Kardiologie-Update 24.01.2019
Familiäre Hypercholesterinämie: Früh erkennen – Ereignisse verhindern
Dr. Stefan BilzKlinik für Endokrinologie, Diabetologie, Osteologie und Stoffwechselerkrankungen
59-jähriger Mann
•Bypassoperation mit 47 Jahren
•Vater mit 51 Jahren an Infarkt verstorben
•LDL-C 6.5 mmol/l
LIPID-
LDL-Rezeptor-Stoffwechsel in der Leberzelle
Mutationen im LDL-Rezeptor-, Apo B- und PCSK9-Gen führen zur Familiären Hypercholesterinämie
Arcus lipoides (corneae)
Achillessehnenxanthome (Palpation)
Dutch Lipid Clinic Network Score zur Diagnosestellung einer heterozygoten Familiären Hypercholesterinämie
1. Familienanamnese (max. 2 Punkte): Erstgradig Verwandter mita. Frühzeitiger (m < 55 , f < 60 ) Koronarer Herzkrankheit 1
b. Plasma LDL-C >95. Perzentile
• Bei Erwachsenen > 18 Jahren (5.5 mmol/l in CH) 1• Bei < 18 jährigen 2
c. Sehnenscheidenxanthomen oder Arcus lipoides 2
2. Persönliche Anamnese (max. 2 Punkte): Patient mit frühzeitiger (m < 55, f < 60)a. Koronarer Herzkrankheit 2
b. PAVK oder zerebrovaskulärer Erkrankung 1
3. Klinische Untersuchung (max. 6 Punkte)a. Sehnenscheidenxanthome 6b. Arcus cornealis (lipoides) vor dem 45. Lebensjahr 4
4. LDL-Cholesterin, mmol/la. > 8.5 8
b. 6.5 – 8.4 5
c. 5.0 – 6.4 3d. 4.0 – 4.9 1
5. Molekulargentischer Nachweis einer Mutation im LDLR-, APOB- oder PCSK9-Gen 8
Definitve Di. einer HeFH > 8 Pkte. Wahrscheinliche Di. HeFH 6-8 Pkte. Mögliche Di. einer HeFH 3-5 Pkte.
LDL-C > 5 mmol/l bzw. > 3.5 mmol/l unter Statintherapie→ V.a. Familiäre Hypercholesterinämie → FH-Score (AGLA-Score nicht geeignet !!!, Diagnosestellung entscheidend !!!)
59-jähriger Mann
•Bypassoperation mit 47 Jahren
•Vater mit 51 Jahren an Infarkt verstorben
•LDL-C 6.5 mmol/l
DLCN-Score 7 Punkte, whs. FH
1. Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie haben ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
Benn et al., JCEM 97: 3956, 2012
Nordestgaard et al., Eur Heart J 34: 3478, 2013
2. Eine primärpräventive Statintherapie reduziert das Herzinfarkt-Risiko bei Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie auf jenes nicht Betroffener !
Simvastatin ⌀ Dosis 33 mg, LDL-C ↓ 44%; Atorvastatin ⌀ Dosis 49 mg, LDL-C ↓ 49%;
Versmissen et al., BMJ 337: a2423, 2008
Überleben ohne Koronare Herzkrankheit bei
Patienten mit Familiärer Hypercholesterin-
ämie mit (blaue Linie) und ohne (rote
unterbrochene Linie) Statintherapie
Überleben ohne Herzinfarkt bei Patienten
mit Familiärer Hypercholesterinämie > 55
Jahre mit (blaue Linie) und ohne (rote
unterbrochene Linie) Statintherapie und in
der Bevölkerung ohne Familiäre Hyper-
cholesterinämie (grüne unterbrochene Linie)
ED KHK 34. Lj; LDL-C 6.7 mM
3. (Meist) Autosomal-dominanter Erbgang – 50% der erstgradig Verwandten sind betroffen, Familien-untersuchung – Kaskadenscreening obligat !!!
4J 5J 9J
???
