener
Normal → Reversible → Irreversible Veränderungen
• Mucus plugging• Air trapping• Inflammation• Intermittierende
Infektion
• Bronchiektasen• Chronische Infektion
„Window of Opportunity“ für Prävention irreversibler
Lungenschäden
CFTR Dysfunktion
GI-Trakt
Ramsey BW, PATS 2007
Voraussetzungen für effektive präventive Therapie zur Vermeidung irreversibler Lungenschäden bei CF
1. Frühe Diagnosestellung durch Neugeborenenscreening2. Sensitive nicht-invasive Untersuchungsmethoden zur
Erkennung früher (noch reversible) Lungenveränderungenbei Säuglingen und Kleinkindern
3. Evidenz-basierte präventive Therapien (möglichst kausalmit Korrektur der CFTR-Dysfunktion)
2016: Einführung des CF-Neugeborenenscreenings in Deutschland ermöglicht frühe Diagnosestellung
Elborn JS Lancet 2016Sommerburg O et al., Pediatr Pulmonol 2015Sommerburg O et al., Klin Pediatr 2017
~740.000 Neugeborene/Jahr
150–300 Neugeborene mit CF/Jahr
Landkarte CF-Neugeborenenscreening 2015
Herausforderungen bei der Umsetzung des CF-Neugeborenenscreenings in Deutschland
• Extra Elterneinverständnis für CF-Screening• Hebammen dürfen nicht aufklären• Komplizierte Informationswege (Screeninglabor → Einsender
→ Eltern → Konfirmationsdiagnostik?)
• Keine Verpflichtung zur Konfirmationsdiagnostik in einem CF-Zentrum
• Kein einheitliches Tracking-System
Sommerburg O et al., Moki 2017
→Dunkelziffer an Patienten die im CF-NGS nicht erfasst werden
→Bei klinischen Symptomen weiter an CF denken!
Konfirmationsdiagnostik bei positivem CF-Neugeborenenscreening
• Schweißtest: bei Säuglingen Cl- > 30 mmol/l pathologisch (in den ersten Lebenswochen oft zu geringe Schweißmenge)
• Klinische Untersuchung • CFTR-Gendiagnostik (F508del → Panel von
häufigen Mutationen → Sequenzierung) muss heute bei jedem Patienten gemacht werden
• Funktionelle Diagnostik: Messung der CFTR-Funktion in Rektumschleimhautbiopsien (ICM)
• Durchführung an CF-Zentrum
→Bei Bestätigung der Diagnose sofortiger Beginn der Therapie durch interdisziplinäres CF-Team
Neue Untersuchungsmethoden zur Erkennung früher Lungenveränderungen bei Säuglingen und
Kleinkindern mit CF
• MRT der Lunge: Morphologie und Perfusion• Multiple Breath Washout (MBW): Ventilation
MRT erkennt frühe Lungenveränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF ohne Strahlenbelastung
Wielpütz et al. AJRCCM 2014
MRT erkennt frühe Veränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit stabiler CF Lungenerkrankung
Häufigste Veränderungen ab dem 1. Lebensjahr:• Bronchialwandverdickung/Bronchiektasen (93%)• Mucus plugging (63%)• Perfusionsdefekte (85%)
Wielpütz et al. AJRCCM 2014
MRT erkennt Ansprechen auf antibiotische Therapie bei akuten Exazerbationen bei Kleinkindern mit CF
MRT geeignet für diagnostisches Monitoring und Therapiekontrolle bei
früher CF-Lungenerkrankung
Wielpütz MO et al. AJRCCM 2014Stahl M et al. AJRCCM 2017
Robinson P. et al., ERJ 2013
Untersuchung früher Veränderungen der Lungen-funktion bei Säuglingen und Kleinkindern mit Multiple
Breath Washout (MBW)
Verlängertes washin
Verlängertes washout
• Mehr lung turnovers notwendig zur Klärung des Markergases
• Höherer Lung Clearance Index (LCI)
Lung Clearance Index (LCI)
