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Psychopharmaka I:Sedativa/Hypnotika und Neuroleptika
WS 2014/2015
Priv.-Doz. Dr. med. Niels Voigt
Institut für PharmakologieMedizinische Fakultät, Universität Duisburg-Essen
Kursplan
UniversitätsklinikumEssen
Essen, 22. Oktober 2014
Tutorium Pharmakologie„Von Studenten für Studenten“
Priv.-Doz. Dr. med. Niels [email protected]
Institut für Pharmakologie(http://www.uni-due.de/pharmakologie/)
Rahmenbedingungen
• Kleingruppenarbeit nach dem POL-Prinzip (max. 8 Studenten/Gruppe)
• 5 klinisch relevante Fallbeispiele („Papierfälle“)
• „Tutoren“ sind Studenten höherer klinischer Semester.
• Tutoren erhalten eine entsprechende Schulung und eine schriftliche Tutorenanleitung
Organisation
• 10 Termine (2 Termine/pro Fall) geplant
• 2 mal pro Woche, jeweils 90 min,alle 14 Tage
• Exakte Terminabsprache und Raumorganisation erfolgt durch den jeweiligen Tutor.
Teilnahmebedingungen
• Obwohl der Kurs fakultativ ist, sollten Studenten, die sich zum Tutorium angemeldet haben, regelmäßig daran teilnehmen.
• Ein unentschuldigtes Fehlen zu einem Termin führt zum Ausschluss vom gesamten Tutorium.
Themen
• Psychopharmaka• Metabolisches Syndrom• Infektionskrankheiten• Drogenabusus• Anästhesie• Schmerztherapie
Beispiel
„So ein Wahnsinn“
„So ein Wahnsinn“ – Blatt 1
Es ist gegen 02:00 Uhr morgens, als sich Detlef Blumenau (20 Jahre)gemeinsam mit seinen Freunden auf den Heimweg macht. Er ist gut drauf - wieschon lange nicht mehr. Er könnte die ganze Welt einreißen. Mindestensjedoch die Nacht durchmachen. Für ihn war der Abend ein voller Erfolg. TolleStimmung, coole Musik und klasse Mädchen. Es macht ihm deshalb auchnichts aus, seinen Freund Paul Walker (25 Jahre), der etwas abseits auf einemBauernhof wohnt, nach Hause zu fahren. Dieser hatte sich mal wieder mitseiner Freundin Chris gestritten und sich danach "voll laufen" lassen.Außerdem könnte er auf dem Rückweg Manfred Pilz (23 Jahre) absetzen. Demwar es schon den ganzen Abend nicht besonders gut gegangen, beiläufig hatteer über innere Unruhe, flüchtige Angstzustände, Schwindelgefühl, Muskelkaterund Schwäche in den Beinen geklagt. Wer weiß, was der schon wieder hat, einWeichei war der ja schon immer, aber was soll`s.Bei regennasser Fahrbahn und schlechter Sicht gibt Detlef Gas. Was könnteihn schon aufhalten. Er ist stolz auf sich und seinen BMW, den er gerade miteinem Kumpel etwas aufgemotzt hatte. Aus dem Radio dröhnt "I wish I couldfly".
„So ein Wahnsinn“ – Blatt 2
In der Notaufnahme herrscht Hochbetrieb. Was war nur geschehen?Plötzlich grelles Licht von vorn! Detlef wollte noch ausweichen, bekam den Wagen aber nicht mehr unter Kontrolle. Dann ein heftiger Aufprall, Schreie und auf einmal war alles still…
Tutorium Pharmakologie: Interessiert?
• Bitte melden Sie sich bis zum 31.10.2014 per Mail an:
• Da die Anzahl der Plätze limitiert ist, sollte die Mail eine kurze Begündung enthalten, warum Sie teilnehmen möchten.
Viel Spaß!