Nordestgaard BG, Benn MA, Eur Heart J. 38:1580, 2017
KSSG LipidsprechstundeFH: DLCN-Score ≥ 3 & molecular Test
All, n = 64
Age (years) 51 (19-78)
Sex (male), n (%) 36 (56%)
BMI (kg/m2) 26.5 (16.7-38.4)
Hypertension, n (%) 20 (31%)
Prediabetes, n (%) 7 (11%)
Diabetes, n (%) 3 (5%)
Smokers, n (%) 24 (38%)
LDL-C untreated (mmol/l) 6.59 (4.6-13)
Lipid Stigmata, n (%) 8 (13%)
DLNC-Score (pts.) 6 (3-16)
Cardiovascular disease, n (%) 33 (52%)
Lp(a) (mg/l) 154.5 (10-2460)
Mut +/-, n (%) 31 (48%)/33 (52%)
1
Mutational spectrum
51%
38%
9% 2%
No Mut LDLR APOB PCSK9
64 patients with DLCN-Score ≥ 3 & molecular test
Mutational status by DLCN category
31%
57%
71%69%
43%
29%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Possible (3-5 pts.) Likely (6-8 pts.) Definite (>8 pts.)
MUT positive Muation negative
64 patients with DLCN-Score ≥ 3 & molecular test
Familiäre Hypercholesterinämie
Gen
LDLR
Familiäre Hyperchole-
sterinämie (FH)
APOB
Familiär Defektives
ApoB(FDB)
PCSK9
LOF
Mutation
ApoEp.Leu167del
Polygene
FH
Het Hom Het Hom Het Het --
Frequency
(%) 1:250 selten 1:200 selten ? seltenWenige
Familien
20% der
Pat. mit
klin. FH
TC
(mmol/L)9-13 15-30 7-10 8.5-12 13-14 ca. 11 ⌀ 9.16
LDL-C
(mmol/l)6-11 13-20 5-8 6.7-8.5 11-12 ca. 9 ⌀ 5.87
Tendon
Xanthoma30-40%(> 40 J)
>90%
Clinical CVD in 64 FH patients
CVD history n (%)
Clinical cardiovascular disease (CVD) 33 (52%)
Age at CVD diagnosis (years) 46 (34-64)
Age at hyperlipidemia diagnosis (years) 40 (9-65)
CVD preceding hyperlipidemia diagnosis (n) 22/33 (66%)
Age at start of statins (years) 42 (14-65)
Data are frequency (%) and median (range)
Lipid lowering therapy in 64 FH patients
Lipid lowering therapy
Treatment n (%)
Statins 58 (95%)
Ezetimibe 38 (59%)
PCSK9i 15 (23%)
Statin Mono 15 (23%)
Statin + Ezetimibe 30 (47%)
Statin + PCSK9i 7 (11%)
Statin + Ezetimibe + PCSK9i 4 (6%)
Other 8 (13%)
LDL-C results
LDL median / n
LDL-C baseline (mmol/l) 6.6 (4.6-13.0)
LDL-C treated (mmol/l) 2.6 (0.9-5.9)
LDL-C delta (mmol/l) 3.8 (0-8.5)
LDL-C reduction (%) 61 (26-89)
LDL-C < 2.6 mmol/l (n) 31 (48%)
LDL-C < 1.8 mmol/l (n) 12 (19%)
LDL-C at target (n) 17 (27%)
Data are frequency (%) and median (range)
Characteristics of FH patients:CVD vs. no CVD
CVD + (n=33) CVD – (n=31) p
Male Sex (n) 26 (79%) 10 (32%)
Coronary artery disease risk in FH patients is modifiedby the presence of clinical signs and FH mutationalstatus
1.0
6.0
22.3
1.0 1.64.2
0
5
10
15
20
25
LDL-C < 3.4,mut (-)
LDL-C >4.9,mut (-)
LDL-C > 4.9,mut (+)
Coronary artery disease riskodds-ratio for CAD LDL-C adjusted odds-ratio for CAD
1.0
4.63.4
11.6
0
2
4
6
8
10
12
14
clin (-),mut (-)
clin (+),mut (-)
clin (-),mut (+)
clin (+),mut (+)
Coronary artery disease riskodds ratio for CAD
Khera et al., J Am Coll Cardiol 67:2578, 2016 Tada et al., Eur Heart J 38:1573, 2017
Arte TV 2016
K-Tipp 2017
Familiäre HypercholesterinämieTake home messages
• FH ist unterdiagnostiziert und unterbehandelt !!!• Zu wenige Patienten erhalten eine (enorm wirksame) primärpräventive
Statintherapie.
