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Zur Kenntniss des Isoohinolins V O l l

Dr. Guido Goldschmiedt.

Aus dem chemischen L~boratorium des Prof. v. Barth an der k. k. Universit~t in Wien.

(Vorgelegt in tier Sitzung am 5. Juli 1888.)

In meinen ,,Untersuchungen tiber Papaverin" J habe ich nachgewiesen, dass bei der Oxydation dieses Alkaloids unter gewissen Bedingungen ein Imid tier Hemipinsaure ~ entstehe; des- gleiehen lieferten die Alkylhalogenadditionsproducte des Papa- verins substituirte Imide derselben S~ure. Dieses merkwiirdige Verhalten brachte reich, aus an entsprechender Stelle eingehend erSrterten Gri]nden~ auf die Vermuthung, dass Papaverin ein Derivat des Isochinolins und nicht des Chinolins sei, eine Ansicht~ die dutch weitere Versuche als richtig erwiesen wurde.

Obwohl die angeft~hrten Thatsachen wohl kaum einem Zweifel begegnen dUrften, schien es mir doch wUnschenswerth~ zu untersuchen~ ob die beim Papaverin beobachtete Umwandlung fur alle Isochinolinderivate den Charakter einer Gesetzm~ssig- keit besitze. Ich habe desshalb I s o ch i n o li n selbst, sowie dessen Additionsproducte mit A t h y l b r o m i d , B e n z y l e h l o r i d und P h e n a c y l b r o m i d in weiter zu beschreibenderWeise oxydirt und unter den Zersetzungspl"oducten nach Ph t a l imi d, beziehungs- weise Athy l - , Benzy l - und P h e n a c y l p h t a l i m i d gesucht. Ich habe reich darauf beschrgnkt, die Bildung dieser KSrper, welche fur mich yon besonderem Interesse war~ zu constatiren, ohne auf die "etwa nebenherlaufenden Reactionen, far deren Vorhanden-

1 VI. Abhandlung. }[onatsheffe fiir Chemie. IX. 8. 2 W~hren(l des Druckes dieser Arbeit wurde festgestellt, dass bier

nicht Hemipins~ure, sondern ein Isomeres vorliegt (s. nachste ~ummer tier Monatshefte).

676 G. Goldschmiedt,

sein mehrfache Beobachtungen sprachen, n~her einzugehen, da ich durch diese Versuche nicht in das Arbeitsgebiet anderer Forscher eingreifen wollte undes mir ausschliesslich datum zu thun war, die ftir reich wiehtige Frage zur Entscheidung zu bringen.

Isochinolin.

10g der Base wurdcn mit 11/21 Wasser geschtittelt und saccessive 70g Kal'iumpermanganat in 4% iger LiJsung hinzu- gefiigt; dutch zeitweisen Zusatz verdtinnter Salzstturc bemtihte ich mich~ die Reaction der Fltissigkeit neutral zu erhalten. Die Reaction ging bei 40- -50 ~ vor sich. Nach vollstttndiger Reduction des Chamiileons wurde veto Braunstein filtrirt, dieser gewaschen und in Wasser suspendirt und dutch gasfSrmige schwefiige Stture in L(isnng gebracht. Es blieb nichts UnlSsliches zurUck. Das Filtrat veto Braunstein wnrde am Wasserbade eingeengt. Beim Erkalten der concentrirten Fltissigkeit seheiden sich braun gefgrbte Nadeln aus, die bei 225 ~ schmelzen; dieselben wurden aus kochendem Wasser, dem etwas Essigstture zugesetzt worden war, unter An- wendung yon Thierkohle umkrystallisirt und schieden sich beim Erkalten in Gestalt sehtiner~ weisser Nadeln aus~ welche den Schmelzpunkt 228--230 ~ wie er fUr Phtalimid angeg'eben wird, besitzen. Die Substanz sublimirt unzersetzt in Bl~tttchen, sic liist sich in Kalilauge. Chlorbarium erzcugt in dieser LSsung einen krystallinischen, in Wasser unlSsli6hen Ricderschlag. Liisst man die Verbindung nach der Vorschrift yon A s c h a n * einige Zeit mit concentrirtem Ammoniak stehen, so verwandelt sic sich in ein sehweres Pulver, welches unter Mikroskop die dem P h t a l y l - d i a m i d eigenthtimliehen rhomboedrischcn Formen zeigt. Kurz, der KSrper besitzt alle Eigenschaften des P h t a l i m i d s .

