Michael Gärtner Moderne Anwendungen der Magnetischen Resonanz 16.10.2014
Bijvoet in Solution RevealsUnexpected Stereoselectivity in a
Michael Addition
Michael Gärtner Moderne Anwendungen der Magnetischen Resonanz 16.10.2014
Bijvoet
Johannes Martin Bijvoet (1892 – 1980)
Universität Utrecht
1951: Bestimmung der abs. Konfiguration von Molekülen in Kristallen anhand von anomaler Dispersion von Röntgenstrahlen[1]
[1] J. M. Bijvoet, A. F. Peerdeman, A. J. Van Bommel, Nature 1951, 168, 271.
Michael Gärtner Moderne Anwendungen der Magnetischen Resonanz 16.10.2014
Bijvoet
Johannes Martin Bijvoet (1892 – 1980)
Universität Utrecht
1951: Bestimmung der abs. Konfiguration von Molekülen in Kristallenanhand von anomaler Dispersion von Röntgenstrahlen[1]
[1] J. M. Bijvoet, A. F. Peerdeman, A. J. Van Bommel, Nature 1951, 168, 271.
Michael Gärtner Moderne Anwendungen der Magnetischen Resonanz 16.10.2014
Bijvoet in Solution RevealsUnexpected Stereoselectivity in a
Michael Addition
Bestimmung der absoluten Konfiguration von Molekülen in Lösung
Michael Gärtner Moderne Anwendungen der Magnetischen Resonanz 16.10.2014
Inhalt des Papers
Michael-Addition
NMR Berechnung möglicher Konformere
Berechnung ORD-Spektren
Messung ORD-Spektrum
Bestimmung der absoluten Konfiguration
Vergleich
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Chiroptische Methoden
Chirotpische Methoden:
Optische Rotationsdispersion (optical rotation dispersion) (ORD)
Vibrations-Circulardichroismus (vibrational circular dichroism) (VCD)
Unterschiedliche Wechselwirkung von rechts bzw. links zirkular polarisiertem Licht mit chiralenMolekülen
http://www.photophysics.com/sites/default/files/images/content/ordcdabs.png
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Chiroptische Methoden
ORD- und VCD-Spektren lassen sich mit DFT berechnen
Spektren stark abhängig von der Konformation
kleine Moleküle: Spektren berechenbar
größere Moleküle: zu großer Rechenaufwand
� Bestimmung möglicher Konformere mit NMR-Spektroskopie vermindert den Rechenaufwand
http://www.photophysics.com/sites/default/files/images/content/ordcdabs.png
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Michael-Addition
Vier mögliche Produkte3 Chiralitätszentren
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Relative Konfiguration
Bestimmung der relativen Konfiguration
Chemisch: Derivatisierung � anti-Konfiguration
NMR: J-Kopplungskonstanten Analyse (3JCH und 3JHH) � anti-Konfiguration
Kopplungskonstanten werden in Diederwinkel umgerechnet
Vergleich der Diederwinkel mit möglichen Konformeren
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Michael-Addition
Vier mögliche Produkte3 Chiralitätszentren
2 mögliche Diastereomere verbleiben
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ROESY
Bestimmung Abstand zwischen Spins
Integration des Volumens der Cross-Peaks
Kalibrierung des Abstands anhand der Protonen an C9: Annahme: Abstand = 1.78 Å
d = 1,78 Å
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Residual Dipolar Coupling
Messung in anisotropen Lösemitteln
Kleine Vorzugsrichtung der Moleküle in Lösung
Dipolare Kopplung wird nicht ausgemittelt
dIS: residual coupling
Mittelwert über alle molekularen Orientierungen, gewichtet nach ihrer Möglichkeit
bIS: Dipol-Dipol Kopplungskonstante
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Residual Dipolar Coupling
Orientierungsmedia
PH/PAN-GelBicellen Flüssigkristalle (PH: Polyacrylamid)
(PAN: Polyacrylonitrile)
Hier verwendete Orientierungsmedia:
1. PH-Gel
2. PAN-Gel
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Residual Dipolar Coupling
Orientierungsmedium
Bicellen haben eine anisotrope magnetische Suszeptibilität � richten sich im externen Magnetfeld aus.