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie
K. Aktories, U. Förstermann, F. B. Hofmann, K. Starke
10. überarbeitete Auflage, Elsevier Verlag (2009)
89,95 €
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Psychopharmaka I:Sedativa/Hypnotika und Neuroleptika
WS 2014/2015
Priv.-Doz. Dr. med. Niels Voigt
Institut für PharmakologieMedizinische Fakultät, Universität Duisburg-Essen
Psychosen(Schizophrenie)
Manie
Affektive StörungenDepression
Angstzustände
„Klassische“ NL(PhenothiazineButyrophenone)Atypische NL
Neuroleptika (NL)
Lithium
Antidepressiva (AD)Wiederaufnahmehemmstoffe
Trizyklische AD (TZA)Selektive Serotoninaufnahme
-hemmer (SSRI)MAO-(A)-Hemmstoffe
Anxiolytika (Tranquilizer)Benzodiazepine (BDZ)
Psychopharmaka
Schlafmittel u. Anxiolytika (=Tranquillantien)
- Benzodiazepine (BDZ)
Sedativa (Beruhigungsmittel)
Wirkprofil der Benzodiazepine (BDZ)
anxiolytisch
sedativ/hypnotisch
zentral muskelrelaxierend
antikonvulsiv
nakotisch(Narkose und Amnesie nur bei i.v. Gabe lipophiler BDZ)
Dosis-Wirkungs-Beziehung
inhibitorisches
GABAerges Neuron
Wirkmechanismus der Benzodiazepine (BDZ)Limbisches System,Formatio reticularis
inhibitorisches
GABAerges Neuron
GABAerges Nervenende
GABAA-RezeptorBDZ erhöhen Offenwahr-scheinlichkeit (Frequenz)
BDZ z. B. Diazepam
ZolpidemZopiclon
GABA +
BDZ
GABA
Reuptake
Nicht-BDZ
Wirkmechanismus der Benzodiazepine (BDZ)
Hyperpolarisation(verminderte Erregbarkeit)
Limbisches System,Formatio reticularis
Flumazenil
50
0GABA-Konzentration
GA
BA
-Indu
zier
te
Stro
mam
plitu
de (%
)
Ohne Diazepam
Mit Diazepam100
Barbiturate
erhöhenAffinität
für GABA
Mindestens 5 Subtypen an GABAA-Rezeptoren (1-5). Sedative Wirkung über 1-GABAA-Rezeptor, anxiolytische über 2-GABAA-Rezeptor. BDZ nicht-selektiv. Zolpidem auf 1-GABAA-R.
BenzodiazepinBrotizolam
BarbituratPentobarbital
Nicht-BDZZolpidem
Lüllmann et al.: Taschenatlas der Pharmakologie 5. Aufl. 2004
Wirkqualitäten von Brotizolam, Pentobarbital und Zolpidem
1-GABAA-R
1-GABAA-R
1-GABAA-R
1-GABAA-R
1-GABAA-R
2-GABAA-R
Pharmakokinetik der BDZ
Gleiches Wirkprofil aller BDZUnterscheidung nur in den pharmakokinetischen EigenschaftenAlle BDZ werden in der Leber metabolisiert und über die Niere ausgeschieden
Kurzwirksam Schnelle Hydroxilierung zu inaktiven Metaboliten
Mittellangwirksam Glucuronidierung zu inaktiven Metaboliten
Langwirksam Metabolisierung zu aktiven Metaboliten mit längerer HWZ
Midazolam Triazolam
Diazepam
Lorazepam Bromazepam
NitrazepamLange HWZ der Muttersubstanz
N-De-methylierungHWZ 20-50 h
3-Hydroxy-lierung-
HWZ 50-100 h
AKTIV AKTIV AKTIV
-Glucuronsäure
Glucuroni-dierung
HWZ 6-24 h
INAKTIVOxazepamglucuronid
Orale BV fast 100%, langsame Resorption bei Oxazepam.