Eine Analyse lieferte auch die Procentzahlen, welche yon dieser Verbindung gefordert werden.

1 Das zu meinen Versuchen verwendete Isoehinolin habe ich.von Kahlbaum bezogeni es war in der kiihlen Jahreszeit vollkommen lest, verfliissigte sich aber ira Sommer bei Zimmertemperutur. Der Schmelzpunkt der reinen Base liegt nach Hoogewerff und van Do rp bei 22--23 ~ nach Gabriel bei 20--22 ~

Ber. d. deutsch, chem. Gesellsch. XIX. S. 1398.

Isochinol]n. 677

0" 2677g Substanz gaben 0" 6415g Kohlensiiure und 0"0911g W a s s e r .

In 100 Theilen:

Gefunden

C . . . . 65.35 ILl . . . . 3"78

Berechnet flit

C8H5510~

65" 30 3" 40

Sehon frtiher I habe ich die Ansieht ausgesprochen~ dass es nieht unwahrseheinlieh ist, dass Isochinolin bei der Oxydation mit :Permanganat P h t a l i m i d liefern werde, wenn die Reaction unter Erhaltung der :Neutralitiit tier LSsung vor sich gehen wiirde und dass g o o g e w e r f f und van Dorp 2 diese Substanz desshalb nieht beobaehtet batten, weil bei ihren Versuehen diese Bedin- gung nicht erftillt war. Wenn nun dureh Vorstehendes diese An- sieht in ihrem ersten Theile als vollkommen begrtindet erseheint, so mSehte ieh doeh darauf aufmerksam machen, dass bei der Oxydation des Isoehinolins aueh dann, we,n fur Erhaltung der ~Neutralit~t nicht gesorgt wird, kleine Quantiti~ten Phtalimid gebildet zu werden scheinen. Wenigstens haben die beiden g'enannten Forseher 3 bei der Oxydation eines Gemisches yon Chinolin und Isoehinolin, als in Ather 15sliehes Product neben Phtals~ture, sehr geringe Mengen eines stiekstoffhaltigen, unzer- setzt fltiehtigen, in Wasser sehwer 15sliehen und bei 200--206 ~ sehmelzenden K(h'pers erhalten, tier wohl unreines Phtalimid gewesen sein k(innte.

Isochinolinaethylbromid. Die Componenten wurden gemiseht~ das Athylbromid in

gering'em Uberschuss; bald scheidet sich eine krystallinisehe Masse an% in ganz iihnlicher Weise, wie es F f o o g e w e r f f und van Dorp a v0n tier analogen Jodverbindung beschreiben. Es wurde in Wasser g'el~ist und~ um den Uberschuss an Bromiithyl zu vertreiben~ sehwach erwiirmt. Die aus 10g Isochinolin erhaltene Verbindung wurde auf 21/~ l verdilnnt und mit 50g Kalium-

