Arzneimittelzulassung

Vorlesung Klinische Pharmakologie IISommersemester 2010

Dr. Maria Grandoch

Lernziele- Zulassungsbehörden national – international

- Zulassungsverfahren zentral - dezentral

- Phase IV-Studien

Life CycleForschung Entwicklung Markt

Identifizierung Präklinik Klinik Markt-einführung

Auswahl Phase 0 Phase I II III Phase IV

2 – 4 Jahre 6 - 10 Jahre

Kosten ca. 1/3 ca. 2/3 ca. 650Mill. €

10.000-100.000 Substanzen 250 15

P

Quelle: VFA

F & E

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

47,5

64,267,5

57,952,9

Quelle: EFPIA, PhRMA, VFA, JPMA

in Mrd. $Europa, Japan, USA

Deutschland8%

USA44%

Europaohne

Deutschland35%

Japan13%

76,082,9

Phase III – Klinische Studien

wide-ranging clinical investigationnotwendige Datenerhebung für ZulassungNachweis der Wirksamkeit in 2-3 unabhängigen kontrollierten Studienbis zu mehreren 10.000 Patienten für entsprechende IndikationMultizentrisch,randomisiertund doppelblind

Phase III - Ziele

Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeitverschiedenes Alter und Geschlechtverschiedene Länderverschiedene Ethnien, Lebensweisen

LangzeiteffektePatienten mit Leber- und NierenfunktionsstörungenVergleich mit StandardtherapieArzneimittelinteraktionenArt und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen

Unerwünschte Ereignisse/Wirkungen

unerwünschtes EreignisAE (adverse event)

unerwünschte Wirkung, NebenwirkungADR (adverse drug reaction)

schwerwiegendes unerwünschtes EreignisSAE (serious adverse event)

schwerwiegende unerwartete unerwünschte WirkungSUSAR (suspected unexpected serious adverse reaction)

SAE-Meldung

SAE-Report Listen aller SAEs

unverzüglich: maximal 24h Jährlich

Rückfragen

SponsorSponsor

• schriftlicher Bericht • Begutachtung• Kausalität ?• unerwartet ?

SAE

Inspektionen

BehördenBehörden

• schriftlicher Bericht • Begutachtung• Kausalität ?• unerwartet ?

PrüfarztPrüfarzt

• Kausalität !• unerwartet !

7/15 TageSUSAR BehördenBehörden

Phase III - Ergebnisse

Indikation und KontraindikationDosis-Wirkungs-Bestätigung von Phase IIArt, Dauer und Häufigkeit von NebenwirkungenSicherheitVergleichbarkeit oder Vorteil zu StandardtherapieEinreichung des Zulassungsantrages

Phase III - Einreichung

Zulassung

Phase IIIA Phase IIIB Phase IV

pivotale Studien

Dossier-einreichung

Markt-einführung

Zulassung - Deutschland

2 kompetente Behörden in DeutschlandBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM, BonnPaul-Ehrlich-Institut – PEI, Langen

BfArM

Zulassung von Arzneimittelnchemisch definierte aktive Substanzenpflanzliche medizinische Produktehomöopathische und anthroposophische medizinische Produkte

PharmakovigilanzBetäubungsmittelMedizinprodukte

PEI

Bundesamt für Sera und ImpfstoffeZulassung biologischer Arzneimittel

BlutprodukteAntikörper, AntigeneZelltherapieImpfungenetc.

Forschung

Zulassung - Europa

European Medicines Agency – EMEA, London

Committee for Human Medicinal Products –CHMPCommittee of Orphan Medicinal Products –COMPCommittee on Herbal Medicinal Products – HMPCPaediatric Committee – PDCOCommittee for Medicinal Products for VeterinaryUse – CVMP

EMEA

Zulassung aller medizischen Produkte fürHIV/AIDSKrebserkrankungenDiabetes mellitusneurodegenerative Erkrankungenseltene Erkrankungen

Zulassung aller medizinischen Produkte aus biotechnologischer Herstellung

Zulassungsverfahrenzentral nicht zentral

dezentral gegenseitigeAnerkennung

(mutual recognition, MR)Referenzstaat Referenzstaat

1 europäische Zulassung1 Beurteilungsbericht1 Gebrauchsinformation

27 nationale Zulassungen1 Beurteilungsbericht

27 Gebrauchsinformation

Rapporteur

Co-Rapporteur

EMEA

Zulassung - USA

Food and Drug Administration – FDA, Rockville (MD)

Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, biologischen Produkten, Medizinprodukten, Lebensmittelnverschiedene Zentren

Zulassung - Japan

Ministry of Health, Labor and WelfarePharmaceuticals and Medical Devices Agency –PMDA, Tokio

Hilfe bei Erkrankungen und ADRZulassung von Arzneimitteln und medizinischen ProduktenInformationen über Sicherheit

Harmonisierung

International Conference on Harmonisation –ICH

Europa, Nordamerika und JapanArzneimittelprüfrichtlinienZulassungsanforderungenTerminologieInformationsübermittlungGCPGMP