• Lipidsprechstunde KSSG: 66% der Patienten wissen bei ED einer klinisch manifesten Arteriosklerose nicht, dass sie eine FH haben.
• Die Diagnosestellung erfolgt mittels klinischer Scores (DLCN-Score) und durch eine molekulargenetische Abklärung.
• Vergütung durch Krankenkasse ist nicht geregelt
• Eine Familienabklärung ist obligat (Kaskadenscreening)• Klinisch und molekulargenetisch
• Die meisten Patienten benötigen eine lipidsenkende Kombinationstherapie, um die Zielwerte zu erreichen
Vielen Dank !
Welche Aussage trifft für Herrn M. am meisten zu?
a. Herr M. hat eine schlechte Ernährung.
b. Herr M. hat eine schlechte Medikamentencompliance.
c. Herr M. hat schlechte Gene.
N Engl J Med 371:2072, 2014
ACATMTTP
Chylomicronen
Pflanzensterole
Cholesterin
EZETROL®
(EZETIMIBE)
Hemmung der Intestinalen Cholesterinabsorption durch Ezetimibe
Ezetrol 10 mg/d, Kombinationspräparat: Inegy 10/20, 10/40 mg mit Simvastatin
Atozet 10/10, 10/20, 10/40, 10/80 mit Atorvastatin
IMPROVE-ITEzetimibe vs. Placebo bei Patienten nach ACS unter Therapie mit Simvastatin
Primärer Endpunkt:
Kardiovaskulärer Tod, MI, Instable Angina,
Koronare Revaskularisation, oder Stroke
Cannon et al., N Engl J Med epub Jun 2015
EndpunkteSimvastatin
n=9077 (%)
Ezetimibe/
Simvastatin,
n=9067 (%)
P
Primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer
Tod, MI, Instable Angina,
Koronare Revaskularisation, oder Stroke)
34.7 32.7 0.016
Todesfall 15.3 15.4 0.782
MI 14.8 13.1 0.002
Schlaganfall 4.8 4.2 0.052
Ischämischer Schlaganfall 4.1 3.4 0.008
Instabile Angina 1.9 2.1 0.618
Koronare Revaskularisation 23.4 21.8 0.107
LDL-Cholesterin (mmol/l) 1.80 1.38
IMPROVE-ITSimvastatin 40 vs. Simvastatin 40 +Ezetimibe 10 mg bei Patientsnach einem akuten Koronarsyndrom
Cannon et al., N Engl J Med epub Jun 2015
Rolle von PCSK9 im LDL-Rezeptor-Stoffwechsel
PCSK9 - Antikörper
ALIROCUMAB AS ADD-ON TO ATORVASTATIN VERSUS OTHER LIPID TREATMENT STRATEGIES
Bays H et al, JCEM epub 2015
Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease (Fourier study)
HR 0.85 (95% CI 0.79 to 0.92); P < 0.001
6.0
10.7
14.6
5.3
9.1
12.6
No. at RiskPlacebo 13,780 13,278 12,825 11,871 7,610 3,690 686Evolocumab 13,784 13,351 12,939 12,070 7,771 3,746 689
Cu
mu
lati
ve In
cid
en
ce (
%)
Placebo
Evolocumab
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 6 1812 24 3630
Months
1° endpointCV Death, MI, Stroke, Hospitalization for UA, or
Coronary Revascularization
2° endpoint
CV Death, MI, or Stroke
Median LDL-C: Placebo 2.4 mmol/l, Evolocumab 0.8 mmol/l Sabatine et al, NEJM 376: 1713, 2017
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6
Perc
ent
of
Pati
ents
LDL-C nach 4 Wochen (mmol/l)
LDL (mM) %Evo 99.6% 96.5% 41% 10% 9.6%%Placebo 0.4% 3.5% 59% 90% 90.4%
Evo 0.8 mM [0.5-1.2]
Giugliano RP et al., Lancet epub 08/2017
2.6
Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease (Fourier study): Mediane (IQR) LDL-C Werte nach 4 Wochen Therapie
Pbo 2.2 mM [1.9-2.7]