1 Monatshefte f. Chemic. IX. S. 359. 2 Recueil des tray. chim. des Pays Bas. IV. pag. 285. 3 Ebend. V. pag. 305.

678 G. Goldschmiedt,

permanganat in 3~ LSsung~ dm'ch allmi~hlichen Zusatz~ bei Zimmel"temperatur oxydirt und durch verdtinnte Salzsiture immer die Neutralitat der FlUssigkeit mtiglichst hergestellt. Nach voll- kommener Entflirbung wurde veto Braunstein filtrirt und dieser mit Alkohol extrahirt. Nach dem Abdestilliren hinterblieb eine braune Schmiere~ in der sich Krystalle absetzten. Diese wurden auf einer Thonplatte abgesaugt und aus Wasser umkrystallisirt~ wodurch gl~nzende rhombische Bl~ittchen einer S~ture in sehr geringer Menge erhalten wurden, die bei circa 185 ~ schmilzt. Ich babe reich davon Uberzeugt, dass die Substanz nicht Phtalsliure ist, sie aber nicht welter untersucht. Das Filtrat veto Braunstein wurde angles~uert nnd mit Ather ausg'eschUttelt. Derselbe hinter- l~sst einen schmierigen Rtickstand~ in dem sich Krystalle ab- scheiden, die auf einer Thonplatte abgesaugt und aus kochendem Wasser umkrystallisirt wurden, woraus die Substanz beim Erkalten in feinen, weissen N~delchen anschiesst. Der KSrper ist unzersetzt sublimirbar und schmilzt bei 87--88 o. Der Schmelz- punkt des . ~ t h y l p h t a l i m i d s wird yon Michael : ~ Gri~be und P i c t e t , ~ sowie v o n W a l l a c h und K a m e n s k i a bei 78- -79 ~ liegend angeg'eben. Leider war die Ausbeute an dieser Verbin- dun g, die wohl al s A t h y 1 p h t ali m i d an ge spro chen wer den darf eine so geringe, dass night einmal eine Analyse derselben als Beleg ftir ibre Identit~t mit dem genannten KSrper angeftihrt werden kann. Immerhin scheint mir doch das Entstehen der- selben g'eniigend festgestellt zu sein~ so dass ieh weitere Ver- suche zur Erzielung besserer Ausbeuten unterlassen habe.

Iso chinolinbenzylchlorid.

Mischt man molekulare Mengen der Bestandtheile, so scheidet sieh naeh einiger Zeit ein diekes, schweres ()l yon nahezu harziger Consistenz ab und nach einigeu Tagen ist die g'anze Masse in gleicher Weise umgewandelt. Auch durch m~ssi- ges Erwiirmen der Componenten in BenzollSsung erfolgt die Ver- einigung. Die Substanz ist in Wasser und Alkohol leieht, in Ather

1 Ber. d. deutsch, chem. Gesellsch. X. S. 1645. 2 Ber. d. deutsch, chem. Gesellsch. XVII. S. 1174.

Ber. d. deutsch, chem. Gesellsch. XIV. S. 171.

Isochinolin. 679

und Benzol schwer l(islich. Es ist nicht leicht~ die neue Verbin_ dung in gut krystallisirter Form zu erhalten. Einmal ist es mir iibrigens gelungen 7 sehr sehSne~ grosse~ zu an den W~inden haf- tenden, harten Krusten vereinigte Prismen zu erhalten~ indem ich zu einer LSsung der Substanz in w~tsserigem Alkohol Ather his zur beginnenden TrUbung hinzufUgte und dann tiber :Nacht stehen liess. ~Jbrigens wird auch die oben erw~hnte harzige Masse nach liingerem Stehen krystallinisch und aus einer Liisung der beiden Componenten in Benzol seheiden sich nach langem Stehen eben- falls schSnep lange •adeln des Additionsproductes ab.

18g der Krystalle wurden in 2 /Wasser gcl(ist und durch allmahlichen Zusatz yon 46g Kaliumpermanganat in 4% iger LSsung bei circa 60 ~ oxydirt. Durch verdiinnte Salzs~ure wurde auch in diesem Falle die Fltissigkeit neutral g'ehalten.

Die Fltissigkeit wird yore Braunstein filtrirt und letzterer~ in Wasser suspendirt, durch g'asfiirmige schwefiige Si~ure in LSsung gebracht. Es bleibt ein weisse 5 krystallinischer Riick- stand in nicht unbetr~chtlicher Menge~ der in kochendem Alkoho! geli~st~ eine vollkommen farblos% wasserhelle Fltissig'keit liefert, aus welcher sich beim Erkalten schSne~ weisse Nadeln~ bei lang'- samer Verdunstung einer verdiinnten LSsunff, 1)rismen ausschei- den~ die den Schmelzpunkt 115--116 ~ und wie nachstehende Analyse zeigt~ auch die Zusammensetzung des B e n z y l p h t a l i - m i d s besitzen, welches erst kiirzlich yon G a b r i e l ~aus 1)htalimid- kalium und Benzylchlorid dargcstellt worden ist.

.0"2425g Substanz gaben 0" 6707g Kohlensi~ure und 0" 1018g Wasser .

