Abbau von C-Verbindungen
• Beim Abbau von C-Verbindungen bleiben grosse Teile des C-Skelettserhalten:
Kohlenhydraten (Glycolyse) Pyruvat, resp. Lactat (C3)
Fettsäuren ( -Oxidation) Acetyl-CoA (C2)
Aminosäuren (AS-Abbau) Acetyl-CoA (C2)Pyruvat (C3) Oxalacetat (C4)-Ketoglutarat (C5)
• Die Energieausbeute während dem Abbau zu C2-C5-Verbindungen istrelativ gering:
• Durch den vollständigen (aeroben) Abbau kann ein wesentlich grössererEnergiebetrag gewonnen werden:
Substratabbau über cyclischen Prozess mit Citrat als Zwischenprodukt
Citratzyklus (Citronensäurezyklus, Tricarbonsäurezyklus),resp. Krebszyklus (nach H.A. Krebs, Ende 40er Jahre)
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Die Stellung des Citratzyklusim Stoffwechsel
Der Citratzyklus befindet sich im Mitochondrium. Seine wichtigstenSubstrate sind Pyruvat (aus der Glycolyse) und Fettsäuren (aus demFettabbau).
Der Citratzyklus stellt das einzige Bindeglied zwischen Substratabbau undbiologischer Oxidation dar.
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Die 3 Phasen des Citratzyklus
Der Citratzyklus ist eine geschlossene Folge von neun Einzelreaktionenund kann in drei Phasen eingeteilt werden:
Malat
Fumarat
Succinat
Regenerationvon Oxalacetat
Oxalacetat
Pyruvat
Acetyl-CoA
Bereitstellungvon Acetyl-CoA
Succinyl-CoA
Citrat
a-Ketoglutarat
IsocitratOxidation undDecarboxylierung
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Citratzyklus im Ueberblick
Der Citratzyklus enthält eine Serie von C6-, C5- und C4-Verbindungen; erführt zum vollständigen Abbau einer C2-Verbindung:
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Produkte des Citratzyklus
Aus der vollständigen Oxidation von 1 Acetyl-CoA zu 2 CO2 und derRezyklierung von Oxalacetat resultieren 3 NADH, 1 FADH2 und 1 GTP:
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Phase 1: Bereitstellung von Acetyl-CoA
Damit Kohlenhydrate in den Citratzyklus eingeschleust werden können,muss Pyruvat als Endprodukt der Glycolyse in Acetyl-CoA umgewandeltwerden. Dies geschieht in einer mehrstufigen Reaktion und wird durch denPyruvatdehydrogenase-Komplex katalysiert; dieser ist im Mitochondriumlokalisiert.
KryoelektronenmikroskopischeRekonstruktion des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes. Er ist zusammengesetzt auseiner grossen Anzahl von 3 verschiedenenEnzymen (22 + 60 + 6 Untereinheiten).
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Die Einzelreaktionen desPyruvatdehydrogenase-Komplexes
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An der Pyruvatdehydrogenase-Reaktion sind 3 Enzyme und 5 Coenzymebeteiligt:
CH3
O = C
C
O O-
PyruvatLiponsäure (ox.)
CH3
O = C - S - CH - (CH2) 4 - C - Enzym CH2HS - CH2
O
S - CH - (CH2) 4 - C - Enzym CH2S - CH2
O
TPP
CO2 CH3
HO - CH
TPPThiamin (B1)
FAD
FADH2
Riboflavin, B2
CoA-SH
CH3
O = C - S - CoA
Acetyl-CoA
HS - CH - (CH2) 4 - C - Enzym CH2HS - CH2
O
Liponsäure (red.)
PantothensäureNADH + H+
NAD+
Niacin
(Coenzyme: hellgrün hinterlegt; Vitamine: dunkelgrün hinterlegt)
Thiamin; Vitamin B1
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Struktur:
Thiamin
Thiaminpyrophosphat (TPP)
Quellen:Kommt in geringen Mengen in fast allen Nahrungsmitteln vor; heute oftangereichert (Mehl, Brot, Teigwaren).
Stoffwechsel:Die biologisch aktive Form von Thiamin ist das Thiaminpyrophosphat(Phosphorylierung durch ATP in Lebermitochondrien).
Biochemische Funktionen:Thiaminpyrophosphat wirkt als Coenzym bei der dehydrierendenDecarboxylierung von -Ketosäuren (Pyruvat; -Ketoglutarat) sowie beider Transketolase (Glucose-Abbau via HMP-Shunt).
H3C N
N
NH2
S
N+CH2
CH3
CH2 - CH2 - O - P - P
Rolle von TPP bei derPyruvatdehydrogenase-Reaktion
Phasen 2 & 3:Die Reaktionen des Citratzyklus
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Energiebilanz der Glycolyse
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Reaktion H-Akzeptor ATP-Ausbeute*
Isocitrat -> -Ketoglutarat NAD+ -> NADH + H+
-Ketoglutarat -> Succinyl-CoA NAD+ -> NADH + H+
Succinyl-CoA -> Succinat (Substratkettenphosphoryl.)
Succinat -> Fumarat FAD -> FADH2
Malat -> Oxalacetat NAD+ -> NADH + H+
Summe
* via Atmungskette
Regulation des Citratzyklus
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Der Citratzyklus wird a) auf der Stufe der Pyruvatdehydrogenase und b)durch den zellulären Energiebedarf reguliert:
b) Durch den Energiebedarf der Zelle werden die drei Enzyme Citratsynthase,Isocitratdehydrogenase und Succinatdehydrogenase reguliert. Bei einemUeberangebot von Energie (ATP; NADH; Oxalacetat) werden die Enzyme(allosterisch) gehemmt, bei Energiemangel (ADP hoch) werden sie aktiviert.
Zudem kann der Komplex durch Phosphorylierung von der aktiven in dieinaktive Form überführt werden (und umgekehrt). Die dafürverantwortlichen Enzyme (Kinase und Phosphatase) sind Bestandteile desPyruvatdehydrogenase-Komplexes.
Hemmung durch:
Aktivierung durch:
ATPAcetyl-CoANADHFettsäuren
PyruvatADPCoANAD+
a) Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex wird sowohl allosterisch, wie auchdurch kovalente Modifikation reguliert.
Katabole und anabole Funktionendes Citratzyklus
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Der Citratzyklus stellt nicht nur der Endabbauweg von Substraten dar(katabole Funktion), sondern ist zugleich Ausgangspunkt für eine Vielzahlvon biosynthetischen Reaktionswegen (anabole Funktion):
Werden jedoch einzelneVerbindungen aus demCitratzyklus abgezogen,müssen an anderenStellen C-Verbindungeneingespeist werden ...ansonsten kommt derZyklus zum erliegen!