Kardiovaskuläre Ereignisse und Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom LDL-C in der Fourier-Studie
LDL-C (mmol/l)
nach 4 Wo < 0.5 0.5 -
Odyssey Outcomes Studie (Alirocumab bei Pat. nachACS und trotz maximaler Statintherapie ungenügendkontrollierten Lipiden (u.a. LDL-C > 1.8 mmol/l)
ARR* 1.6%
*Based on cumulative incidence
MACE: CHD death,
non-fatal MI,
ischemic stroke, or
unstable angina requiring
hospitalization
HR 0.85(95% CI 0.78, 0.93)
P=0.0003
Odyssey Outcomes StudiePrimary Efficacy and Components
Endpoint, n (%)Alirocumab
(N=9462)Placebo
(N=9462)HR (95% CI)
Log-rank P-value
MACE 903 (9.5) 1052 (11.1) 0.85 (0.78, 0.93) 0.0003
CHD death 205 (2.2) 222 (2.3) 0.92 (0.76, 1.11) 0.38
Non-fatal MI 626 (6.6) 722 (7.6) 0.86 (0.77, 0.96) 0.006
Ischemic stroke 111 (1.2) 152 (1.6) 0.73 (0.57, 0.93) 0.01
Unstable angina 37 (0.4) 60 (0.6) 0.61 (0.41, 0.92) 0.02
Herr A.M., Jg 1972 - Das schlechte Gen: APOB
Diagnoseliste
• Familiär defektives Apo B• APO B - Mutation c.10580G>A
• Koronare 3-Gefäss-Erkrankung, ED 5/2006
• St.n. PCI und 3 x Stent 5/2006
• St.n. NSTEMI 6/2015
• St.n. mehrfacher PCI/DES 6/2015
• St.n. mehrfacher PCI/DES 8/2015
• kvRF: Hypertonie, DM Typ 2, Hypercholesterinämie, Adipositas
• Diabetes mellitus Typ 2, ED 1/2015
• HbA1c 7.0% unter Metformin
• V.a. diabetische Nephropathie bei Albuminurie
• Adipositas Grad II, BMI 34 kg/m2
Lipidwerte
5/2006 8/2015 12/2015 3/2016
TC 9.0 6.4 7.1 3.5
TG 4.0 6.1 5.6 3.1
LDL-C 6.7 3.3 4.0 1.6
HDL-C 0.8 1.0 0.9 1.0
Lp (a) 954
Therapie keineAtorva 80
mg
Eze 10 mg
Atorva 80
mg
Atorva 80
mg
Evolocumab
PCSK-9-Hemmer
• Subkutane Injektion alle 2 Wochen
• LDL-C-Senkung 50-70%
• Reduktion (2%) kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen
• Hoher Preis: sFr 7‘000 pro Jahr
• Limitatio der SL → KoGu
Auszug aus der Limitatio für PCSK9-Hemmer gemäss BAG - SL
• Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie mit einem LDL-C > 5 mmol/l in der Primärprävention oder mit
einem LDL-C > 4.5 mmol/l mit mindestens einem der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren:
• Diabetes Mellitus,
• erhöhtes Lipoprotein (a) > 50 mg/dL,
• ausgeprägte arterielle Hypertonie oder
• vorzeitige klinisch manifeste familiäre atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung ASCVD ( 2.6 mmol/l
• Vergütung, wenn über mindestens 3 Monate mit der maximal verträglichen Dosierung einer intensivierten LDL-C
senkenden Therapie mit mindestens zwei verschiedenen Statinen mit oder ohne Ezetimib (oder Ezetimib mit
oder ohne weiteren Lipidsenker bei Statin-Unverträglichkeit) die oben erwähnten LDL-C-Werte nicht erreicht
werden können.
Aktuelle Empfehlungen ESC/EAS zum Einsatz von PCSK9-Hemmern (ESC/EAS
Landmesser et al. Eur Heart J, epub Sep 2017
PCSK9-Hemmer – wer profitiert am meisten –eine andere Sichtweise ?
Kaasenbrood et al., Heart, epub April 5, 2018
Fragen in Zsh. mit PCSK9-Hemmern
• LDL-Cholesterin: „the lower – the better“ – gibt es eine LDL-C-Schwelle, unterhalb der keine weitere Risikoreduktion erreicht werden kann ?