In 100 Theilen: Berechnet

Gefunden ftir C15H1~TNO~

C . . . . . 75" 44 75" 95 Yl . . . . . 4-66 4"64

Durch Kochen mit Kalilauge wird die Substanz zersetzt i es gehen basisch riechende D~tmpfe (Benzylamin) weg und aus dem alkalischen Rtickstande l~sst sich nach dem Ansi~uern dutch Ather~ 1 )h t als ~ur e extrabiren, die an dem Schmelzpunkte und durch UberfUhrunff in Anhydrid erkannt wurde.

1 Ber. d. deutsch, chem. Gesellsch. XX. S. 2227.

680 G. Goldschmiedt,

Iso chinolinphenacylbromid.

Vor Kurzem hat B a mb er g e r 1 gezeigt, dass alas Additions- product yon Ch ino l in und P h e n a c y l b r o m i d sieh bei der Oxydation mit Permanganat ganz so verh~tlt, wie die Verbindun- gen dieser Base mit Halogenalkylen. Es war daher yon Interesse~ zu untersuchen, ob die Analogie aueh unter den entsprechenden Isoehinolinverbindungen wieder zu finden ist.

Die Darstellung des Isoehinolinphenacylbromids gesehieht, wie beim Chinolinderivat, am besten dutch Misehen der Bestand- theile in BenzollSsung und sind hiebei ganz dieselben Erschei- nungen zu beobachten. Die aDS der LSsung abgesehiedenen Krystalle werden aus Alkohol umkrystallisirt und man erhlilt daraus weisse Krystalle, bei langsamer Verdunstung grSssere Prismen~ die bei 195 ~ zu sintern anfangen und bei 205 ~ zu einer gelbrothen FlUssigkeit geschmolzen sind.

0-6573g Substanz (tiber 0" 3729g Bromsilber.

In 100 Theilen:

Schwefels~ure getrocknet) gaben

Berechnet Gefunden fiir C~TH~NOBr

Br . . . . 24.14 24" 39

In Alkohol und Wasser ist die Substanz leicht, in Ather und Benzol schwer 15slieh. ~lberhaupt ist ihr Verhalten demjenigen der isomeren Chinolinvcrbindung sehr ~thnlich.

Die w~isserig'e LSsung gibt mit Kaliumbichromat einen ei- gelben Niederschlag, der sich in kochendem Wasser zusammen- ballt, schmilzt und sich schliesslieh 15st, beim Erkalten in schSnen mikroskopischen, gelben Prismen wieder ausfiillt.

Eine concentrirte LSsung gibt mit Zinkchlorid einen gelb- lichen, kiisigen Niedersehlag, der beim Kocben der FlUssigkeit weiss wird und sich 15st; aus der erkaltenden LSsung scheiden sich schSn ausgebildete, mikroskopische Pdsmen des Doppel- salzes aus.

1 Ber. d. deutsch, chem. Gesellsch. XIX. S. 3338.

Isochiaolin, 681

Kalihydrat erzeugt in der w~tsserigen LSsung einen hell orangegelben l~iederschlag.

Das yon B a m b e r g e r d~rgestellte C h i n o l i n p h e n a c y l - n i t r a t ist yon Fa l ck einer physiologischen Untersuchnng unter- worfen worden; da Paral[elversuche mit der isomeren Isochino- linverbindung mir yon Interesse zu sein schienen~ habe ich diese dargestellt nnd Herrn Prof. Sigmund E x n e r ersucht, dieselben auszuftihren.

Das Salz wurde durch Zersetzcn des Bwmids in wiisseriger Ltisung mit der bereehneten Menge Silbernitrat erhatten. Das Filtrat yore Bromsilber krystallisirt nicht leicht; wenn es ein- gedunstet wird~ so scheidet sich ein dunkelgelbes O1 aus, das in Wasser 15slieh und in einer K~tltemisehung zu gelblichen Krystall- nadeln erstarrt. Aucb verdiinntere Ltisnngen liefern Krystallisa- tionen, wenn sie abg'ektihlt werden. Hie und da erh/~It man auch bei Zimmertemperatur weisse Krystallbl~tter aus einer tiber Schwefelsiiure gestellten L6sung.

