ANTIBIOTIKA bei NIERENERSATZVERFAHREN · -15-gliedrige Makrolide: Azithromycin ... der angeführten Antibiotika NICHT als Mittel der 1. Wahl bei akuter Zystitis? 1. Fosfomycin-Trometamol

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AKTUELLES ZUM HARNWEGSINFEKT

Was fällt Ihnen zum Thema ein …?

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Pathogenese

Sihra, Nat Rev Urol 2018

"Umbrella cells"


Pathogenese

Barber, Clin Infect Dis 2013

FRAGE 1

Zur Epidemiologie der Harnwegsinfektion

(HWI). Welche Aussage ist FALSCH?

1. 02.4% aller Frauen haben sehr häufig rHWI'S

2. 07.0% aller schwangeren Frauen haben einen HWI

3. 10.0% aller Frauen haben zumindest zwei HWI's

4. 30.0% aller Frauen haben bis zum 24. Lj. einen HWI

5. 50.0% aller Frauen haben zumindest einen HWI

ANTWORT 1

Zur Epidemiologie der Harnwegsinfektion

(HWI). Welche Aussage ist FALSCH?

1. 02.4% aller Frauen haben sehr häufig rHWI'S

2. 07.0% aller schwangeren Frauen haben einen HWI

3. 10.0% aller Frauen haben zumindest zwei HWI's

4. 30.0% aller Frauen haben bis zum 24. Lj. einen HWI

5. 50.0% aller Frauen haben zumindest einen HWI


Epidemiologie

Rubin, The Kidney, Saunders 1996 – Hörl, Giftiger Dienstag 2010 – Brumbaugh, Expert Rev Vaccines 2012


Faktum

SPONTANHEILUNGSRATE

30% – 50% nach 7 Tagen

Reduktion der klinischen Symptome

Reduktion der Morbidität

Christiaens, Br J Gen Pract 2002 – Ferry, Scand J Infect Dis 2004 – AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017


Wassertrinken

Hooton, JAMA Intern Med 2018

EPISODEN

1.7 vs 3.2

AB-THERAPIE

1.9 vs 3.6

BESCHWERDEFREI

142.8 vs 84.4 Tage


Einteilung

http://quizlet.com/22703860/tb-nephrologie-harnwegsinfekte-hwi-flash-cards – Bonkat, EAU 2017 – AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017

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Eine Fata morgana

Finucane, J Am Geriatr Soc 2017


Begriffsdefinitionen

Sendi, Swiss Med Forum 2018


Algorithmus Diagnostik & Therapie

Ktanz, Dtsch Arztebl Int 2017


Asymptomatische Bakteriurie

Nicolle, Clin Infect Dis 2005 – Balcke, NephroScript 2012 – Cai, Clin Infect Dis 2012 – Kazemier, Lancet Infect Dis 2015


Prävalenz asympt Bakteriurie

Nicolle, Clin Infect Dis 2005 – Balcke, NephroScript 2012


Asympt Bakteriurie & junge Frauen

Cai, Clin Infect Dis 2012

rHWI-RISIKO

mit Antibiotikum erhöht

KEIN ANTIBIOTIKUM = SCHUTZFAKTOR


Asympt Bakteriurie & Diabetes mellitus

Nitzan, Diabetes, Metabolic Syndrome Obesity 2015


Asympt Bakteriurie & Krebs

KREBS

KEINE

THERAPIE

Datta, Infect Control Hos Epidemiol 2019


Asympt Bakteriurie & TEP-Implantation

Sendi, Swiss Med Forum 2018


Reden ist Silber, Schweigen Gold

Daley, Infect Control Hosp Epidemiol 2018


Vorgehen bei asympt Bakteriurie

Therapie Screening

DK-Träger nein nein

prämenopausale Frau nein nein

Diabetiker nein nein

schwangere Frau JA JEIN

Immunsuppression keine publizierte Empfehlung

Rückenmarkverletzte nein nein

TURP geplant JA JA

Hug, Internist 2006 – Kazemier, Lancet Infect Dis 2015

nein


Asympt Bakteriurie & Schwangere

Epidemiologie

- Prävalenz ca. 6%

- 20 – 30-fach erhöhtes Pyelonephritisrisiko

- Frühgeburtsrisiko & niedriges Geburtsgewicht (alte Studien)

