Aktuelle Therapieempfehlung
Pyelonephritis und Zystitis
PD Dr. med. univ. Christina Forstner
-Zentrum für Infektionsmedizin und
Krankenhaushygiene, Uniklinikum Jena
-Medizinische Universität Wien, Univ. Klinik für
Innere Medizin I, Klinische Abteilung für
Infektionskrankheiten und Tropenmedizin
Conflicts of Interest
Vortragstätigkeit: Basilea, Gilead, MSD, Pfizer,
Reisekostenunterstützung: Gilead, Pfizer
253 Seiten
http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-044l_S3_Harnwegsinfektionen_2017-05.pdf
DGU war federführend bei der Aktualisierung der S3-Leitlinie
Wesentliche inhaltliche Änderungen
oEmpfehlungen zur antibiotischen Therapie
wurden überarbeitet
oEmpfehlung zur symptomatischen Therapie
wurden gestärkt
oBedeutung einer asymptomatischen Bakteri-
urie bei Schwangeren wird differenziert
dargestellt
oEmpfehlungen zur Diagnostik, Therapie und
Prävention rezidivierender HWI wurden
implementiert
Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56: 746-758
Inhalte
1. Erregerspektrum
2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli
3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis
4. Management asymptomatische Bakteriurie
5. Antibiotikatherapie bei Zystitis
6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis
Inhalte
1. Erregerspektrum
2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli
3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis
4. Management asymptomatische Bakteriurie
5. Antibiotikatherapie bei Zystitis
6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis
Erregerspektrum (ARESC-Studie)
• Erregerspektrum bei unkomplizierter Zystitis (Frauen)
Wagenlehner FM et al. Urologe A 2010; 49: 253-61. Naber KG et al. Eur Urol 2008; 54: 1164-75.
ARESC Deutschland ARESC International
S. aureus und Harnwegsinfekte
Lowy FD, NEJM 1998, Chihara et al. BMC Infect Dis 2010
• S. aureus nur selten
Verursacher von HWI
• Renale Filtration der
Erreger Hinweis auf
S. aureus Bakteriämie
(SAB)
• Signifikant schlechtere Prognose bei SAB
Fallkontrollstudie: 61 Fälle und 268 Kontrollen 3 fach erhöhte
Mortalität (HR 2,9, p=0,004)
Inhalte
1. Erregerspektrum
2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli
3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis
4. Management asymptomatische Bakteriurie
5. Antibiotikatherapie bei Zystitis
6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis
Antibiotikaresistenzen bei E. coli
E. coli: 50% Resistenz gegen Aminopenicilline
https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#
E. coli: 20% Resistenz gegen Fluorchinolone
https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#
E. coli: 10% Resistenz gegen 3. Gen. Cephalosporinen
https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#
E. coli: leichter Anstieg der Aminoglykosidresistenz
https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#
Resistenzdaten E. coli 2015 v. RKI
https://ars.rki.de
Resistenzstatistik UKJ Gramnegative 2017
http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-044l_S3_Harnwegsinfektionen_2017-05.pdf
Patientengruppen – S3 LL
o Nicht-schwangere Frauen in der Prämenopause ohne sonstige
Begleiterkrankungen (Standardgruppe)
o Schwangere ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen
o Frauen in der Postmenopause ohne sonstige relevante
Begleiterkrankungen
o Jüngere Männer ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen
(Ausschlußdiagnose)
o Patienten mit Diabetes mellitus und stabiler Stoffwechsellage ohne
sonstige Begleiterkrankungen
Inhalte
1. Erregerspektrum
2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli
3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis
4. Management asymptomatische Bakteriurie
5. Antibiotikatherapie bei Zystitis
6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis
British Journal of General Practice 2002; 52:729-734
o Doppelblinde RCT aus Belgien bei nicht-schwangeren 15-54j. Frauen
o Beurteilung des symptomatischen und bakteriologischen Kurzzeiteffekts
v. Nitrofurantointherapie (4x100 mg) versus Placebo für 3 Tage
BMJ 2015; 351:h6544.
o RCT aus D bei 18-65jährigen Frauen
Fosfomycin 1x3g vs. Ibuprofen 3x400 mg 3d
o Ergebnisse:
signifikant weniger Antibiotika-
Verordnungen in d. Ibuprofengruppe (Fig. 2)
ABER: mehr Symptome (Fig. 3)
und mehr Fälle von Pyelonephritis
(2% in Ibuprofen- und 0,4% in Fosfomycin-Gr.)