0"1655g Substanz gaben bei B - - 7 4 6 " 3 und T ~ 2 5 ~ V ~ 14 cm ~ Stickstoff.

In 100 Theilen: Berechnet

Gefu,den fiir C~TFIltl~0. NO 3

N . . . . . . 9.83 9" 03

Herr Prof. E x n e r hatte die Giite, mir tiber seine Beobach- tungen lqachstehendes mitzutheilen:

,Das mir iibergebene Isochinolinphenacylnitrat ttidtet, in wi~sseriger lO/oiger LSsung FrSschen mittlerer GrSsse unter die RtiekenMut injicirt~ dieselben noch in einer Dosis yon 0.01g. In diesem Falle tritt der Tod erst naeh Stunden, bei grSsseren Dosen tr i t ter nattirlich frUher ein. Kaninchen~ denen 0-017g pro Kilo KSrpergewicht in die Vena j u g u l a r i s . i n j i c i r t werden, gehen im Laufe weniger Secunden zu Grund% whhrend die Dosis yon 0"006g pro Kil% ebenso applicirt, nicht tSdtlich wirkte. Die sub- cutane Injection yon 0" 299g pro Kilo tSdtet ein Kaninchen noch~ die gleiehartige Einverleibung yon 0"167g pro Kilo, liess das Thier am Leben.

682 G. Goldschmiedt,

Betreffs der Intoxications-Erscheinungen, welehe der neue KSrper hervorruft~ fand ich bci Kaninehen, ob derselbe subcutan beigcbracht oder in den Kreislauf injieirt wurde, Unregelmiissig- keiten der Athmuug und im Falle yon tSdtlichen Dosen~ Krampfe. Bei Fr(ischen traten keine Kriimpfe auf. Die wesentlichste Erscheinung aber ist eine an Li~hmung erinnernde Ermattung der Thiere. Sic pfiegen sich erst in die Bauchlage, dann unter Eintritt yon krampfartigen Bewegungen in die Seitenlage zu beg'ebcn. Diese Kriimpfe machen nicht den Eindruck, als waren sic durch directe Wirkung des Giftes hervorgerufeu, sic scheinen viclmehr durch unzurcichende Function der Athmungscentren, viclleicht auch dutch Functionsst(irungen andcrer Centren hcr- vorgcrufen zu sein. Es gelang, tin Thief (das 0"299g pro Kilo KSrpergewicht subcutan erhalten hatte) noch nach dem Eintritte dieser Kr~mpfe dadurch eine Stunde am Leben zu erhalten, dass rasch Trachcotomie gemacht und kiinstliche Athmung eingeleitet wurde. In Pausen derselben machte es einzeln% augenscheinlich unzureichende spontanc hthemzUgc nnd ging erst bei Sistirung der kiinstlichen Athmung zu Grunde.

Bei FrSschen tritt allmiihlieh zunehmende L~hmung ein, der- zufolge sic sehliesslieh unf~thig werdcn~ auf den Rticken gelegt, sich wieder aufzurichten. Dass auch hier Athemnoth eintritt, scheint daraus hervorzugehcn~ dass si% sich selbst tiberlassen, das Maul aufsperren, w~hreud die spontane Athmung sistirt oder doch sehr herabgesetzt ist.

Einige Tropfen einer 2~ LSsung direct auf ein aus- geschnittenes Froschherz gebracht~ hindern dieses nicht, noch nach 10 Minuten ganz gut zu pulsireu.

Dadurch~ dass an dem zu Tode vergifteten Thiere die Mus- keln yon den ~crven aus vollkommen gut in Erregung versetzt werdcn kSnnen~ unterscheidet sich die Wirkung des neuen KSr- pets in wcsentlicher Beziehung yon der des Curare. Sein Angriffs- punkt liegt also in den motorischen und den automatischen Or- ganen der •ervencentren, wi~hrend der des Curare in der Peri- pherie liegt, ttingegen scheint seine Wirkung~ soweit dieses aus der kurzen Mittheilung F a l c k ' s zu ersehen ist~ grosse Ahnlich- keit mit der des Chinolinphenacylnitrates zu haben."

