Walter Grünberg - kgd-ssv.ch¤mie - Fakten und... · – Gruppe LP: Unauffällig, kein Milchfieber, kein Festliegen Klinische Beobachtung Tage relativ zur Kalbung Peripartale Kalziumhomöostase

Den Elementen auf der Spur

Olten – 17.01.2019

Walter Grünberg

Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

1

Hypophosphatämie:

Fakten & Fiktionen

Walter Grünberg

Phosphat und Rinderfütterung

im Brennpunkt

• Phosphatbelastung der Umwelt

– Exzessive Phosphatversorgung

• Erhöhter Phosphatgehalt in Gülle

• Steigende Kosten für Phosphat auf Grund schwindender Ressourcen

• Bedenken bez. negativer Auswirkungen von knapper Phosphatversorgung auf Leistung und Gesundheit bei Milchrindern


Olten – 17.01.2019

Walter Grünberg


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UK D USA NL

Milk

(kg/d)

DMI

(kg/d)

g P/d % DM g P/d % DM g P/d % DM g P/d % DM

15 17 56 0,33 46 0,27 51 0,30 40 0,24

25 20,3 77 0,38 65 0,32 65 0,32 55 0,27

35 23,6 99 0,42 84 0,36 83 0,35 69 0,29

45 26,9 121 0,45 103 0,38 96 0,36 83 0,31

55 30 142 0,47 121 0,40 114 0,38 97 0,32

Modifiziert nach Pfeffer et al. 2005

P-Versorgungsempfehlung

für Milchrinder

im internationalen Vergleich

Milchleistung (kg/d)

0 10 20 30 40 50 60

P-G

eh

alt d

er

Ration

(%

)

0.24

0.26

0.28

0.30

0.32

0.34

0.36

0.38

0.40

0.42

0.44

P-Versorgungsempfehlung

für Milchrinder (GfE 2001)


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• 2,5 – 3,0 g/kg (0.25-0.30%) DM (US)

• 2,5 – 2,8 g/kg (0.25-0.28%) DM (D)

• 2,0 – 2,5 g/kg (0.20-0.25%) DM (NL)

• Vermeide P-Überversorgung (> 4,2 g/kg TM zum Ende der Trächtigkeit)

P-Versorgungsempfehlung für

trockenstehende Milchrinder

Phosphorversorgung

von Milchkühen

Dennoch ein Thema?


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Plasma [Ca] und [Pi] bei

festliegenden Kühen

im peripartalen Zeitraum

Status

Kalzium / Phos.

Studie

Ca P Bostedt et al. 1973 Bostedt et al. 1979 Stolla 2000 Metzner and Klee 2005

[Ca] ↓ [Pi] ↓ 60,2% 67,5% 64,4% 62,4

[Ca] ↓ [Pi] → 10,8% 12,1% 1,0% 4,1%

[Ca] → [Pi] ↓ 18,2% 13,7% 28,7% 18,4%

[Ca] → [Pi] → 10,8% 6,7% 5,9% 15,1%

Status

Kalzium / Phos.

Studie

Ca P Bostedt et al. 1973 Bostedt et al. 1979 Stolla 2000 Metzner and Klee 2005

[Ca] ↓ [Pi] ↓ 60,2% 67,5% 64,4% 62,4

[Ca] ↓ [Pi] → 10,8% 12,1% 1,0% 4,1%

[Ca] → [Pi] ↓ 18,2% 13,7% 28,7% 18,4%

[Ca] → [Pi] → 10,8% 6,7% 5,9% 15,1%

Plasma [Ca] und [Pi] bei

festliegenden Kühen

im peripartalen Zeitraum


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PR= Positive respondersADC= Alert Downer Cows

Phosphat und

peripartales Festliegen

Ménard und Thompson 2007

Tage (relativ zur Kalbung = 0)

-14 -9 -5 -3 1 3 5 7 14

Pla

sm

a [P

i] (

mm

ol/L)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Plasma-Phosphat beim

Milchrind um die Geburt

Grünberg et al. 2011

Days relative to calving (=0)

-15 -10 -5 0 5 10 15

Pla

sm

a C

alc

ium

(m

mol/L)

1,4

1,6

1,8

2,0

2,2

2,4

2,6

2,8

3,0

Plasma Calcium

Tage (relativ zur Kalbung (=0)


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Inzidenz peripartaler

Hypophosphatämie

• 54% am Tag der Kalbung

• Über 15% in den ersten 10 Laktationstagen

• 10% zwischen dem 10 und 20 Laktationstag

Stoffwechselüberwachung

klinisch gesunder Milchkühe

Macrae et al. 2006 Macrae et al. 2012

Staufenbiel 2002

Inzidenz peripartaler

Hypophosphatämie

• 54% am Tag der Kalbung

• Über 15% in den ersten 10 Laktationstagen

• 10% zwischen dem 10 und 20 Laktationstag

Stoffwechselüberwachung

klinisch gesunder Milchkühe

Macrae et al. 2006 Macrae et al. 2012

Staufenbiel 2002


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Ursachen puerperaler

Hypophosphatämie

• P-Verluste über das Euter

• Verminderte Futteraufnahme

• Verminderte Magen-Darm-Motilität– Niedrige Ca und Kalium im Blut

• Hormonelle Umstellungen– PTH– Cortisol– ….