Symptomatische versus Antibiotikatherapie bei Zystitis
o Hohe Spontanheilungsraten bei akuter unkomplizierter Zystitis
(bei der Standardgruppe ca. 30-50% nach 1 Woche)
o In Placebo-kontrollierten Studien: mit Antibiotika
klingen Symptome signifikant rascher ab
o ABER: alleinige symptomatische Therapie mit Ibuprofen kann in ca.
2/3 der Fälle Antibiotikum einsparen
daher kann eine nicht-antibiotische Behandlung angeboten werden
Christiaens TC et al. Br J Gen Pract 2002; 52:729-34. Gagyor I et al. BMJ 2015; 351:h6544.
Inhalte
1. Erregerspektrum
2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli
3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis
4. Management asymptomatische Bakteriurie
5. Antibiotikatherapie bei Zystitis
6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis
Fall 1 - Asymptomatische Bakteriurie
Anamnese: Eine 83jährige, demente Pflegeheimbewohnerin wird wegen zunehmender Verwirrtheit in der ZNA vorgestellt.
Vitalzeichen: RR 140/90 mm Hg, HF 72/min, AF 16/min
Temp 36,4°C, keinen Katheter.
Labor: CRP 10 mg/l, Lz 8,6 GPT/l
U-Stix: Nitrit +, Lz + sonst unauffällig
Therapie: Moxifloxacin
Mikrobiologie: U-Kultur am Folgetag: E.coli (FQ-S) >10.000 KBE/ml
Therapie mit Moxifloxacin für 1 Woche, Pat. entwickelt C.diff-Colitis und verstirbt.
Management der asymptomatischen Bakteriurie
oBei geplanter schleimhauttraumatisierender Intervention
im Harntrakt v.a. transurethrale Prostataresektion nach
asymptomatischer Bakteriurie suchen und therapieren.
oBei Schwangeren – neue Empfehlung: kein syst. Screening
Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017; 56: 746-58. Nicolle LE et al. Clin Infect Dis 2005;
40:643-54. Kazemier BM et al. Lancet Infect Dis 2015; 15:1324-33.
Screening mittels Harnkultur 1x in 16. SSW
Schwangere mit ASB:
-20-30 fach erhöhtes Risiko
für eine Pyelonephritis1
- Erhöhtes Risiko für
Frühgeburten u. niedriges
Geburtsgewicht2
1Kass EH. Ann Intern Med 1962; Kincaid-
Smith P et al. Lancet 1965; Hill JB et al.
Obstet Gynecol 2005.
2Mitterndorf R et al. Clin Infect Dis 1992;
Romero R et al. Obstet Gyncecol 1989.
Ergebnis: Risiko für eine HWI bei Schwangeren
mit einer nicht oder mit Placebo behandelten ASB
erhöht sich von ca. 7,9% auf 20,2%
(Pyelonephritis v. 0,6% auf 2,4%). ABER:
Risiko für eine Frühgeburt durch eine ASB
wurde nicht erhöht.
o Multizentr. Kohortenstudie aus den Niederlanden mit Einlingsschwanger-
schaft, ≥18a, 16.-22. SSW und Ø Symptome für HWI (>5000 gescreent)
o Inkludierte doppelblinde RCT bei ASB (Nitrofurantoin versus Placebo)
Inhalte
1. Erregerspektrum
2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli
3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis
4. Management asymptomatische Bakteriurie
5. Antibiotikatherapie bei Zystitis
6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis
Antibiotika-Kurzzeittherapie bei Zystitis
Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56: 746-758
Fluorchinolone und Cephalosporine sollen nicht als Antibiotika der ersten
Wahl für unkomplizierte Zystitis eingesetzt werden
Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56: 746-758
o Nitroxolin (5-nitro-8-hydroxychinoline) zugelassen in D für akute und
chronische HWI seit den 1960er Jahren
o Oral eingesetzt, wird renal ausgeschieden, Ø systemische Wirksamsamkeit
o Antimikrobielle Wirksamkeit wird mediiert durch Chelatierung von
essentiellen Kationen und involviert unterschiedliche Angriffspunkte
o 11.000 Patienten: gute Verträglichkeit und > 90% Eradikationsrate
o In vitro Empfindlichkeitsstudie Nitroxolin vs. Nitrofurantoin
o 3.012 klinische Urinisolate (einschließlich MRE und Candida) aus dem UKJ
o >= 91% aller Gram-negativen (n= 2000), Gram-positiven (n=404) und
100% Candida sp. (n=132) erreichten Nitroxolin MHK-Werte
unterhalb des EUCAST Breakpoints für E. coli
o Ausnahme: hohe MHKs bei Pseudomonas aeruginosa
2-32 fach niedrigere MHK90
für Nitroxolin im Vergleich
zu Nitrofurantoin
Sobke A. et al. Int J Antimicrob Agents
2017 Oct 27.
Niedriger Urin-pH unterstützt Nitroxolin Wirksamkeit,
aber nur bakteriostatische Wirksamkeit
Sobke A et al. Int J Antimicrob Agents 2017 Oct 27.