• Auch bei einem LDL-C < 0.5 mmol/l kann eine zusätzliche (sehr kleine) RR nachgewiesen werden.
• Kardiovaskuläre Risikoreduktion vs. Mortalitätsreduktion bei intensiver LDL-Cholesterin-Senkung.
• Bei mit einem potenten Statin behandelten Patienten führt eine zusätzliche medikamentöse LDL-C-Reduktion (Ezetimibe – Improve-it-Studie, PCSK9-Hemmer – Fourier- und OdysseyOutcomes Studie) zu einer Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte, nicht der kardiovaskulären Mortalität.
• Langfristige Sicherheit sehr tiefer LDL-C-Werte ?
• 10% der Patienten in der Fourier-Studie hatten LDL-C-Werte < 0.5 mmol/l, der Beobachtungszeitraum ist 2.2 Jahre, es gibt keine Langzeitdaten.
• Substanzspezifische Nebenwirkungen der PCSK9-Hemmer ?
• Bisher nicht nachgewiesen (neurokognitive Ereignisse und erhöhtes Diabetesrisiko werden diskutiert).
• Kosten-Nutzen-Verhältnis ?
• Mit aktuellen Preisen (ca. CHF 7‘000).- ungünstig.
Vielen Dank !
LDL-C-Senkung und kv Risikoreduktion: Statinevs. Ezetimibe vs. PCSK9-Hemmer
Waters D., Circ Res. 2017;120:1537-1539.
PCSK9-Hemmer - Fragen
• Nebenwirkungen – neurokognitive Effekte• Ebbinghaus Substudie: kein gehäuftes Auftreten
• Auswirkungen langfristig sehr tiefer LDL-C-Werte• Bisher kein erhöhtes NW-Risiko in PCSK9-Studien (limitierte Beobachtungszeit)• Modelle mit „genetisch bedingt“ tiefen LDL-C-Werten
• Hypobetalipoproteinämie (Apo B-Mutationen)• NPC1L1-Mutationen• PCSK9-LOF-Mutationen• Angiopoietin-like-protein 3 Mutationen
• Nachhaltigkeit des LDL-C-senkenden Effektes• Bocozizumab: Auftreten von Ak mit neutralisierender wirkung und Wirkverlust
• Weitere Nebenwirkungen• Diabetesrisiko• Keine Verschlechterung der DM-einstellung unter PCSK9-Hemmern
Zum Schluss
• Familiäre Hypercholesterinämie –• Dran denken und diagnostizieren !
• Diagnose = Beginn einer primärpräventiven Statintherapie
• Familienabklärung
• Statinnebenwirkungen• zweifelsohne vorhanden, überdiagnostiziert (Nocebo-Effekt)
• PCSK9-Hemmer• Starke LDL-Senkung, kv-Risikoreduktion, Warten auf weitere Daten
Aktuelle Indikationen für eine Therapie mit PCSK9-Hemmern
Landmesser et al., ESC Taskforce 2016
Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen mit einer mediterranen Ernährung (PREDIMED Studie)
Mediterrane Ernährung «Low-fat» Ernährung
Estruch R, N Engl J Med 368: 1279, 2013
Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität durch Mediterrane Ernährung
Estruch R, N Engl J Med 368: 1279, 2013
Nebenwirkungen von Statinen
Organsystem Symptome & Befunde Häufigkeit
Muskel Myalgien (Muskelschmerzen,
v.a. Gesäss, Oberschenkel,
Schulter, Muskelkrämpfe)
10%
Myositis (Muskelschmerzen und
10 fache CK (Muskeleiweiss)-
Erhöhung)
0.11%
Rhabdomyolyse (schwere
Muskelschädigung, reversibel)
0.016%
Autoimmun-Myopathie Einzelfälle
Leber Anstieg der Leberwerte 1.2%
Diabetesrisiko Erhöhtes Risiko für Neuauftreten
eines Typ 2 DM
Relatives Risiko + 15%, v.a. bei
hoher Dosis, älteren Patienten
Risikofaktoren für das Auftreten einer Statin-assoziierten Myopathie
Endogene Risikofaktoren Exogene Risikofaktoren
Alter ( > 65 Jahre), Frauen Körperliche Arbeit, Sport
Tiefer BMI, «Frailty» Gesteigerter Alkoholkonsum
Muskelbeschwerden in der persönlichen oder
Familienanamnese
Medikamenteninteraktionen
Azol-Antimykotika
Makrolide
Amiodaron, Verapamil, Diltiazem
Cyclosporin, Tacrolimus
Proteasehemmer
Fibrate, Nikotinsäure
Grapefruitsaft (>1l)
Hypothyreose
Vitamin D-Mangel (?)