Therapie

- signifikante Risikoreduktion durch Screening-Untersuchung

Spanien: 1.8% zu 0.6%, Türkei: 2.1% zu 0.5%

- ABT der asympt. Bakteriurie reduziert Pyelonephritisrisiko

- keine Unterschiede im Therapieansprechen (außer Nitro)

- keine Aussage über effizienteste und sicherste Therapie

- Berücksichtigung von Kosten, UAW, lokaler Verfügbarkeit,

lokaler Resistenzlage

Kass, AIM 1962 – Kincaid, Lancet 1965 – Mittendorf, CID1992 – Hill, Obstet Gynecol 2005 – Smaill, Cochrane 2009 – Guinto, Cochrane 2010



Kazemier, Lancet Infect Dis 2015



Nicolle, Clin Infect Dis 2019

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Thalhammer, Blasenentzündung im Fokus 2015 – AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017


Akute Zystitis – klass Symptomatik


Diagnostik bei AUZ

Alidjanov, Urol Int 2014 – Alidjanov, Urologe 2015 – Alidjanov, Urologe 2017 – AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017


Harngewinnung

Zeitpunkt - erster Morgenurin

- mindestens 3 Stunden nach letzter Miktion

Kultur nach Antibiotikatherapie Therapiefreies Intervall einhalten

5 Tage nach Aminoglykosid oder Chinolon

3 Tage nach allen anderen AB

Reinigung - geschultes Personal

- sterile Baumwolltupfer

- Seifenlösung

- warmes Leitungswasser

- steriles Einweggefäß

- steriles Urintransportgefäß

Urinentnahme

1. Erststrahlharn (ca. 3 Sek.) verwerfen

2. 10 – 20 (mind. 3) mL in sterilen Becher auffangen

3. Urin in Transportröhrchen


Nativharnprobe vs Urineintauchkultur

NATIVHARNPROBE

Methode der Wahl

innerhalb von 2 Std.

ins Labor

max. 24 Std. bei 4°C

lagerbar

bei Verwendung

eines Stabilisators

Lagerung bis max.

48 Std.

URINEINTAUCHKULTUR

Nährmedium komplett in

sterilen Harn eintauchen

Nährmedium abtropfen lassen,

sodaß kein "Restharn"

zurückbleibt

Aufbewahrung bei 37°C oder RT

Uricult® mit "Restharn"


Nativharnprobe vs Urineintauchkultur

"RESTHARN"


Fallstricke des Harnstreiferls

FRAGE 2

Gemäß AURES-Bericht 2016 sind die in

Harnen isolierten E. coli -Stämme gegen

Amoxicillin resistent bei …

1. … <15%

2. … 15 – 20%

3. … 25 – 30%

4. … 30 – 35%

5. … >40%

ANTWORT 2

Gemäß AURES-Bericht 2016 sind die in

Harnen isolierten E. coli -Stämme gegen

Amoxicillin resistent bei …

1. … <15%

2. … 15 – 20%

3. … 25 – 30%

4. … 30 – 35%

5. … >40%


Keimspektrum

Flores-Mireles, Nat Rev Microbiol 2015


Keimspektrum bei unkompl HWI's

Escherichia coli

Proteus mirabilis

Staphylococcus saprophyticus

Klebsiella pneumoniae

Enterokokken

– bei Mischinfektionen

– Pathogenität unsicher

Flores-Mireles, Nat Rev Microbiol 2015 – AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017


Keimspektrum bei Nierensteine

ureasebildende Bakterien - E. aerogenes, K. pneumoniae, Proteus

spp., Providencia spp., P. aeruginosa

- Staphylococcus aureus

- Ureaplasma urealyticum,

Corynebacterium urealyticum

Harnstoff-Spaltung

Steinbildung

rezidivierende HWI

häufige Antibiotikagabe

Zunahme der Resistenz

STEINE


Actinotignum schaalii

Gram-positives

Stäbchenbakterium

- Teil des normalen

Mikobioms

- langsames Wachstum

- Spezialnährböden

- Laborautomatisation

HWI-Erreger

- ältere Patienten

Horton, Op Forum Infect Dis 2018


Mycoplasma hominis

Primäre Resistenz - 14-gliedrige Makrolide: Clari-, Erythromycin

- 15-gliedrige Makrolide: Azithromycin

Doxycyclin-Resistenz steigend - Deutschland (2010) 10 – 13%

Aktivitätsverminderung bei niedrigem Harn-pH Nenoff, Hautarzt 2017 – ÖGSTD 2018 – Horner, J Eur Acad Dermatol Venereol 2019 – Buder, JDDG 2019