Nahezu kompletter Abbau in der Leber,d.h. bei Leberinsuffizienz (Alter) längere Wirkdauer
CYP3A4
Pharmakokinetik der BDZ am Beispiel des Diazepam
=Nordiazepam
Zentrale Dämpfung Müdigkeit, Benommenheit, eingeschränktes (cave Mischintoxikationen) Reaktionsvermögen; Ataxie, Stürze (KI Myasthenie)
Atemdepression bei schneller i.v. Gabe
Rebound-Insomnie vermehrte Schlaflosigkeit und Alpträume bei Absetzen (bes. bei Kurzwirksamen)
„hang over“ Tagessedation (bes. bei Langwirksamen)
Abhängigkeitsentwicklung bei Absetzen vermehrte Angst u./o. Schlaflosigkeit(meist psychisch, low-dose) (d.h. ausschleichen, Begrenzen der Therapiedauer)
Paradoxe Erregungszustände höhere Dosen bei älteren Patienten mit Zerebralsklerose
Floppy-Infant-Syndrom Muskelschwäche mit Atemdepression u. Trinkschwäche
Unerwünschte Arzneiwirkungen der BDZ
Interaktionen
Pharmakodynamischer Agonismus:Substanzen mit sedierender und atemdepressiver Wirkung (Inhalations-Narkotika/Propofol, Alkohol, Opioide, ältere Antihistaminika, Barbiturate, Neuroleptika)
CYP3A4-Inhibitoren:(Cimetidin, Diltiazem, Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol)
Für Diazepam:Phenytoin und Barbiturate bewirken beschleunigten Diazepamabbau durch Enzyminduktion
SchlafphasenSchlafmittelwirkung (bes. BDZ)
NREM 2
REM u. NREM 4
Wirkung von Sedativa/Hypnotika auf Schlafqualitäten
Benzodiazepine (BDZ)
Kurz Mittel Lang HWZ < 5-8 h 10-15 h >20 h
[Midazolam]TriazolamBrotizolam
Lormetazepam[Lorazepam][Oxazepam]
Einschlaf Durchschlaf Anxiolytika
Nicht-BDZ(BDZ Rezeptor Agonisten)
Zopiclon HWZ 4-6 hZolpidem HWZ ~2 h
Zaleplon HWZ 1 h
Chloralhydrat
Trichlorethanol
(Clomethiazol)auch bei Alkoholdelir
aber AtemdepressionToleranzhohes Risikofür phys. u. psych. Abhängigkeit
Reservepräparatebei BDZ-Unverträglickeit wie z.B. paradoxe Reaktionen
Freiverkäuflich
zentralwirksameH1-Rezeptor-antagonisten
HWZ (h)Diphenhydramin 4-6Doxylamin ~10
Probleme:anticholinerge Wirkung(evtl. Erregung bes. Kinder + Alte Menschen)Toleranzentwicklung
Hierher auch das Rp Promethazin > 8 h
(Atosil®)
Diazepam(Nitrazepam)
Narkose-Prämedikation
Schlafmittel
Psychosen(Schizophrenie)
Manie
Affektive StörungenDepression
Angstzustände
„Klassische“ NL(PhenothiazineButyrophenone)Atypische NL
Neuroleptika (NL)
Lithium
Antidepressiva (AD)Wiederaufnahmehemmstoffe
Trizyklische AD (TZA)Selektive Serotoninaufnahme
-hemmer (SSRI)MAO-(A)-Hemmstoffe
Anxiolytika (Tranquilizer)Benzodiazepine (BDZ)
Neuroleptika
1. Beseitigung oder Abschwächung produktiver psychotischer Symptome (+)- Denkstörungen- Wahnideen- Halluzinationen
2. Abschwächung von Negativsymptomen schizophrener Erkrankungen (-)- Verarmung der Sprache- affektive Verflachung- sozialer Rückzug- Apathie
3. Sedierung- psychomotorische Erregungszustände- affektive Spannung
Besonders hoch-potente „Typische“ Neuroleptika
Besonders „Atypische“ Neuroleptika
Niedrig-potente „Typische“sowie einige „Atypische“ NL(oder hoch-potente NL plusBenzodiazepine)
Symptome einer Schizophrenie:Wirkqualitäten von Neuroleptika
Dop
amin
-D2-
Rez
epto
raffi
nitä
t(K
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tion
zur 5
0%ig
en H
emm
ung
der H
alop
erid
olbi
ndun
g)
Beziehung zwischen klinischer Wirksamkeit (Tagesdosis) undAffinität zum Dopamin-D2-Rezeptor von Neuroleptika (als D2-Antagonisten)
HOCH-Potent
Durchschnittliche Tagesdosis (mg/Tag)hoch
hoch
niedrig
Niedrig-Potentniedrig
Prolaktin-Sekretion
Schizophrenie
Parkinson
Zu viel DA
Die 3 zentralen dopaminergen Systeme
Zu wenig DA
Synaptische Übertragung durch Dopamin
Dopamin-D2 - Mesocortical, mesolimbisch - antipsychotisch (Plus-Symptomatik)
- Area postrema (antiemetisch)
- Nigrostriatal – Parkinsonoid
- Hypophysär – Hyperprolaktinämie Zyklusstörungen, Gynäkomastie, Impotenz
- Hypothalamus – (Hypothermie)
??? Dopamin-D4 - antipsychotisch gegen Minus-Symptomatik ??