Hoo AF et al. Thorax 2012; Stahl M et al. AJRCCM 2017; Stanojevic S et al. AJRCCM 2017
CF non-CF3 months
MBW erkennt frühe Veränderungen der Lungenfunktion bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF
Entwicklung evidenz-basierter Therapien zur Prävention irreversibler Lungenschäden bei CF
• Proof-of-Concept im Tiermodell• Wirksamkeit von präventiver Inhalation mit
hypertonem Kochsalz• Kontrollierte Studien zu präventiver Therapie mit
CFTR-Modulatoren
Proof-of-Concept für präventive kausale Therapie im CF-Frettchen mit G551D-Mutation
Beginn mit Ivacaftor in utero oder unmittelbar postnatal
verhindert CF-LungenerkrankungAbsetzen von Ivacaftor
führt zu CF-Lungenerkrankung
Sun X et al. Sci Transl Med 2019
Gold-Standard to Determine Safety and Efficacy in Intervention Studies
Randomised, double-blind, placebo-controlled trial
CFTR modulators
Starting in school children
(6–12 years)
Standard in adults and adolescents (≥ 12 years)
Lacking in preschool
children (0–5 years)
Proof-of-Concept für präventive Therapie bei Säuglingenmit CF: Randomisierte, kontrollierte Studie zu präventiver
Inhalation von hypertonem Kochsalz (PRESIS)
• Untersuchung von 42 Säuglingen mit CF • Einschluss in den ersten drei Lebensmonaten• Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit
Bochum ●
Stahl M et al. AJRCCM 2019
Neugeborenen-Screening
Inhaliertes hypertones NaCl 6 % (HS), 2x täglich
Inhaliertes isotonisches NaCl 0,9 %, 2x täglich
Geburt Diagnose Inhalation über 52 Wochen hinweg
Randomisierung (1:1)
SoT EoT
Historie, klinische Beurteilung, QoL, Multiple-Breath-Washout
Mikrobiologie
Historie, klinische Beurteilung, QoL, Thorax-MR, Multiple-Breath-Washout Mikrobiologie
3 Monate 6 Monate 9 Monate EndeStart
ClinicalTrials.gov:NCT01619657
PRESIS: frühe Inhalation mit hypertonem Kochsalz verbessert Lungenfunktion bei Säuglingen mit CF
• Inhalation mit hypertonem Kochsalz ist sicher und gut verträglich• Signifikante Verbesserung der Lungenfunktion in der HS-Gruppe
Stahl M et al. AJRCCM 2019
Deutsche Studie zur Wirksamkeit der Frühtherapie mit CFTR-Modulatoren bei Kleinkindern mit CF
ScreeningPlacebo q12h
Lum/Iva q12 hSicherheitsnach-
kontrolleLum/Iva q12 h
Teil 1:Placebokontrollierter
Zeitraum
Tag1
Woche48
Woche96
Teil 2:Open-label Zeitraum
Lum/Iva(n=33)
Placebo(n=17)
Tag-28
Screeningzeitraum Behandlungszeitraum Sicherheitsnachkontrolle
VX16-809-121: Multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierteStudie mit Open-Label-Phase, um die Auswirkung von Lumacaftor/Ivacaftor auf das
Fortschreiten der Erkrankung bei zwei- bis fünfjährigen Kindern mit CF zu untersuchen(F508del/F508del)
Wirksamkeitsendpunkte: LCI und MRT
● Berlin
Zusammenfassung
• CF-Lungenerkrankung beginnt im Säuglingsalter – oft ohne klinische Symptome
• Neugeborenenscreening ermöglicht frühe Diagnose und symptomatische Therapie, verhindert jedoch nicht die Entstehung von Bronchiektaken
• MRT und MBW erkennen frühe Lungenveränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF
• Effektive Therapie mit CFTR-Modulatoren für ~90% aller CF-Patienten in Aussicht
• Präventive kausale Therapie hat Potential irreversible Lungenschäden und andere Organmanifestationen bei CF zu verzögern oder zu verhindern