Niereninsuffizienz, Lebererkrankung
Vorbestehende Muskelerkrankung
Genetische Polymorphismen
CYP P450, OATP1B1, UGT1A1, ABCB1
Statindosis – «high dose»
Ethnizität
AUC Rosuvastatin ↑ bei Asiaten
PCSK-9-Hemmer sind neue Cholesterinsenker und reduzieren das LDL-C um 50-70%
PCSK-9-Hemmer
• Subkutane Injektion alle 2 Wochen
• LDL-C-Senkung 50-70%
• Reduktion (2%) kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen
• Hoher Preis: sFr 8‘000 pro Jahr
• Anwendung:• Familiäre Hypercholesterinämie mit
KHK
• Fortschreitende KHK
• KHK und Statinunverträglichkeit
Für die Risikoeinschätzung müssen alle Faktoren berücksichtigt werden !
Referenz: 50j Frau, BDsys 110 mmHg, HDL-C 1.6 mmol/l, Nichtraucherin, kein DMR
isik
o f
ür
MI
o.
KH
K-T
od (
%)/
10 J
ahre
n
0
10
20
30
40
50
Referenz SBP=170
mmHg
HDL-C 1.1
mmol/l
Raucher Mann 60 Jahre Diabetes
PROCAM-Studie
Cholesterin 4 mmol/l
Cholesterin 5 mmol/l
Cholesterin 6 mmol/l
Cholesterin 7 mmol/l AGLA –
Score !
Ursachen und Manifestationen der Arteriosklerose
Ursachen
• Veranlagung (Gene)
• Alter
• Hohes Cholesterin
• Bluthochdruck
• Rauchen
• Diabetes (Zuckerkrankheit)
• Stress
Manifestationen
• Herz• Herzinfarkt
• Angina pectoris
• Herzinsuffizienz
• Hirn• Schlaganfall
• Demenz
• Gefässe• Aortenaneurysma und -ruptur
• Verschlusskrankheit („Raucherbein“, Schaufensterkrankheit“)
Arteriosklerose
... ist die wichtigste Ursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen !
Ursachen und Manifestationen der Arteriosklerose
Ursachen
• Veranlagung (Gene)
• Alter
• Hohes Cholesterin
• Bluthochdruck
• Rauchen
• Diabetes (Zuckerkrankheit)
• Stress
• Bewegungsmangel
Manifestationen• Herz
• Herzinfarkt (Koronare Herzkrankheit)
• Angina pectoris• Herzinsuffizienz
• Hirn• Schlaganfall• Demenz
• Gefässe• Aortenaneurysma und -ruptur• Verschlusskrankheit
(„Raucherbein“, Schaufensterkrankheit“)
LDL-Cholesterin senkende Medikamente
Angriffspunkt Gruppe Medikamente LDL-Cholesterin-
Senkung
Cholesterinsynthese in der
Leber (2 g/Tag)
Statine Atorvastatin (Sortis®)
Rosuvastatin (Crestor®)
Simvastatin (Zocor®)Pravastatin (Selipran®)
Fluvastatin (Lescol®)
Pitavastatin (Livazo®)
20 – 55%
je nach Präparat und
Dosis
Cholesterinaufnahme aus
dem Darm (0.4 g/Tag)
Ezetimibe Ezetimibe (Ezetrol®)Inegy® (mit Simvastatin)
Atozet®(mit Atorvastatin)20 – 25%
Cholesterinaufnahme in
die Leber
PCSK9-
Hemmer
Evolocumab (Repatha®)
Alirocumab (Praluent®) 50 – 70%
Wirkung von Statinen und Ezetimibe auf den LDL-Stoffwechsel in der Leber
Familiäre Hypercholesterinämie
Ursache
• Erbkrankheit
• LDL-Rezeptor nur zu 50%
funktionsfähig → LDL 5-10
mmol/l
• Geschwister/Kinder zu 50%
betroffen
Häufigkeit
• 1:250 Personen
• CH: ca. 32‘000 Personen
• < 10% bekannt !