Dopamin-Rezeptoren
Zentrale antipsychotische & unerwünschte Wirkungenvon Neuroleptika - Antagonismus an Dopaminrezeptoren
Serotonin
5-HT2A/2C - antipsychotisch gegen Minus-Symptomatik- Gewichtszunahme
Noradrenalin1-Adrenerg - Hypotension
- [zentrale Dämpfung]
HistaminH1 - [Sedation]
- Krampfschwelle gesenkt- Gewichtszunahme
AcetylcholinMuskarin - trockener Mund, Tachycardie
Antipsychotische & unerwünschte Wirkungen von Neuroleptika:Wirkungsvielfalt da Antagonismus an verschiedenen Rezeptoren = „dirty drugs“
Promethazin*
Levomepromazin*Chlorpromazin*
Perphenazin*
PimozidFluphenazin*Haloperidol
0,5
1,0
10
50
* Phenothiazin-Neuroleptika
Anti-psycho-tische
Wirkung
D2-Block
SedativeWirkung
H1-Block
Extra-pyramidal-motorischeStörungen
D2-Block
VegetativeStörungen
(bes. anticholinerg)
M-Block
1-Block
NL-Potenz
Wirkprofile „Typischer“ Neuroleptika
Häufigkeit jeweils bis zu 20%
Beginn in erster Woche 1.-10. Woche 1.-7. Woche 3 Monate bis 3 Jahre
Risiko- Hoch-potente Hoch-potente alle NL bes. „typische“ NL faktoren „typische“ NL „typische“ NL hohe Dosen atyp. NL
Dosissteigerung Dosissteigerung außer Clozapin
Therapie - Anticholinergika - Dosisreduktion - Dosisreduktion - prophylaktisch- NL-Wechsel - NL-Wechsel niedrige Dosen - Anticholinergika - Betablocker - auf Clozapin
- BDZ umsetzen
Frühdyskinesie Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesie
Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS)unter Neuroleptika
Substantianigra Dopamin
Großhirn‐rinde
Neo‐stratium Thalamus
motorischer Kortex
Willkür‐motorik
GABAACh
Kontrolle der Willkürmotorik
Modifiziert nach Graefe et. al. Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, 2011, © Thieme, Deutschland
Häufigkeit jeweils bis zu 20%
Beginn in erster Woche 1.-10. Woche 1.-7. Woche 3 Monate bis 3 Jahre
Risiko- Hoch-potente Hoch-potente alle NL bes. „typische“ NL faktoren „typische“ NL „typische“ NL hohe Dosen atyp. NL
Dosissteigerung Dosissteigerung außer Clozapin
Therapie - Anticholinergika - Dosisreduktion - Dosisreduktion - prophylaktisch- NL-Wechsel - NL-Wechsel niedrige Dosen - Anticholinergika - Betablocker - auf Clozapin
- BDZ umsetzen
Frühdyskinesie Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesie
Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS)unter Neuroleptika
Seltene, lebensbedrohliche Erkrankung als Folge einer NL-Therapie (meist innerhalb 24-72 h)
Symptome: AkineseMuskelrigidität Hyperthermie und autonome Funktionsstörung (Tachykardie, RR-Schwankungen)
Therapie: NL absetzenintensivmedizinische Überwachungperipheres Muskelrelaxans DantrolenBDZAmantadin o. Bromocriptin
Malignes neuroleptisches Syndrom
Unterschiede in den Dosis-Wirkungs-Beziehungen beianti-psychotischen und extrapyramidal-motorischen Wirkungen
zwischen typischen und atypischen Neuroleptika
- wirken auf Plus- und auch auf Minus-Symptomatik- sind noch wirksam bei Therapie-Resistenz gegen „typische“ Neuroleptika- führen seltener oder nicht zu extrapyramidalen Störungen (insb. zu Spätdyskinesien)- haben anderes Spektrum in der Rezeptor-Blockade als typische Neuroleptika
Clozapin schwacher D2-Antagonist, stärkerer D4- und 5-HT2A-Antagoniststark sedierend & anti-cholinerg, keine SpätdyskinesienBeachte: Agranulocytose (-2% - Blutbildkontrollen!!)