häufig bei bakteriellen

Vaginose nachweisbar

isolierte Therapie der

Mycoplasmen nicht

empfohlen


Ureaplasma urealyticum

mäßige Empfindlichkeit

- 14-gliedrige Makrolide: Clarithromycin, Erythromycin

- Tetracyclinresistenz ca 10%

• 40% tetracyclonresistenter Stämme auch makrolidresistent

ÖGSTD 2018 – Horner, J Eur Acad Derm Venero 2019

FRAGE 3

Die aktuellen Leitlinien empfehlen welches

der angeführten Antibiotika NICHT als Mittel

der 1. Wahl bei akuter Zystitis?

1. Fosfomycin-Trometamol

2. Ciprofloxacin

3. Nitrofurantoin

4. Pivmecillinam

5. Trimethoprim

ANTWORT 3

Die aktuellen Leitlinien empfehlen welches

der angeführten Antibiotika NICHT als Mittel

der 1. Wahl bei akuter Zystitis?


2. Ciprofloxacin

3. Nitrofurantoin

4. Pivmecillinam

5. Trimethoprim


Resistenzmechanismen

Zowawi, Nat Rev Urol 2015


Resistenzen & Patientenkategorie

O'Grady, J Antimicrob Chemother 2019

Resistenz vs Leitlinie


Austestung von Antibiotika

Schiemann, Urologe 2015

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AWMF-Empfehlung akute Zystitis

AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017


AWMF-Empfehlung akute Zystitis

Bonkat, EAU 2017 – AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017

FRAGE 4

Bei einer akuten Zystitis verursacht durch

Staphylococcus saprophyticus ist welches der

angeführten Antibiotika wirksam?


2. Nitrofurantoin

3. Pivmecillinam

4. Alle angeführten Antibiotika

5. Keines der angeführten Antibiotika

ANTWORT 4

Bei einer akuten Zystitis verursacht durch

Staphylococcus saprophyticus ist welches der

angeführten Antibiotika wirksam?


2. Nitrofurantoin

3. Pivmecillinam

4. Alle angeführten Antibiotika

5. Keines der angeführten Antibiotika


Österreichische Therapieempfehlung

Thalhammer, Beilage zur Öster Ärztezeitung Juni 2012


Empfehlen wir die richtigen Antibiotika?

NEIN, weil

► Antibiotikadosierung

► Antibiotikawirksamkeit

► Antibiotikanebenwirkungen

► Antibiotikaresistenzentwicklung

► Antibiotika erforderlich?

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LL-konforme Therapie 1. Wahl

Fosfomycin-Trometamol

Nitrofurantoin

Nitroxolin

Pivmecillinam

Trimethoprim


Therapieoptionen im Vergleich

Barber, Clin Infect Dis 2013



Oteo, J Antimicrob Chemother 2010



Fosfomycin trometamol: multiple-dose regimen for the treatment of lower urinary tract infections

INTRODUCTION: A short antibiotic regimen is recommended for the treatment of uncomplicated lower urinary

tract infection. Nevertheless, the treatment to follow in other situations is not so clearly defined. When the

person affected by lower urinary tract infection is not a young woman, it is recommended to treat at least 7

days, and quinolones or cotrimoxazole are the antibiotics most often used. However, because of the

frequency of drug resistance in this type if infection, it is advisable to apply antibiotics with lower rates of

resistance, such as fosfomycin trometamol, for longer treatment periods than the often-used single dose.

METHODS: Using the data on urinary elimination of fosfomycin after a single dose obtained in a prior study in

healthy volunteers, we simulated the urinary concentrations of this antibiotic following administration of two

doses. In addition, we calculated the interval of administration required to achieve urinary concentrations

greater than 16 mg/L, the critical concentration of sensitivity for Escherichia coli, one of the most commonly

implicated microorganisms in these infections.

RESULTS: Fosfomycin concentrations in urine persisted above the defined cut-off for 161 hours after

administration of two 3-g doses of fosfomycin trometamol, 72 hours apart. This implied an efficacy time of

66% in a period of 7 days.

CONCLUSION: From the pharmacokinetic viewpoint, the optimum dosage of

fosfomycin trometamol to achieve appropriate urinary concentrations along

7 days is administration of two 3-g doses, 72 hours apart.