Time-kill kinetics von Nitroxolin (blau) versus Nitrofurantoin (orange)
und Wachstumskurve (schwarz) gg. E. coli, E. faecalis, P. mirabilis
o Prospektive Studie am UKJ bei stationären geriatrischen Patienten
mit unterer HWI mit Nitroxolin 3x250 mg für 7 Tage
o Primäres Outcome: mikrobiologischer Erfolg am Tag 12
o Sekundäres Outcome: Sicherheit, klinischer und mikrobiolog. Erfolg (d3, d7)
Ergebnisse – Nitroxolin bei geriatrischen Patienten:
o ITT Population: 30 (25 Frauen, 5 Männer), 72-98 Jahre alt
o 17 mit komplizierten HWI, 20% ESBL-Erreger
o 3 Pat. vorzeitiger Abbruch (GIT-NW n=2, Antibiotika-Wechsel n=1)
o 3 Pat. zu lange Therapie, 1 Pat. hatte keine signifikante Keimzahl
o Nur 17 Pat. „behandelt wie geplant und nicht medizin. fragwürdig”
o Mikrobiologischer Erfolg nur 1/17 (5,9%)
o 3/17 (17,6%) ≥4 facher Anstieg der MHK
(Resistenzmechanismus?)
o Persistierende Symptome 4/17 (23,5%) am Tag 7
Forstner C et al. Clin Microb Infect 2017 Nov 10.
• E. coli ESBL Isolate (n=100)
• In vitro Empfindlichkeit >90% bei
• Fosfomycin
• Nitrofurantoin
• Pivmecillinam
→ orale Therapie
Therapie bei unterem Harnwegsinfekt mit ESBL
Fournier D et al. Med Mal Infect 2013;43:62-6.
• Populationsbasierte Studie aus Norwegen
• Therapieversagen von Mecillinam
• ESBL-Erreger (n=41): 44%
• Non ESBL-Erreger (n=114): 14%
• Unabhängige Risikofaktoren für
Therapieversagen in multivariater Analyse
• ESBL-Erreger
• erhöhte Mecillinam MHK
Cave: Die meisten Pat. hatten nur eine Dosis von 3x200 mg
erhalten
Wirksamkeit von Mecillinam bei ambulant-erworbener
ESBL vs. non ESBL-E. coli Harnwegsinfektion
Soraas A et al. PloS One 2014
o Prospektive Beobachtungsstudie aus der Turkei
o Pat. mit komplizierten unteren Harnwegsinfekt mit ESBL E. coli
o Carbapenem versus Fosfomycin Tromethanol
o Fosfomycin oral 3g umtägig insgesamt 3x
o Kein signifikanter Unterschied im klinischen Erfolg (19/20 vs. 21/27)
o Kein signifikanter Unterschied im mikrobiologischen Erfolg (16/20 vs. 16/27)
Inhalte
1. Erregerspektrum
2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli
3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis
4. Management asymptomatische Bakteriurie
5. Antibiotikatherapie bei Zystitis
6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis
?
Naber et al. Cefpodoxim proxetil in patients with acute uncomplicated pyelonephritis.
Chemother. J 2001; 10:29-34.
o RCT akute unkomplizierte Zystitis Frauen zw. 18 und 55 Jahren
o Ciprofloxacin 2x250 mg (n=150) vs. Cefpodoxim 2x100 mg (n=150) f. 3d
o ITT-Population: Klinische Heilungsrate 83% vs. 71%
o Mikrobiologisches Heilungsrate 96% vs. 81%
o Cefpodoxim hat Nicht-Unterlegenheit (<10% Unterschied) gg.
Ciprofloxacin verfehlt.
Genereller Kommentar:
Dosierungsempfehlungen teilweise
sehr niedrig gewählt
Take home message
( ?)
Antibiotische Langzeitprävention erst als letzter Schritt
nach
o Beratung zur Vermeidung von Risikoverhalten
o Immunprophylaktikum Uro-Vaxom® (OM-89) oral über 3 mon
o Immunprophylaktikum StroVac® (vormals Solco-Urovac®) parenteral
mit 3 Injektionen in wöchentlichen Abständen
o Mannose
o Alternativ können Phytotherapeutika (Präparate aus
Bärentraubenblättern (max. 1 mon),
Kapuzinerkressekraut/Meerrettichwurzel) erwogen werden