Olanzapin starker 5-HT2A- u. D2-Antagonist, deutliche vegetative Begleiterscheinungen
Starke Gewichtszunahme!, EPS bei höheren Dosen
Risperidon starker 5-HT2A-Antagonist (5-HT2A > 1 > D2 > H1; nicht-anticholinerg) Gewichtszunahme!!! EPS bei hohen Dosen !!!
Aripiprazol D2-Partialagonist, 5-HT2A-Antagonist; kaum vegetative Wirkungen,kann zu Übelkeit und Erbrechen führen
„Atypische“ Neuroleptika
„Vielen Dank“
Psychopharmaka II:Therapie des Morbus Parkinson
Antidepressiva
WS 2014/2015
Priv.-Doz. Dr. med. Niels Voigt
Institut für PharmakologieMedizinische Fakultät, Universität Duisburg-Essen
Psychosen(Schizophrenie)
Manie
Affektive StörungenDepression
Angstzustände
„Klassische“ NL(PhenothiazineButyrophenone)Atypische NL
Neuroleptika (NL)
Lithium
Antidepressiva (AD)Wiederaufnahmehemmstoffe
Trizyklische AD (TZA)Selektive Serotoninaufnahme
-hemmer (SSRI)MAO-(A)-Hemmstoffe
Anxiolytika (Tranquilizer)Benzodiazepine (BDZ)
Psychopharmaka
Morbus Parkinson
„…wenn Du sie, die Gelähmten, Frierenden und Angespannten, ihre zitternden Glieder bewegen siehst, Kopf und Hände ohne Erlaubnis ihrer Seele, die mit all ihrer Kraft den Gliedern nicht zu verbieten vermag, zu zittern.“
(Leonardo da Vinci, 1452-1519)
Klinik der Schüttellähmung(Morbus Parkinson)
Akinese
Rigor
Tremor
Posturale Instabilität
Prolaktin-Sekretion
Schizophrenie
Parkinson
Zu viel DA
Die 3 zentralen dopaminergen Systeme
Zu wenig DA
Lernziele
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
D2‐Agonisten
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
COMT‐Hemmer
MAO‐B‐Hemmer
Anticholinergika
NMDA‐Antagonisten
Klinische Symptomatik und Pathophysiologie
Antiparkinsonmittel
Substitution von Dopamin?
Problem:Dopamin kann die Blut‐Hirn‐Schranke nicht
überwinden
Keine Therapieoption
Möglichkeiten der Pharmakotherapie
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
Synthese und Abbau von Dopamin
Tyrosin L‐Dopa Dopamin
Decarboxylase
Therapie mit L‐Dopa
95% Umwandlung in der Peripherie(HWZ: 50‐120 min)
Unzureichende Wirkung im ZNS Periphere UAWs
L‐Dopa Dopamin
Decarboxylase
Kombination von L‐Dopa und DDC‐Hemmer
DDC‐Hemmer hemmen die Decarboxylase nur in der Peripherie:
L‐Dopa Dopamin
DDC
DDC‐Hemmer passieren die Blut‐Hirn‐Schranke nicht!
UAWs: L‐Dopa
Peripher:Hemmung der DarmperistaltikVasodilatationStimulation des Brechzentrums
ZNS:HalluzinationSchlaflosigkeitUnruhe
Fluktuationen der L‐Dopa Wirkung
Nach durchschnittlich 5 Jahren kommt es zu einer Abnahme der Wirkung und Wirkdauer von L‐Dopa.