Sádaba-Diaz, Enferm Infecc Microbiol Clin 2008



retrospektive Analyse von 69 Episoden bei 60 Pat von

1/20010 – 9/2014

Studien notwendig, um optimale Dosis u Kombination

zur Vermeidung von Therapieversagen zu finden Seroy, J Antimicrob Chemother 2016



Abbott, J Antimicrob Chemother 2017 – Huttner, JAMA 2018


Fosfomycin

Kaye, Clin Infect Dis 2019



Zusammenfassung Fosfomycin-Trometamol

Dosierung 3.0-g 2x im Abstand von 72 Stunden

Single-Shot-Gabe fünftägiger Nitrofurantointherapie

unterlegen

Effektivität im Harnblasenmodell sehr variabel und

Auftreten von Resistenzen kommt

Resistenzentwicklung auch schon in vivo-Studien

interindividuelle pharmakokinetische Schwankungen

Studien notwendig, um optimale Dosis zu finden

Sádaba-Diaz, Enferm Infecc Microbiol Clin 2008 – Oteo, J Antimicrob Chemother 2010 – Seroy, J Antimicrob Chemother 2016

Abbott, J Antimicrob Chemother 2017 – Huttner, JAMA 2018 – Wijma, Clin Microbiol Infect 2019


Nitrofurantoin

längere ABT(5 – 7 Tage) bei HWI bessere Ergebnisse

bei jeder Art einer Niereninsuffizienz kontraindiziert

kontraindiziert bei Schwangeren im 6. – 9. SSMo - wegen hämolytischer Anämie bei Neugeborenen

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, 20.08.2013 20:31 – Oplinger, Ann Pharmacother 2013

PubMed: "adverse" & "toxicity"


Nitrofurantoin

Niereninsuffizienz?

Dosierung?

NITROFURANTOIN kann bis zu einer

GFR ≥30 mL/min

verordnet werden

Cunha, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017 – Ahmed, PLoS Med 2018


Nitrofurantoin & Co – wer ist besser?

Ahmed, Open Forum Infect Dis 2019


Nitrofurantoin

PK/PD - erregerabhängig

Harnkonzentration - sättigbar

PK/PD-Studien - dringend notwendig

Huttner, J Antimicrob Chemother 2019


Nitrofurantoin

Zusammenfassung Nitrofurantoin

längere ABT (5 – 7 Tage) bessere Ergebnisse

bei jeder Art einer Niereninsuffizienz kontraindiziert

kontraindiziert bei Schwangeren im 6. – 9. SSMo

höhere Aktivität bei saurem pH

Pulmonale Nebenwirkungen: akute interstitielle Pneumonie, allergisches Lungenödem, chronische Lungenfibrose - vor allem bei älteren Frauen nach ≥ 12 Mo

Nitrofurantoingabe

- keine Korrelation zw. Dauer der Nitrofurantoingabe und Outcome

Mendez, Mayo Clin Proc 2005 – Fux, Dtsch Med Wochenschr 2008 – Oplinger, Ann Pharmacother 2013

Fransen, J Antimicrob Chemother 2017


Nitroxolin (Nitroxolin forte®)

Wirkspektrum

- E. coli, Proteus mirabilis, S. saprophyticus, C. albicans

- Aktivität erregerabhängig

Indikationen

- unkomplizierte Harnwegsinfektion

Nebenwirkungen

- gastrointestinal

Dosierung:

• 3 x 250 mg p.o.

• Prophylaxe: 1 – 2 x 250 mg p.o.

Kresken, Antimicrob Agents Chemother 2014 – Wagenlehner, Antimicrob Agents Chemother 2014 – Wijma, J Antimicrob Chemother 2018


Nitroxolin

pro con

Konklusion

Naber, BMC Infect Dis 2014 – Hof, Urologe A 2017 – Forstner, Clin Microbiol Infect 2018 – Wijma, J Antimicrob Chemother 2018


Nitroxolin vs Nitrofurantoin

Kresken, PEG-Jahrestagung 2014


Nitroxolin vs Nitrofurantoin

… STUDIEN … STUDIEN … STUDIEN … STUDIEN …

Wijma, J Antimicrob Chemother 2018


Pivmecillinam

Pinart, Int J Infect Dis 2017

N e t z w e r k m e t a a n a l y s e

EMPFEHLUNG


Pivmecillinam

Pivmecillinam (PM) is widely used in the Scandinavian countries for treatment of urinary tract infections (UTI).

It is highly active against non beta-lactamase producing E. coli with MIC values around 0.125 – 0.5 mg/l, but

also retains activity against beta-lactamase producing, even many ESBL-producing, E. coli, where the MIC

has increased to a level of 1-2 mg/l.

