Vortrag Bivoet in Solution Reveals Unexpected ... · Bicellen haben eine anisotrope magnetische Suszeptibilität richten sich im externen Magnetfeld ... Coulomb Explosion Imaging

Michael Gärtner Moderne Anwendungen der Magnetischen Resonanz 16.10.2014

Bijvoet in Solution RevealsUnexpected Stereoselectivity in a

Michael Addition


Bijvoet

Johannes Martin Bijvoet (1892 – 1980)

Universität Utrecht

1951: Bestimmung der abs. Konfiguration von Molekülen in Kristallen anhand von anomaler Dispersion von Röntgenstrahlen[1]

[1] J. M. Bijvoet, A. F. Peerdeman, A. J. Van Bommel, Nature 1951, 168, 271.


Bijvoet

Johannes Martin Bijvoet (1892 – 1980)

Universität Utrecht

1951: Bestimmung der abs. Konfiguration von Molekülen in Kristallenanhand von anomaler Dispersion von Röntgenstrahlen[1]

[1] J. M. Bijvoet, A. F. Peerdeman, A. J. Van Bommel, Nature 1951, 168, 271.


Bijvoet in Solution RevealsUnexpected Stereoselectivity in a

Michael Addition

Bestimmung der absoluten Konfiguration von Molekülen in Lösung


Inhalt des Papers

Michael-Addition

NMR Berechnung möglicher Konformere

Berechnung ORD-Spektren

Messung ORD-Spektrum

Bestimmung der absoluten Konfiguration

Vergleich


Chiroptische Methoden

Chirotpische Methoden:

Optische Rotationsdispersion (optical rotation dispersion) (ORD)

Vibrations-Circulardichroismus (vibrational circular dichroism) (VCD)

Unterschiedliche Wechselwirkung von rechts bzw. links zirkular polarisiertem Licht mit chiralenMolekülen

http://www.photophysics.com/sites/default/files/images/content/ordcdabs.png


Chiroptische Methoden

ORD- und VCD-Spektren lassen sich mit DFT berechnen

Spektren stark abhängig von der Konformation

kleine Moleküle: Spektren berechenbar

größere Moleküle: zu großer Rechenaufwand

� Bestimmung möglicher Konformere mit NMR-Spektroskopie vermindert den Rechenaufwand

http://www.photophysics.com/sites/default/files/images/content/ordcdabs.png


Michael-Addition

Vier mögliche Produkte3 Chiralitätszentren


Relative Konfiguration

Bestimmung der relativen Konfiguration

Chemisch: Derivatisierung � anti-Konfiguration

NMR: J-Kopplungskonstanten Analyse (3JCH und 3JHH) � anti-Konfiguration

Kopplungskonstanten werden in Diederwinkel umgerechnet

Vergleich der Diederwinkel mit möglichen Konformeren


Michael-Addition

Vier mögliche Produkte3 Chiralitätszentren

2 mögliche Diastereomere verbleiben


ROESY

Bestimmung Abstand zwischen Spins

Integration des Volumens der Cross-Peaks

Kalibrierung des Abstands anhand der Protonen an C9: Annahme: Abstand = 1.78 Å

d = 1,78 Å


Residual Dipolar Coupling

Messung in anisotropen Lösemitteln

Kleine Vorzugsrichtung der Moleküle in Lösung

Dipolare Kopplung wird nicht ausgemittelt

dIS: residual coupling

Mittelwert über alle molekularen Orientierungen, gewichtet nach ihrer Möglichkeit

bIS: Dipol-Dipol Kopplungskonstante



Orientierungsmedia

PH/PAN-GelBicellen Flüssigkristalle (PH: Polyacrylamid)

(PAN: Polyacrylonitrile)

Hier verwendete Orientierungsmedia:

1. PH-Gel

2. PAN-Gel



Orientierungsmedium

Bicellen haben eine anisotrope magnetische Suszeptibilität � richten sich im externen Magnetfeld aus.



Durch Vorzugsrichtung leichte Veränderung des Linienabstands in Multipletts

RDC = 1JCH, anisotrop - 1JCH, isotrop



Molecular

dynamicsNMR-Daten

1000 Konformere

10

Konformere

10

Konformere

10

Konformere

10

Konformere

1. Ensemble

2. Ensemble

3. Ensemble

10000. Ensemble

Zufällige

Zuordnung

Molecular Dynamics

Programm zur Berechnung von Molekülgeometrien

ROEs und RDC als restraints

Je 1000 Konformere für jedes Diastereomer

Warum Ensemble?

Mehr als ein Konformer in Lösung

Ensemble repräsentiert Realität besser



10

Konformere

10

Konformere

10

Konformere

10

Konformere

1. Ensemble

2. Ensemble

3. Ensemble

10000. Ensemble

Bestimmung des Ensembles, welches die Situation in Lösung am besten repräsentiert

Berechnete Werte des Ensembles werden gemittelt und mit NMR-Daten verglichen

ROEs: Violation U

RDCs: Q-Faktor (jeweils für Werte von PH- und PAN-Gel)



Bestimmung des Ensembles, welches die Situation in Lösung am besten repräsentiert

y-Achse: Violation U

x-Achse: Q-Faktor (PH-Gel)

z-Achse: Q-Faktor (PAN-Gel)

Ensemble des anti-Diastereomers (blau) passt deutlich besser zu den NMR-Daten


Absolute Konfiguration

Annahme: keine Kenntnis über Chiralitätszentrum an C8

� Nun wieder 4 mögliche Diastereomere

(R,R,R)

(R,S,S)

(S,R,R)

(S,S,S)

Vorgehen

Optische Rotationsdispersion: Messung bei verschiedenen Wellenlängen

Berechnung der ORD-Werte aus den besten Ensembles der jeweiligen Diastereomere

anti



ORD-Werte wurden über das gesamte Ensemble gemittelt berechnet

Vergleich der berechneten und gemessenen Werte zeigt, dass die (R,R,R)-Konfiguration die richtige ist



Abhängigkeit des ORD-Spektrums von der Konformation

� Die ORD-Werte von zwei Konformeren aus dem besten Ensemble von (R,R,R) wurden berechnet


Zusammenfassung

Bestimmung der absoluten Konfiguration durch Kombination aus NMR, DFT und ORD.

NMR: Liefert Daten über Konformere

DFT: Berechnung möglicher Konformere und ORD-Spektren

Vergleich berechneter und experimenteller ORD-Spektren

� Bestimmung der absoluten Konfiguration von sehr flexiblen Molekülen möglich


Anwendungen

Bestimmung der absoluten Konfiguration in…

…Naturstoffen

…Proteinen

…DNA/RNA

…oder allgemein nicht kristallisierbaren Molekülen


Weitere Literatur

Bestimmung der absoluten Konfiguration:

J. M. Bijvoet, A. F. Peerdeman, A. J. Van Bommel, Nature 1951, 168, 271. Determination of the absolute configuration of optically active compounds by means of x- raysMartin Pitzer et al.,Science 2013, 341, 1096. Direct Determination of Absolute Molecular Stereochemistry in Gas Phase byCoulomb Explosion Imaging

RDC in der Strukturbestimmung:

G. Kummerlöwe, L. Burkhard, Trends Anal. Chem. 2009, 28, 483. Residual dipolar couplings as a tool in determining the structure of organic molecules

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