Wirkungsschwankungen:
z.B.: „End‐of‐dose“„Freezing“
„On‐Off‐Phänomene“
Möglichkeiten der Pharmakotherapie
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
D2‐Agonisten
Therapie mit D2‐Agonisten Weniger motorische Spätkomplikationen als unter L‐Dopa
Ergotamin‐Dervate Non‐Ergotamin‐Dervate
UAWs der Ergotamin‐Derivate:Fibrose(retroperitoneal, pleural, Herzklappen)
Bromocriptin (Pravidel®)Cabergolin (Cabaseril®)Lisurid (Dopergin®)
Piribedil (Clarium®)Apomorphin (Apo‐Go®)Rotigotin (Neupro®)
Typische UAWs der D2‐Aktivierung: HypotonieÜbelkeit, ErbrechenHalluzinationen
Allgemeine Therapieempfehlungen
Parkinson Patient < 70 Jahre ohne wesentliche Komorbidität:1. Wahl ist Monotherapie mit Non-Ergotamin-Derivaten
Parkinson Patient > 70 Jahre oder multimorbide Patienten1. Wahl ist Monotherapie mit Levodopa
Möglichkeiten der Pharmakotherapie
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
D2‐Agonisten
MAO‐B‐Hemmer
Therapie mit MAO‐B‐Hemmern
Eigenschaften:Monotherapie nur in frühen Krankheitsstadien→ Reduk on der L‐Dopa Dosis → Verbesserung der „On‐off“ Symptomatik
Irreversible Hemmung des Abbaus von Dopamin im ZNS
Rasagilin (Azilect ®)‐ Nicht zu Amphetaminen
verstoffwechselt‐ Weniger neuropsychatrische und
kardiovaskuläre UAWs
Therapie mit MAO‐B‐Hemmer
Selegilin (Movergan ®)‐ Schwach wirksames ‐ zu Amphetamin verstoffwechselt‐ UAWs: Schlafstörungen, kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Möglichkeiten der Pharmakotherapie
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
D2‐Agonisten
MAO‐B‐Hemmer
COMT‐Hemmer
Therapie mit COMT‐Hemmung
Hemmung des Abbaus von DopaminKeine ausreichende Wirkung in der Monotherapie
Indikation: Kombinationstherapie bei unzureichender L‐Dopa‐Wirkung bzw. End‐of Dose Phänomenen.
Präparate
Entacapon (Comtan®) Tolcapon (Tasmar®)
Wegen Hepatotoxizität zwischenzeitlich außer
Handel
ZNS-gängig
Nicht ZNS-gängig
?
COMT‐Hemmung in der Peripherie
Steigerung des L‐Dopa PlasmaspiegelsReduktion von O‐Methyldopa(O‐Methyldopa hemmt kompetitiv die Aufnahme von L‐Dopa ins ZNS)
Möglichkeiten der Pharmakotherapie
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
D2‐Agonisten
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
COMT‐Hemmer
MAO‐B‐Hemmer
Anticholinergika
NMDA‐Antagonisten
Kontrolle der Willkürmotorik
Substantianigra Dopamin
Großhirn‐rinde
negativeRückkopplung
Neo‐stratium Thalamus
motorischer Kortex
Glu Willkür‐motorik
Modifiziert nach Graefe et. al. Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, 2011, © Thieme, Deutschland
GABAACh
Therapie mit AnticholinergikaBiperiden (Akineton®)
Benzatropin (Cogentin®)
Procyclidin (Osnervan®)
Anticholinerge UAWs:Peripher:Mundtrockenheit, Akkomodations‐ und Miktionsstörungen, Obstipation, TachykardieZNS:Erregung, HalluzinationenVerschlechterung kognitiver Funktionen
Indikationen:Tremor, wenn Standarttherapie nicht ausreichendBei Neuroleptika induzierten Parkinson‐Syndromen
Möglichkeiten der Pharmakotherapie
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
D2‐Agonisten
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
COMT‐Hemmer
MAO‐B‐Hemmer
Anticholinergika
NMDA‐Antagonisten
Kontrolle der Willkürmotorik
Substantianigra Dopamin
Großhirn‐rinde
negativeRückkopplung
Neo‐stratium Thalamus
motorischer Kortex
Glu Willkür‐motorik
Modifiziert nach Graefe et. al. Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, 2011, © Thieme, Deutschland
GABAACh
Therapie mit NMDA‐Antagonisten
Amantadin (PK‐Merz®)‐ Virustatikum gegen Influenza A‐ Dopamin‐Wiederaufnahmehemmung‐ Hemmung cholinerger Übertragung
Indikationen:Amantadin ist als i.v. Formulierung zur Therapie der akinetische Krise geeignet.