Folgen ohne
Behandlung
• ♂: 50% Herzinfarkt mit 50 Jahren
• ♀: 30% Herzinfarkt mit 50 Jahren
Cholesterinablagerung in Herz und anderen
GewebenUrsache, Häufigkeit & Folgen
Was kann man durch Prävention erreichen ?Beispiel: Tragen eines Velohelms in New York City
10.6% 2.6%
0 8%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
Ohne Helm Mit Helm
Schädel-Hirn-Trauma (SHT)nach Velounfall
• Das Risiko bei einem Velounfall in NYC ein SHT zu erleiden ist gross – 11%.
• Wenn alle Velofahrer einen Helm tragen, nimmt das Risiko für ein SHT bei einem Velounfall um 72 % ab.
• 12 Velofahrer müssen einen Helm tragen, damit bei einem Unfall ein SHT verhindert werden kann.
- 72 %
Sethi M et al., Injury 46: 2483, 2015
NYC Cycling risk indicator: KSI 23.5/10 Mio Velofahrten 2014 → 2 Velofahrten tgl. → 0.85% / 5Jahre
0.85% 0.24%
0 0.61%
0.00%
0.20%
0.40%
0.60%
0.80%
1.00%
Ohne Helm Mit Helm
Schädel-Hirn-Trauma (SHT)nach Velounfall
• Das Risiko bei 2 Velofahrten tgl. über 5 Jahre eine schwere Verletzung (KSI) zu erleiden ist 0.85%.
• Wenn alle Velofahrer einen Helm tragen, nimmt das Risiko für ein SHT um 72 % ab (ARR 0.61%).
• 164 Velofahrer müssen in NYC 5 Jahre lang bei 2 Fahrten tgl. einen Helm tragen, damit ein SHT verhindert werden kann.
- 72 %
http://www.nyc.gov/html/dot/html/bicyclists/bikestats.shtml#indicator
SAMS – Statin-assoziierte Muskel Symptome (Myalgie – Myopathie – Rhabdomyolyse –asymptomatische CK-Erhöhung)
• Unter einer Statintherapie neuaufgetretene oder in der Intensität zunehmende Muskelschmerzen, - krämpfe, -steifigkeit oder -schwäche
• Typischerweise symmetrische Beteiligung proximaler, grosser Muskeln (Hüfte, Gesäss, Oberschenkel, Schulter) innerhalb von 4-6 Wochen nach Therapiebeginn, oft rascher nach Reexposition, häufig nach körperlicher Aktivität
• CK < 10fach erhöht: Myalgie 7-29%
• CK 10 – 40fach erhöht: Myopathie 1/10‘000 pro Jahr
• CK > 40fach erhöht: Rhabdomyolyse 1/100‘000 pro Jahr
• Asymptomatische CK-Erhöhung
Stroes ES et al., Europ Heart Journal 36:1012, 2015
SAMS – Prävalenz in Beobachtungsstudien und Datenbanken
Retrospektive Analyse von 32‘225 Patienten einer HMO, Beobachtungszeitraum 9 Jahre
% mit Myopathie Statin Kein Statin p
DM 7.9 5.5 < 0.001
Kein DM 9.0 3.7 < 0.001
Prospektive Beobachtungsstudie bei 7924 mit hochdosierten Statinen behandelten
Patienten
% mit Myopathie 10.5 %
Myalgien unter Lipidsenker in der Anamnese OR 10.1 (8.2-12.5)
Unerklärte Muskelkrämpfe in der Anamnese OR 4.1 (3.5-5.0)
CK-Erhöhung in der Anamnese OR 2.0 (1.6-2.7)
Nichols et al., Clin Ther 29: 1761, 2007, Bruckert et al., Cardiovasc Drugs Ther 19: 403, 2005
Risikofaktoren für das Auftreten einer Statin-assoziierten Myopathie
Endogene Risikofaktoren Exogene RisikofaktorenAlter ( > 65 Jahre), Frauen Körperliche Arbeit, Sport
Tiefer BMI, «Frailty» Gesteigerter Alkoholkonsum
Muskelbeschwerden in der persönlichen oder
Familienanamnese