• Trägheit der Gegenregulation

• …

Kalzium und Phosphat bei

intakten und mastektomierten

Kühen um die Geburt

Mastektomierte Kühe

Intakte Kühe

Goff et al. 2002


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Klinik der akuten

Hypophosphatämie

• Puerperale Hämoglobinurie

• Atypische Gebärparese

• Downer Cow-Syndrom

• …

Fakt oder Fiktion?

Phosphat und Puerperale

Hämoglobinurie (PPH)

• PPH empirisch mit Hypophosphatämie in Zusammenhang gebracht

• Hypophosphatämie wird mit intrazellulärer Phosphatdepletion der Erythrozyten assoziiert– Verminderte ATP-Synthese und erhöhtes osmotisches

Hämolyserisiko Weed et al. 1969

Ogawa et al. 1987

MacWilliams et al. 1982


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Phosphat und Puerperale

Hämoglobinurie (PPH)• PPH wurde auch ohne Hypophosphatämie

beschrieben

• Experimentell induzierte Hypophosphatämie verursacht akute aber selbstlimitierende Hämolyse ohne Hämoglobinurie

• Häufig kein Behandlungserfolg mit P-Salzen

• P-Konzentration in Plasma und Erythrozyten stehen in keinem festen Verhältnis zueinander

Jubb et al. 1990

Ogawa et al. 1989


Jubb et al. 1990

Phosphat und das

Downer Cow Syndrom

Führt Hypophosphatämie zum Festliegen?


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• Zusammenhang zwischen Hypophosphatämie und Festliegen bisher nicht belegt

• Experimentell induzierte Hypophosphatämie führt weder zu Muskelschwäche noch zu Festliegen

Phosphat und

peripartales Festliegen

Rodehudtscord et al. 1994Puggaard et al. 2014Grünberg et al. 2015

Was passiert wenn man

Milchkühe vorübergehend

phosphatdepletiert?

Einige Studienergebnisse

der letzten Jahre….


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Phosphatdepletion nicht-

peripartaler Milchkühe

• P-arme Ration über 5 Wochen, Mitte der Laktation– Ration mit 1.8 g P/kg DM

• Anschließend P-Repletion über 2 Wochen– Ration mit 4.7 g P/kg TM

Time (day of study)

1 3 8 11 1618 22 25 29 32 36 40 43 46 50 53 57 60 64

Pla

sm

a [P

i] (m

mol/L)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

a

b

b

b

b bbc

bc

ac acac

d

dd

d

DepletionAcclimatization Repletion


Akklimatisation Depletion Repletion

Studientag

Phosphatdepletion nicht-

peripartaler Milchkühe


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Gegenregulation

Knochenmobilisation

Time (day of study)

15 22 36 50 57 64

Uri

ne

pyri

din

oli

ne

/ C

rea r

ati

o (

µg

/g C

rea

)

300

400

500

600

700

800

900

Uri

ne

des

oxyp

yri

din

oli

ne

/ c

rea r

ati

o (

µg

/g C

rea

)

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Pyridinoline / crea

Desoxypyridinoline / crea

ACAC

AB

AB

BB

AB

B

C

C




Studientag

Klinische Beobachtung

• Keine Verhaltensänderung

• Keine klinische Erkrankungen

• Kein merklicher Rückgang von Futteraufnahme oder Milchleistung– Futteraufnahme: 20,4 ± 2,5 kg TM/d

– Milchleistung: 23,6 ± 3,7 kg/d

• Keine offensichtlichen Muskelfunktionsstörungen

• Keine Anämie oder Hämolyse


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Phosphor im Muskelgewebe

Time (day of study)

9 29 39 60

Mu

scle

tis

su

e P

(m

g/g

wet

weig

ht)

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

Mu

sc

le t

issu

e a

cid

so

lub

le P

i (m

g/g

wet

we

igh

t)

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

1,3

Total P

Pi




Studientag

Elektromyographie

• Keine Anzeichen von Muskelschwäche

• EMG gibt keinen Hinweis auf Energiedefizit (ATP

oder Kreatinphosphat-Depletion)