Anticholinerge UAWs:ZNS: Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrtheit, HalluzinationenGastrointestinal: Übelkeit, MundtrockenheitHerz‐Kreislauf: QT‐Zeit Verlängerung
Bupidin (Parkinsan®)‐M‐Rezeptoren Antagonist
Eigenschaften:Relativ geringe WirksamkeitSchnelle Toleranzentwicklung
Lernziele
Ersatztherapie
Dopamin
L‐Dopa
D2‐Agonisten
Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten
COMT‐Hemmer
MAO‐B‐Hemmer
Anticholinergika
NMDA‐Antagonisten
Klinische Symptomatik und Pathophysiologie
Antiparkinsonmittel
Psychosen(Schizophrenie)
Manie
Affektive StörungenDepression
Angstzustände
„Klassische“ NL(PhenothiazineButyrophenone)Atypische NL
Neuroleptika (NL)
Lithium
Antidepressiva (AD)Wiederaufnahmehemmstoffe
Trizyklische AD (TZA)Selektive Serotoninaufnahme
-hemmer (SSRI)MAO-(A)-Hemmstoffe
Anxiolytika (Tranquilizer)Benzodiazepine (BDZ)
Psychopharmaka
Robert Schumann (1810-1856)
2. Sinfonie C-Dur: Adagio espressivo
2. Sinfonie C-Dur: Scherzo
Depression (Kardinalsymptome: depressive Stimmung, Antriebsstörung,
Verlust der Fähigkeit Freude zu empfinden (Anhedonie)
Amin-Hypothese:
primär zuwenig Serotonin (5-HT) u. /o. Noradrenalin (NA)
Therapie Vermehrung von 5-HT und/oder NA im synaptischen Spalt
durch
a) Wiederaufnahmehemmung TZA, SSRI, SSNRI, SNRI
b) Abbauhemmung MAO-Hemmstoffe (MAOA)
c) vermehrte Freisetzung präsynaptische 2-Rezeptorblockade
Stimmung Antrieb
Antidepressiva
NA
NA
NA -Metabolite
SNRIReboxetin
SSRIFluoxetin
Citalopram
5-HT
NSMRI (TZA)Imipramin
o.SSNRI
VenlafaxinDuloxetin
5-HT
SERT
MA
O-A
MA
O-A
5-HT -Metabolite
MAO-Hemmer
MAO-HemmerMAO-A - MoclobemidMAO-A+B Tranylcypromin
- -
Mirtazapin Mirtazapin
Modifiziert nach Mutschler Arzneimittelwirkungen kompakt 2005
NAT
Wirkmechanismen von Antidepressiva
Nicht Selektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI)(Serotonin u. Noradrenalin Wiederaufnahe gehemmt mit vegetativen Begleitwirkungen)
TZA - Imipramin, Desipramin, Amitriptylin
Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) - Fluoxetin, Citalopram
Selektive Serotonin/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Venlafaxin, Duloxetin
Selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Reboxetin
2-Adrenozeptor-Antagonisten Mirtazapin(H1-antagonistisch, 5-HT2- u. 5-HT3-antagonistisch)
MAO-(A)-Hemmstoffe irreversibel Tranylcypromin (MAO-A + MAO-B)reversibel Moclobemid
Einteilung der Antidepressiva
Imipramin: stimmungsaufhellendpsychomotorisch ausgeglichen
Amitryptylin: stimmungsaufhellendpsychomotorisch dämpfendanxiolytisch (5-HT2A-downregulation)sedativ, da H1-Blockade
Desipramin: stimmungsaufhellendantriebssteigernd
Trizyklische Antidepressiva
Periphere UAW:
• anticholinerg (Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Glaukomanfall, Obstipation, Miktionsstörungen, Tachykardie)
– Vergiftung ähnelt Atropin-Vergiftung
• 1-Blockade (Orthostase, Tachykardie)
• chinidinartig (Erregungsleitungsstörungen)– Vergiftung: AV-Block