Methods: Pharmacokinetic data for mecillinam concentrations after per oral dosing of 400 mg PM (equivalent

to 273 mg mecillinam) were on file at LEO Pharma. 11 measurements of serum concentration within 8 hours

from intake were recorded in 17 individuals (age 26.6 +/- 7.3 years, weight 73.0 +/- 13.9 kg). … Monte Carlo

simulations were then made with the compartment model assuming lognormal as well as nonparametric

(empirical) frequency distributions for the PK parameters. Results were obtained on the probability of target

attainment with respect to a Time>MIC of 40% as usual for most beta-lactam antibiotics. Since the drug

concentrations in serum are most important for treatment of renal infection, these were used as surrogate

markers in this PK/PD analysis.

Results: After the parameter estimation process, the compartment model was able to reproduce the

measured serum concentrations with satisfactory precision. With a MIC of 0.25 mg/l, a Time>MIC of 40% (for

an unbound fraction eq. to 90% of total dose) could be reached for 95% of the simulated population on a 400

mg PM dose TID. The same population coverage (95%) required 800 mg QID if the MIC was around 1 mg/l.

Conclusion: The lower dose fits the dosage regimen presently recommended for treatment of upper UTI. The

high dose is still manageable since PM has low toxicity; a total dose of 60 mg/kg is tolerated in mature

humans. Based on the simulation results, a standard PM dose of 400 mg TID is recommended for upper UTI.

For ESBL-producing E. coli, if clinical data allow, the dose should be increased to 800 mg QID.

Jensen, ECCMID 2008


Trimethoprim

April 1997 – Sept 2015

1.191.905 Patienten 65+ - 178.238 HWI-Patienten

- 422.514 HWI's

- median 3 (2 – 7) HWI's

Crellin, BMJ 2018


Cotrimoxazol

KEIN

COTRIMOXAZOL

Pneumocystis-Infektionen

Sensibilisierung des Patienten

Lyell-Syndrom

… vielleicht auch meine persönliche Meinung


Trimethoprim – Cotrimoxazol

Zusammenfassung Folsäureantagonisten

max Resistenzrate <20 – 30% für Erstlinientherapie

Cotrimoxazol nicht besser als Trimethoprim

- kein Einsatz von Cotrimoxazol bei AUZ

Risiko für Hyperkaliämie und Nierenversagen

3-Tagestherapie, aber bei gleicher Gesamtdosis

einmal täglich optional möglich

FRAGE 5

Welches Antibiotikum verwenden Sie als

empirische Ersttherapie bei akuter Zystitis …

1. … Amoxicillin oder Amoxicillin/Clavulansäure

2. … Ciprofloxacin oder Levofloxacin

3. … Cotrimoxazol

4. … Fosfomycin-Trometamol

5. … Nitrofurantoin

6. … Mecillinam

7. … Trimethoprim


Chinolone


Chinolone

Stewardson, Clin Microbiol Infect 2018


Chinolone

Naber, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999 – Fachinformation Prulifloxacin – www.eucast.org


Chinolone

PD-Misserfolg ab MHK >16 µg/mL

Jeffres, Ann Pharmacother 2011


Chinolone

AWMF S3-LL Harnwegsinfektion 2017


Mein persönliches Fazit

zweithäufigste ambulant erworbene Infektion

hohe Spontanheilungsrate beachten

klinische Diagnose nicht beweisend

empirische Therapie suboptimal

Dosierungen der 1. Wahl-Antibiotika unsicher

symptomatische Therapie vordergründig

Antibiotika – "den Bock zum Gärtner machen"

Wassertrinken doch hilfreich

PAKT (phytoanalgetische Kombinationstherapie) eine Alternative?

Entscheidungsfindung partizipativ


Dr Google & Laienpresse spricht …

www.standard.at – www.google.at – 22.04.2019 15:36


Nicht-antimikrobielle Therapieoptionen

Sihra, Nat Rev Urol 2018


Teil 2

ERHÄLTLICH

App Store

www.antibiotika-app.eu

www.infektiologie.wien

ERHÄLTLICH

Google Play Store

Documents

ANTIBIOTIKA bei NIERENERSATZVERFAHREN · -15-gliedrige Makrolide: Azithromycin ... der angeführten Antibiotika NICHT als Mittel der 1. Wahl bei akuter Zystitis? 1. Fosfomycin-Trometamol