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Residual Dipolar Coupling
Durch Vorzugsrichtung leichte Veränderung des Linienabstands in Multipletts
RDC = 1JCH, anisotrop - 1JCH, isotrop
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Relative Konfiguration
Molecular
dynamicsNMR-Daten
1000 Konformere
10
Konformere
10
Konformere
10
Konformere
10
Konformere
1. Ensemble
2. Ensemble
3. Ensemble
10000. Ensemble
Zufällige
Zuordnung
Molecular Dynamics
Programm zur Berechnung von Molekülgeometrien
ROEs und RDC als restraints
Je 1000 Konformere für jedes Diastereomer
Warum Ensemble?
Mehr als ein Konformer in Lösung
Ensemble repräsentiert Realität besser
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Relative Konfiguration
10
Konformere
10
Konformere
10
Konformere
10
Konformere
1. Ensemble
2. Ensemble
3. Ensemble
10000. Ensemble
Bestimmung des Ensembles, welches die Situation in Lösung am besten repräsentiert
Berechnete Werte des Ensembles werden gemittelt und mit NMR-Daten verglichen
ROEs: Violation U
RDCs: Q-Faktor (jeweils für Werte von PH- und PAN-Gel)
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Relative Konfiguration
Bestimmung des Ensembles, welches die Situation in Lösung am besten repräsentiert
y-Achse: Violation U
x-Achse: Q-Faktor (PH-Gel)
z-Achse: Q-Faktor (PAN-Gel)
Ensemble des anti-Diastereomers (blau) passt deutlich besser zu den NMR-Daten
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Absolute Konfiguration
Annahme: keine Kenntnis über Chiralitätszentrum an C8
� Nun wieder 4 mögliche Diastereomere
(R,R,R)
(R,S,S)
(S,R,R)
(S,S,S)
Vorgehen
Optische Rotationsdispersion: Messung bei verschiedenen Wellenlängen
Berechnung der ORD-Werte aus den besten Ensembles der jeweiligen Diastereomere
anti
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Absolute Konfiguration
ORD-Werte wurden über das gesamte Ensemble gemittelt berechnet
Vergleich der berechneten und gemessenen Werte zeigt, dass die (R,R,R)-Konfiguration die richtige ist
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Absolute Konfiguration
Abhängigkeit des ORD-Spektrums von der Konformation
� Die ORD-Werte von zwei Konformeren aus dem besten Ensemble von (R,R,R) wurden berechnet
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Zusammenfassung
Bestimmung der absoluten Konfiguration durch Kombination aus NMR, DFT und ORD.
NMR: Liefert Daten über Konformere
DFT: Berechnung möglicher Konformere und ORD-Spektren
Vergleich berechneter und experimenteller ORD-Spektren
� Bestimmung der absoluten Konfiguration von sehr flexiblen Molekülen möglich
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Anwendungen
Bestimmung der absoluten Konfiguration in…
…Naturstoffen
…Proteinen
…DNA/RNA
…oder allgemein nicht kristallisierbaren Molekülen
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Weitere Literatur
Bestimmung der absoluten Konfiguration:
J. M. Bijvoet, A. F. Peerdeman, A. J. Van Bommel, Nature 1951, 168, 271. Determination of the absolute configuration of optically active compounds by means of x- raysMartin Pitzer et al.,Science 2013, 341, 1096. Direct Determination of Absolute Molecular Stereochemistry in Gas Phase byCoulomb Explosion Imaging
RDC in der Strukturbestimmung:
G. Kummerlöwe, L. Burkhard, Trends Anal. Chem. 2009, 28, 483. Residual dipolar couplings as a tool in determining the structure of organic molecules