Zentrale UAW:
• H1-Blockade (Sedation)
• M-Rezeptorblockade (pharmakogenes Delir)
• Noradrenalin (Sympathikotonus sinkt, Orthostase)
• 5-HT2A (Appetitssteigerung, Gewichtszunahme)
Trizyklische Antidepressiva - UAW
• deutlich größere therapeutische Breite
• 5-HT3-Stimulation (Übelkeit GI-Störungen, Kopfschmerzen)
• Serotoninsyndrom (Hyperthermie, Hypertonie, Myoklonie, Verwirrtheit, Unruhe)
Selektive Wiederaufnahme Inhibitoren - UAW
Selektive Wiederaufnahme Inhibitoren
SSRICitalopram/Fluoxetin: stimmungsaufhellend
(antriebssteigernd)anxiolytisch (5-HT2A-Downregulation)
SNRIReboxetin: stimmungsaufhellend
antriebssteigerndnicht anxiolytisch
SSNRIVenlafaxin: stimmungsaufhellend
antriebssteigerndanxiolytisch
Nicht Selektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI)(Serotonin u. Noradrenalin Wiederaufnahe gehemmt mit vegetativen Begleitwirkungen)
TZA - Imipramin, Desipramin, Amitriptylin
Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) - Fluoxetin, Citalopram
Selektive Serotonin/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Venlafaxin, Duloxetin
Selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Reboxetin
2-Adrenozeptor-Antagonisten Mirtazapin(H1-antagonistisch, 5-HT2- u. 5-HT3-antagonistisch)
MAO-(A)-Hemmstoffe irreversibel Tranylcypromin (MAO-A + MAO-B)reversibel Moclobemid
Einteilung der Antidepressiva
Nicht Selektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI)(Serotonin u. Noradrenalin Wiederaufnahe gehemmt mit vegetativen Begleitwirkungen)
TZA - Imipramin, Desipramin, Amitriptylin
Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) - Fluoxetin, Citalopram
Selektive Serotonin/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Venlafaxin, Duloxetin
Selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Reboxetin
2-Adrenozeptor-Antagonisten Mirtazapin(H1-antagonistisch, 5-HT2- u. 5-HT3-antagonistisch)
MAO-(A)-Hemmstoffe irreversibel Tranylcypromin (MAO-A + MAO-B)reversibel Moclobemid (MAO A)
Einteilung der Antidepressiva
• Schwindel, Schlaflosigkeit, Agitiertheit
• Hypertensive-Krisen, Rhythmusstörungen
Monoaminoxidase-Inhibitoren - UAW
Manie - Dämpfung der Erregbarkeit (nach 8-10 d)
Prophylaxerezidivierender manisch-depressiver Phasen
PK: Blutspiegel 0,6 - 0,8 mM Prophylaxe, 1,0- 1,2 mM gegen Manie
Tagesdosis 10 – 25 mM (enge ther. Breite)„Steady-state“ (HWZ 24-36 h) nach ca. 7 Tagen – 1. Blutspiegelkontrolle
Elimination prox. Tubulus wie Na+ wenn Plasma Na+ Li+ (Diuretika)wenn Plasma Na+ Li+ (Kochsalzgabe)
UAW: Feinschlägiger TremorÜbelkeit, ErbrechenPolyurie (ADH-Wirkung gestört) Durst, Polydipsie GewichtszunahmeEuthyreote StrumaMuskelschwächeAbgeschlagenheit
Intoxikation: (bes. bei Na+-Verarmung; Diuretika)(ab 2 mmol/l) Erbrechen, Durchfälle, Krampfanfälle, Koma
(meist Latenz von 6-12 Monaten)
Phasenprophylaxe: Lithium-SalzeAnwendung:
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