Pharmakologie des autonomen Nervensystems
Block 3, KV 9
H. Porzig Institut für Pharmakologie
Pharmakologie des autonomen (spez. sympathischen) Nervensystems
Lernziele
1. Adrenozeptoren : Klassifikation, Verteilung und Signaltransduktion,
Regulation (Wiederholung 2. Jahr)
2. Angriffspunkte von Pharmaka mit Wirkungen im sympathischen oder parasympathischen System
3. Wichtigste Wirkungen und Nebenwirkungen von
Adrenozeptoragonisten
4. Inhibitoren der adrenergen Signalübertragung
5. Therapeutische Verwendung und Nebenwirkungen sympathischer Inhibitoren
nik o tinis c h m us k a rinis c h N O , P e ptide D 1 - D 5
c ho line rg c ho line rg (no r)a dre ne rg do pa m ine rg
E ffe re n te R e ize im A N S
pa ra s ym pa this c h s ym pa this c h
N M N N M 1 - M 5 1 2 1 2 3
(A, B , D ) (A, B , C )
Anato m i e
po s tg ang l i o när eTr ans m i s s i o n
R e ze pto r e n
S tim u la tio n d e s a u to n o m e n N e rv e n s ys te m s k a n n zu r A k tiv ie ru n g e in e r V ie lza h lu n te rs c h ie d lic h e r R e ze p to re n fü h re n .
Autonome Rezeptoren: Signaltransduktion und Lokalisation
Rezeptortyp Molekularer PrimäreffektTypische
Lokalisation
Adrenerg 1Stimulation Phospholipase C, Bildung von
IP3 und DAG, Anstieg [Ca2+]ipostsynaptisch
Adrenerg 2Hemmung Adenylatzyklase, Aktivierung
von K+-Kanälenpräsynaptisch
Adrenerg 1Aktivierung Adenylatzyklase, Anstieg
cAMPPostsynaptisch
(Stim: NA)
Adrenerg 2Aktivierung Adenylatzyklase, Anstieg
cAMP
Gewebe ohne sympath. Innervation
(Stim: Adr.)
Muskarinisch M1, M3Stimulation PLC, Bildung^von IP3, Anstieg
[Ca2+]i, Aktivierung PLA2 (PG)ZNS, Drüsen
Gefässe (End. Musk)
Muskarinisch M2Hemmung Adenylatzyklase, Aktivierung von K-Kanälen, Hemmung Ca2+ Einstrom
Herz, glatter Muskel
Ca2+
Ca2+
T yrosin
Na+
T yr DOPA
Dopamin
NAAT PCo-T
NAATPCo-T
NA
Na+
1
1
NA
2
7
1211
9
3
Ca2+
4
Auto-rezeptor
Hetero-rezeptor
postsynaptische Zelle
Sym pathische Nervenendigung
Na+
Na+
5
2
MAO
COMT
6
10
Am in-T ransporter
uptake 2
Die Zahlen 2-12 entsprechen Angriffspunkten von Pharmaka im ANS
Wichtige Schritte und pharmakologische Angriffspunkte bei der neurohumoralen
Transmission (1)
1. Aufnahme der Transmitterbausteine
A: kein brauchbares Medikament Ch: verfügbar
2. Synthese des Transmitters
A: Carbidopa
3. Speicherung des Transmitters in Vesikeln
A: Reserpin
4. Abbau von über schüssigem Transmitter
A: MAO-Hemmer Ch: Ach-Esterase-Hemmer
5. Depolarisation der Nervenendigung durch AP
A+Ch: Lokalanästhetika
6. Einstrom von Ca2+
A+Ch: Ca2+-Kanal-Blocker
7. Transmitterfreisetzung durch Exozytose
A: Guanethidin Ch: Botulinustoxin
Wichtige Schritte und pharmakologische Angriffspunkte bei der neurohumoralen Transmission
(2)
8. Diffusion des Transmitters zur postsynaptischen Membran
9. Wechselwirkung des Transmitters mit der post- Synaptischen Membran
A: Isoprenalin, Propranolol Ch: Atropin
10. Inaktivierung des Transmitters
A: MAO- Hemmer COMT-Hemmer Ch: Neostigmin
11. Wiederaufnahme von Transmitter oder seiner Abbauprodukte
A: Kokain, Imipramin
12. Wechselwirkung des Transmitters an prä- Synaptischen Rezeptoren
A: Clonidin Ch: Atropin
F r e ise tzung vo n N e ur o tr a nsm itte r n a us syna ptisc he n V e s ike lnW ir kung sm e c ha n ism us vo n B o tu linusto x in