• Gehäuftes Auftreten von pathologischer Spontanaktivität (PSA) in Muskelfasern

– Hinweis auf Membraninstabilität oder

NeuromyopathieGrünberg et al. 2015


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*

*

*


Week of trial

0 1 3 5 7

Pla

sm

a [

Pi]

(m

mo

l/L

)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0


Plasma [Pi] und Erythrozyten-P



Week of trial

0 1 3 5 7

Ery

thro

cyte

[P

i] (m

mo

l/L

)

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

Akklimatisation Depletion RepletionAkklimatisation Depletion Repletion

Versuchswoche

Versuchswoche

Phosphatdepletion

während der Transitphase

• Zwei Gruppen– Gruppe C

– Gruppe LP (low-phosphate)

– Identische Haltungsbedingungen

– Identischen Basisration

• Phosphatdepletion von 4 Wochen vor bis 4 Wochen nach der Kalbung


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• Akklimatisation (Trockensteher)– 2,8 g P/kg TM beide Gruppen

• Trockensteher (4 Wochen)– Gruppe LP: 1,5 g P/kg TM

– Gruppe C: 2,8 g P/kg TM

• Frühlaktation (4 Wochen)– Gruppe LP: 2,0 g P/kg TM

– Gruppe C: 4,2 g P/kg TM

• Repletion (2 Wochen)– 4,2 g P/kg TM beide Gruppen

Phosphatgehalte der Ration

Phosphatdepletion

während der Transitphase

Tage relativ zur Geburt

-60 -40 -20 0 20 40 60

Pla

sm

a [P

i] (m

mol/L

)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Control

LP


Tage relativ zur Kalbung

Phosphatdepletion peripartaler

Milchkühe


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• Bis zur Kalbung keine Besonderheiten– Keine Erkrankungen

– Keine Futteraufnahmereduktion

– Keine Anzeichen von Muskelfunktionsstörungen

• Peripartale Periode– Gruppe C: 4 /18 Kühe mit klinischem Milchfieber

– Gruppe LP: Unauffällig, kein Milchfieber, kein Festliegen



Peripartale Kalziumhomöostase

bei P-depletierten Milchkühen

• Plasma [Ca] in den ersten 48h p.p. in Gruppe LP signifikant über den Werten von Gruppe C – Differenz 10-15%

• Höhere Milchfieberinzidenz in Gruppe C als in Gruppe LP

Control LP

Cohrs et al. 2018


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• Frühlaktation

– Nach der ersten Laktationswochen keine Steigerung der Futteraufnahme in Gruppe LP

– Deutlich geringere Milchleistung ab der 2. Laktationswochen in Gruppe LP

– Häufigeres Auftreten von Ketose in Gruppe LP

– 5 Fälle von PPH in Gruppe LP

• 5/18 Kühe in der 2. Laktationswoche


Futteraufnahme und Milchleistung


-60 -40 -20 0 20 40 60

kg T

M/T

ag

0

5

10

15

20

25

30

35

Control

LC


0 10 20 30 40 50 60

Milc

hle

istu

ng (

kg/T

ag)

0

10

20

30

40

50

60

Control

LP

Futteraufnahme Milchleistung

Tage relativ zur KalbungTage relativ zur Kalbung

Milk y

ield

(kg

/d)

Eisenberg et al. 2018


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Phosphat und

Futteraufnahme

Futteraufnahme und Körpergewicht

Call et al. 1987

Laktationswoche

0 10 20 30 40

Futt

era

ufn

ahm

e (

MC

al dig

est.

ene

rgy /d

ay)

30

40

50

60

70

80

0.24% dietary P

0.32% dietary P

0.42% dietary P

Durchschnittliche Futteraufnahme bei Rindern mit unterschiedlicher P- Versorgung

**

* *** *

*

Average Milk Yield for Cows fed different dietary P concentrations

Week of lactation

0 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42

Milk

yie

ld (

kg/d

)

0

5

10

15

20

25

30

35

0.24% dietary P

0.32% dietary P

0.42% dietary P

*

**

*

*

*

*

Puerperale Hämoglobinurie

• Bei 5 Kühen der Gruppe LP

• Immer in der 2. Laktationswoche

• Dauer der Erkrankung: 3 – 5 Tage


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• Klinisch unauffällig bis PCV < 15%

• Zwei Kühe aus Studie entfernt � Bluttransfusion– 1 x erfolglose oral Behandlung mit NaH2PO4 über Tage

• Rasche Korrektur der Hypophosphatämie ohne Effekt auf Erys

• Drei Kühe verbleiben in LP-Gruppen ohne Behandlung– Hämolyse stoppt ohne Behandlung und trotz weiterer

P-Depletion nach 4-5 Tagen

– Danach normale regenerative Aktivität der Erythorzyten ohne P-Supplementierung


• Hämolyse passiert in engem Zeitfenster nach der Kalbung

• Prädispositon?– P-Depletion scheint eine Rolle zu spielen

• Keine Beziehung zu Plasma [Pi] innerhalb der P-depletiertenGruppe

• Keine Beziehung zu Cu-Gehalt der Leber

– Andere Faktoren?