CTD (common technical document)

Modul 1regionale

administrativeInformation

Modul 2

CTD Inhaltsverzeichnis

CTD Einleitung

präklinischerÜberblick

klinischerÜberblick

präklinischeZusammenfassung

klinischeZusammenfassung

QualitätZusammen-

fassung

Modul 3Qualität

Modul 4präklinischerStudienreport

Modul 5klinischer

Studienreport

nicht Teildes CTD

CTD

eCTD

elektronische Übermittlungab 2009

EU-Begutachtung (zentral)

Voreinreichung

Einreichung bei der EMEA

Validierung durch die EMEA

Evaluation durch CPMP

Meinungsbildung durch CPMP

Entscheidungsprozess

EU-Marktzulassung

Tag -120

-15

0

120

210

300

EMEA

EU-Kommission

Begutachtung (nicht zentral)Einreichung in erstem

Mitgliedsstaat

erste Zulassung

Update Beurteilung

gegenseitige Anerkennung

Einwände

Marktzulassung inMitgliedsstaaten Dialog

(Parallel) Einreichung in anderenMitgliedsstaaten

210

90

60

30

Neue Wirkstoffe

19881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007

2523

29

34

25

21

26

36

44

36

31

2729

27

17

14

35

23

29

Quelle: Pharmazeutische Zeitung, VFA

31

Indikationen

Krebs7

Infektionen5

Herz-Kreislauf6

Stoffwechsel3

Nervensystem5

Urologie1

Augen1

Immunsystem2

Quelle: VFA

Einsatz neuer Wirkstoffe

0 5 10 15 20 25

UK

Deutschland

Schweiz

Norwegen

Österreich

Dänemark

Niederlande

Irland

Italien

Frankreich

Belgien

Schweden

Marktanteil der in den letzten 5 Jahreneingeführten Präparate mit neuen Wirkstoffen (%)

17,2

13,5

13,1

12,0

11,5

11,5

10,8

7,4

7,1

5,2

4,0

18,2

Quelle: Pharmaverbände der europäischen Länder, VFA

Phase IV – Klinische Studien

Post-marketing surveillanceÜberwachung der Arzneimittelsicherheit für die zugelassene Indikationmehr Erfahrung über Wirksamkeitperiodische Sicherheits-Updates (Wirksamkeit, Verträglichkeit)

Phase IV - Ziele

Vergleich mit KonkurrenzUpdate: Sicherheit

Wirksamkeit in Subpopulationenneue Indikationen oder Applikationsformen bedürfen neuer Phase II- und/oder III-Studien

Zurückgezogene Substanzen – USASubstance Company Disease/indication Toxicity Withdrawal

Rofecoxib Merck & Co. Pain Heart attack, stroke 2004

Cerivastatin Bayer High cholesterol Rhabdomyolysis 2001

Bromfenac Wyeth-Ayerst Pain Hepatotoxicity 1998

Phentermine Wyeth-Ayerst Obesity Cardiac arrhythmia 1998

Alosetron GlaxoSmithKline Irritable bowel syndrome

Ischemic colitis 2000

Cisapride Janssen Abnormal gastrointestinal motility

Cardiac arrhythmia 2000

Rapacuronium bromide

Organon Anesthesia Bronchospasm 2001

Troglitazone Parke-Davis/Warner-Lambert

Type II diabetes Hepatotoxicity 2000

Terfenadine Hoechst Allergy Cardiac arrhythmia 1998

Nefazodone Bristol-Myers Squibb

Depression Hepatotoxicity 2003

Quelle: Gershell & Atkins Nat Drug Discov Rev 2(4):321-327, 2003Moore, Cohen & Furberg Arch Intern Med 167(16):1752-1759, 2007

Zurückgezogene Substanzen – USASubstance Company Disease/indication Toxicity WithdrawalHeparin Celsus Lab. Inc. Blood-thinning Various AEs 2008

Aprotinin Bayer Blood loss Kidney failure, heart attack, stroke, hypersensitivity

2008

Quelle: FDA

Alte Substanz – Neue Indikation

Thalidomid

Lepra, HIV/AIDS,Krebs

pulmonale arterielleHypertonie

Revatio®Sildenafil

erektileDysfunktion

Viagra®

Aussicht auf Erfolg bis 2013

77,8

71,2

78,9

72,7

79,8

73,5

80,8

74,8

81,8

76,2

Quelle: VFA

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5 30.0

Sonstiges

Lungenerkrankungen

Osteoporose

Neurodegenerative Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Psychische Erkrankungen

Stoffwechselerkrankungen

Diabetes Typ II

Schmerzen

Entzündliche Erkrankungen

Infektionskrankheiten

Herz-Kreislauf-Krankheiten

Krebserkrankungen

Arzneimittelprojekte der VFA-Mitgliedermit Aussicht auf Erfolg bis 2013

26%

18%

15%

8%

4%

4%

3%

3%

3%

2%

2%

1%

12%

Gesamtzahl der Projekte: 358