Isochinolin. 683

10g I s o c h i n o t i n p h e n a c y l b r o m i d wurden in 1200g Wasser gelSst und nach und nach 16.q Kaliumpermanganat zu- g.esetzf. Beide LSsungen wurden durch Eis gektihlt, so dass die Temperatur der Fliissigkeit w~hrend der g'anzen Reaction 5 ~ nicht tiberstieg. Wit B arab erg e r konnte aueh ich~ schon an dem Geruche~ den Zerfal] der Verbindung' in ihre Bestandtheile erkennen. Nach vollst~tndiffer Entf~rbung wird vom Braunstein filtrirt. Bei der Extraction desselben mit Alkohol geht ein Kth'per in Ltisung, der nach dem Abdampfen in Form gl~nzender, rhom- bischer Bliitr auskrystallisirt. Die Substanz schmilzt nach nochmaligem Umkrystallisiren aus Alkohol bei 156--158 ~ Sic ist unzersetzt sublimirbar. Eine Verbrennung, die mit nut 0" 16g Substanz ausgeftihrt worden ist, lieferte nach Abzl~g der g'eringen Asche~ die im Schiffchen zurtickffeblieben war, Zahlen, welche sehr nahe mit der Zusammensetzung des P h e n a c y l p h t a l i m i d s iibereinstimmten. Die Ausbeute an diesem Ktirper betrug hSeh- stens 1/a g.

Das Filtrat vom Braunstein wurde an~es~uert und mit Ather ausgeschtittelt. Dieser nahm relativ grosse Mengen Benzogsiiure auf. Der Riiekstand des ~therextractes bestand aber nicht aus Benzogs~ture allein i dureh eine Liisung yon kohlensaurem Natrium wurde diese in Ltisunff g'ebracht. Der unl~isliche RUckstand, der nicht bedeutend war~ schmilzt nach dem Umkrystallisiren aus mit Essigs~ture versetztem Wasser bei 227--228 ~ sublimirt un- zersetzt und zeigt die bereits oben erwiihnte Reaction A s c h an's; er besteht also aus Ph ta l imid .

Durch die mitgetheilten Versuche glaube ich mit Sicherheit nachgewiesen zu haben~ dass unter den angeftihrten Bedingung'en das Isochinolin~ sowie dessen Verbindung'en mit H a l o g e n a l - k y l e n und diesen ~thnlichen Substanzen, bei der Oxydation mit Kaliumpermang'anat in I m i d e der Phta ls~ture tibergehen. Es ist diese R e a c t i o n also als eine ftir das Isoehinolin und dessen Derivate t yp i s ch e zu betrachten und in hohem Grade g'eeig'net zt~m Zweeke der Eruirung' yon Isoehinolinkernen.

684 G. Goldschmiedt, Isochinolin.

Dass in einzelnen der beschriebenen Versuche die Ausbeute an Imid eine recht unbefriedige~ade war~ darf wohl nicht gegen die allgemeine Verwerthbarkeit der Reaction ins Feld gefUhrt werden. Wie ieh bereits eingangs betonte~ wollte ieh ja nur die Bildung der erwarteten Imide in jedem einzelnen Falle naeh- weisen. Jede Oxydation ist nut einmal mit relativ gering'en Sub- stanzmengen ausgeftihrt worden, so dass kS dem Zufalle iiber- lassen war, ob die Versuchsbedingungen in jedem einzelnen FaUe mehr oder weniger gUnstige gewesen sind. Auch babe ieh reich nicht um die nebenher entstehenden Verbindungen weiter gekUm- mert und will nut beilaufig erw~hnen, dass ich beim Isoehinolin- und dessert Benzylehloridverbindung~ bei welchen unter den Oxydationsprodueten auf Phtalsaure und Cinchomeronsaure unter- sucht worden ist, Erstere in night geringen Mengen, Letztere abet gar nicht auffinden konnte.

Ich bin damit besehaftigt, an tier Hand dieser Reaction bei mehreren Alkaloiden darauf zu priifen~ ob sic Derivate des Iso- chinol ins sind und hoffe bald tiber die Resultate meiner dahin- gerichteten Studien beriehten zu kSnnen.