s yna ptis c he sV e s ik e l
S yna pto bre v inS yna pto ta g m in
S ynta xin
prä syna ptisc heM e m bra n
S N A P -2 5
N e ure xin
B o tulinumE ndo pe ptida se n e B
C a lc ium ka na l
spa nnung s-a bhä ng ig e r
N e rv e ne ndig ungm it S pe ic he rv e sike n
po stsyna ptisc heM e m bra n
Tra ns-m itte r
R e ze pto r
-L atrotox in
C a 2 +
Abbauwege für endogene Katecholamine
HO
HO
CH
CH2
OH
NH2
O
HO CH
OH
CH2 NH2
H3C
HO
HO CH
OH
CH O
HO
HO CH
CH2
OH
OH
HO CH
CH2
OH
OH
OH3C
HO
HO CH
OH
C OH
O
HO CH
OH
C
OH3C
OH
O
MAO
COMT
3,4-Dihydoxymandelsäure
(DOMA)
3,4-Dihydroxyphenylethylglycol
(DOPEG)
3-Methoxy-4-hydroxy-
phenylethylenglycol
(MOPEG)
3-Methoxy-4-hydroxy-
mandelsäure
(Vanillinmandelsäure, VMA)
Hauptmetabolit im Urinaus peripherem Abbau(2-4 mg/d)
Hauptmetabolit im Urin aus synaptischem Abbau(1.2-1.8 mg/d)
Noradrenalin
COMT COMT
Normetanephrin
Aldehyd derDihydroxymandelsäure
Vanilinmandelsäure
Therapeutisch genutzte Pharmaka mit Angriff im ANS
wirken meistens an den Rezeptoren der
postsynaptischen Membran.
haben häufig antagonistische Wirkungen an spezifischen
Rezeptor-Subtypen.
werden meistens wegen ihrer Wirkung auf die glatte
Muskulatur oder das Herz eingesetzt.
indirektwirkenddirekt
wirkend
Cholinerge Agonisten
M uskarin ische
Rezeptoren
Nikotin ische
NervHerzGlatter M uskel
DrüsenEndothel
Neurom uskuläre EndplatteSkelettm uskel
Autonom e Ganglien
ACh
Cholinesterase-inhibitoren
Anticholinerge Pharmaka
Antim uskarinischeSubstanzen
AntinikotinischeSubstanzen
M1-selektiv nicht selektiv:Atropin
G ang lienb lockerNeurom uskuläreBlocker:M uskelrelaxantien
(P h o s p h od ie s te ra s eH e m m s to ffe )
H e m m e rd e s A b b a u s
S y m p a th o m im etika
D ire k t w irk e n dI n d ire k t w irk e n d
F re is e tze r H e m m e r d e rW ie d e ra u f-n a h m e
-A g o n is te n A g o n is te n
N ic h ts e le k tiv e
1 -S e le k tiv e
2 -S e le k tiv e2 -S e le k tiv e
N ic h ts e le k tiv e
1 -S e le k tiv e
D o p a m ina g o n is te n
S V
MAO
N a +
T yrN A dr
N A drT yr
D O P E G
T yrN A dr
T yr
M IT O
C o c a inIm ipra m in
C l-
N a +
C l-
2 H
W irkung sm echanism us ind irekter S ym p atho m im etika
Wichtige Wirkungen adrenerger Agonisten -agonistische Wirkungen
Stimulation der glatten Muskulatur einiger Gefässgebiete (1)
Stimulation von Speichel- und Schweissdrüsen (1)
Präsynaptische Hemmung der Freisetzung von Ach und NA (2)
Endokrine Effekte (Hemmung von Insulin- und Reninsekretion) (2)
-agonistische Wirkungen Hemmende Wirkung auf die glatte Muskulatur (Darm, Bronchien, Muskelgefässe) (2)
Kardiale Stimulation (1) Metabolische Wirkungen () (Fettstoffwechsel, Glykogenstoffwechsel, anabole Effekte) Endokrine Effekte (Stimulation von Insulin-und Reninsekretion) (1)
ZNS Effekte (Psychomotorische Aktivierung, Appetithemmung Respiratorische Stimulation) ()
Hauptwirkungen Subtyp-spezifischer Adrenozeptoragonisten
1-Agonisten: Gefässkontraktion Blutdrucksteigerung 2-Agonisten: Blutdrucksenkung 1-Agonisten: Kardiale Stimulation (Cave Rhythmusstörungen) 2-Agonisten: Bronchdilatation Dopaminerge wie 1, aber zusätzlich Agonisten: renale Vasodilatation
Adrenerge Inhibitoren (Sympathikolytika)