• Zerstörung spezifischer Erythrozyten?– Kann nicht durch P-Supplementierung kontrolliert werden

– Nach Abbau spezifischer Erythrozyten auch ohne P-Supplementierung normale Erythrozytenregeneration

Vorläufiges Fazit



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Ein Fazit zwischendurch….

• Phosphorüberversorgung insbesondere bei Trockenstehern vermeiden

• Weiterhin keine Belege für Phosphor als Kausalfaktor für Festliegen

• Puerperium / Frühlaktation „kritische Periode“ der Phosphorhomöostase der Milchkuh

• Mehr Fokus auf die Rolle von P im Stoffwechsel in der Frühlaktation

Puerperal Hypophosphatämie

Behandeln oder nicht….?


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Behandlung der

Hypophosphatämie

• Verabreichung von Phosphatsalzen– NaH2PO4, Na2HPO4

– CaHPO4, Ca(H2PO4)2

– KH2PO4

– MgHPO4

– ….

• Verabreichung– Parenteral

– Oral

Behandlung

akuter (nicht-chronischer)

Hypophosphatämie

• Rasche und nachhaltige Korrektur der Hypophosphatämie

• Beheben der (vermuteten) Symptome von akuter Hypophosphatämie

Ziele


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Behandlung akuter

Hypophosphatämie

• Verabreichung von P als Phosphatsalz erforderlich– Organische P-Verbindungen, PO3, PO2 zur P-

P-Supplementierung ungeeignet

• Keine zugelassenen Präparate auf Phosphatsalzbasis zur parenteralen Behandlung für das Rind– „off-label“-Gebrauch

• Bolusinfusion nur sehr kurz wirksam

• Keine Kombination mit anderen Elektrolyten

Intravenöse Bolusinfusion

Zeit nach Infusion (h)

0 1 2 3 4 5

Pla

sm

a [P

i] (

mm

ol/l)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

Phosphat-Infusion

Phosphit-Infusion

Referenzbereich

Oral

Plasma [Pi]

Time relative to treatment (min)

0 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 720 1440144014401440

Pla

sm

a P

i c

on

cen

trati

on

(m

mo

l/L

)

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

CaRu

NaRu

a a

a

b

b*

b*b* a* a*

a*

a

a*

a*

a*

a

a

a

aa

a

a

a

Ca(H2PO4)2NaH2PO4 KHPO4

Plasma [Pi]


0 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 720 1440144014401440

Pla

sm

a P

i c

on

ce

ntr

ati

on

(m

mo

l/L

)

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

KRu

NaRu

a a

a

bb*

b*b* a* a*

a*

a

a

a

a,b*a,b*

a*

a,b*a,b

a*a*

a

a

Idink und Grünberg 2014

0 2 124 24Stunden nach Behandlung


Behandlung akuter

Hypophosphatämie


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NaH2PO4, Na2HPO4, MgHPO4 und neg. Kontrolle

Cohrs und Grünberg 2018

Behandlung akuter

Hypophosphatämie


0 120 240 360 480 600 720

Pla

sm

a [

Pi] (

mm

ol/L)

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

NaH2PO4 rumen

Col 1 vs Pi


NaH2PO4

CaH2PO4

Plasma [Pi]


0 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 720 1440144014401440

Pla

sm

a P

i c

on

cen

tra

tio

n (

mm

ol/L

)

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

CaRu

NaRu

a a

a

b

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b*b* a* a*

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a

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a*

a*

a

a

a

aa

a

a

a

Idink und Grünberg 2014

Monokalziumphosphat

(Ca(H2PO4)2) vs.

Dikalziumphosphat (CaH2PO4)


0 2 124Stunden nach Behandlung

Behandlung akuter

Hypophosphatämie


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Behandlungsempfehlung: 50-60 g P oral alle 12-24h als

– NaH2PO4 � 250-300 g oder

– Na2HPO4 � 280-340 g (1. Wahl)

– KH2PO4 � 200-250 g (in Verbindung von Hypokaliämie)

– Ca(H2PO4)2 �200-240 g (weniger effektiv, aber mit Ca)

– CaHPO4 � 300-330 g (ungeeignet zur raschen Korrektur der Hypophosphatämie)

– MgHPO4 � 300-330 g (ungeeignet zur raschen Korrektur der Hypophosphatämie)

Behandlung akuter

Hypophosphatämie

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