I. ‚Neuronenblocker’
Reserpin
6-Hydroxydopamin
II. Rezeptorblocker
1 Prazosin
Phentolamin 2 Yohimbin Phenoxybenzamin
1 Atenolol, Metoprolol Propranolol 2 Butoxamin Timolol
III. Hemmstoffe des zentralen adrenergen Tonus
Clonidin 2 Stimulatoren im
- Methyldopa ZNS
A d renozep tor A ntag onisten
-B lo cker -B lo cker
1-S elektive
2-S elektive
N ichtselektive
1-S elektive2-S elektive
D o p am in-R ezep to rb lo cker
N ichtselektive
Irrevers ib le
R evers ib le
Wirkungen von -Rezeptorenblockern
Senkung des peripheren Gefässwiderstands (1)
Abnahme des Venentonus (1)
Zunahme der Noradrenalinfreisetzung (2)
Wirkungen von -Rezeptorenblockern Negativ inotrop, chronotrop, bathmotrop und dromotrop (1)
Tonuszunahme der Bronchialmuskulatur (2)
Verminderung des peripheren Gefässwiderstands (bei chronischer Anwendung)
Hemmung der Reninfreisetzung (1)
Kontraktion von Uterus- und Darmmuskulatur (1, 2)
Hemmung von Lipolyse und Glykogenolyse (1, 2, 3)
Hemmung der Insulinausschüttung (2)
Verminderung der Kammerwasserproduktion
Nebenwirkungen nur von -adrenergen Inhibitoren
reflektorische Tachykardie
‚first dose effect’ (1-Blocker)
lageabhängiger Blutdruckabfall
Potenzstörungen
Nebenwirkungen nur von -adrenergen Inhibitoren
Bradykardie, negativ inotroper Effekt Hypoglykämie Bronchokonstriktion (2-Blocker) kalte Extremitäten Alpträume
Therapeutische Verwendung adrenerger Inhibitoren
1. -adrenerge Blocker Hypertonie (nicht als Basistherapie) Pheochromocytom Periphere Durchblutungsstörungen Benigne Prostatahypertrophie
-adrenerge Blocker
Hypertonie Herzinsuffizienz Ventrikuläre und supraventrikuläre
Arrhythmien Angina pectoris, Infarktprophylaxe Hyperthyreose Migräneprophylaxe Glaukom Lampenfieber
Zusammenfassung: Pharmakologie des ANS
Pharmaka können die Wirkungen endogener Transmittersubstanzen im ANS imitieren oder blockieren. Als Angriffspunkte kommen in Frage (1) Mechanismen, die den zentralen autonomen Tonus beeinflussen; (2) Mechanismen die Speicherung, Freisetzung oder Abbau der Überträgersubstanzen in der Nervenendgung regulieren oder (3)die postsynaptischen Cholinozeptoren und Adrenozeptoren.
Generell können Pharmaka, die an den verschiedenen Rezeptortypen angreifen, spezifischere
Wirkungen entfalten als solche, die den Transmitterzyklus der Nervenendigungen beeinflussen oder in die zentrale Regulation des ANS eingreifen.
Die Effekte rezeptorspezifischer Pharmaka hängen von der Verteilung der Rezeptoren im
Gewebe und von Regulationsmechanismen der Zelle ab, die die Empfindlichkeit der Rezeptoren verändern.
Die Selektivität cholinerger Agonisten und Antagonisten ist im Wesentlichen auf die
Unterscheidung zwischen muskarinischen und nikotinischen Effekten beschränkt. Das Indikationsgebiet ist eng. Cholinesterasehemmstoffe sind von grossem toxikologischem Interesse.
Adrenerge Agonisten und Antagonisten können zwischen wenigstens 4 Rezeptorsubtypen
(1, 2, 1, 2) unterscheiden und werden vor allem wegen ihrer Wirkungen im Herz-Kreislaufsystem (Herzfunktion, Gefässtonus) und an der Bronchialmuskulatur eingesetzt.
Die Selektivität von Pharmaka für Subtyp-spezifische Rezeptoren ist immer nur relativ
(‚Prävalenz’), nie absolut.