Medikamenteninteraktionen
Azol-Antimykotika
Makrolide
Amiodaron, Verapamil, Diltiazem
Cyclosporin, Tacrolimus
Proteasehemmer
Fibrate, Nikotinsäure
Grapefruitsaft (>1l)
Hypothyreose
Vitamin D-Mangel
Niereninsuffizienz, Lebererkrankung
Vorbestehende Muskelerkrankung
Genetische Polymorphismen
CYP P450, OATP1B1, UGT1A1, ABCB1
Statindosis – «high dose»
Myopathie unter anderem Statin/ Lipidsenker
Ethnizität
AUC Rosuvastatin ↑ bei Asiaten
Gauss-3-Studie: Evolocumab vs. Ezetrol bei Patienten mit Statinintoleranz(Intoleranz ggü. Atorva 10 & 1 anderes Statin, oder 3 Statine, davon 1 in der niedrigsten empfohlenen Startdosis, oder 3 Statine undabhängig von der Dosis)
Stopp aller
Lipidsenker
4 Wochen
Atorva 20 mg tgl.
vs. Placebo
10 Wochen
„Wash-out“
2 Wochen
Placebo vs.
Atorva 20 mg tgl.
10 Wochen
Phase A
randomisiert –doppelblind
Atorvastatin vs. Placebo in cross-over Design
Phase B
randomisiert –
doppelblind (2:1)
Repatha vs.
Ezetrol bei
Atorva-Intoleranz
24 Wochen
Nissen SE et al., JAMA 315: 1580, 2016
Nicht tolerierbare Muskelsymptome in der Phase A der Gauss-3 Studie
Kategorie, Anzahl (%)
Atorvastatin vor
Placebo
(n=245)
Placebo vor
Atorvastatin
(n=246)
Alle Patienten
(n=491)
Symptome mit Atorva
aber nicht Placebo 126 (51.4) 83 (33.7) 209 (42.6)
Symptome mit Placebo
aber nicht Atorva42 (17.1) 88 (35.8) 130 (26.5)
Symptome mit Atorva
und Placebo22 (9.0) 26 (10.6) 48 (9.8)
Keine Symptome 47 (19.2) 38 (15.4) 85 (17.3)
2. Behandlungsperiode
nicht begonnen8 (3.3) 11 (4.5) 19 (3.9)
Nissen SE et al., JAMA 315: 1580, 2016
Vorgehen bei Statin-Intoleranz
Unveränderte Therapie bei asymptomatischer CK-Erhöhung < 1000 U/l, Suche nach alternativen
Ursachen (Makro-CK), Verlaufskontrolle
Suche nach Medikamenteninteraktionen
Suche nach anderen Ursachen einer Myopathie (ibs. Hypothyreose, Polymyalgie, Polymyositis,
Medikamente usw.)
Wechsel auf ein Statin mit anderen pharmakokinetischen Eigenschaften (Simvastatin, Atorvastatin
ersetzen durch Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin und umgekehrt)
Dosisreduktion, ggf. Kombination mit Ezetrol
Gabe eines Statins mit langer Halbwertszeit (Atorvastatin, Rosuvastatin) jeden 2. Tag
Absetzen der Statintherapie. Es gibt Hinweise, dass es nach Absetzen einer Statintherapie im
Sinne eines Reboundphänomens vermehrt zu kardiovaskulären Ereignissen kommt, weshalb
dieser Schritt bei Patienten mit KHK und tolerablen Symptomen nur gemacht werden soll, wenn die
anderen Massnahmen nicht erfolgreich sind.
Einsatz alternativer Lipidsenker
Fourier study: Relationship between LDL-C at 4 weeks and the primary study endpoint*
LDL-C (mM) Adj HR (95% CI)
2.6 reference
P = 0.0012
*CV Death, MI, Stroke, UA, or Coronary RevascularisationGiugliano RP et al., Lancet epub 08/2017
FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statinen
Primärer Endpunkt:
Kardiovaskulärer Tod, MI, Instable Angina,
Koronare Revaskularisation, oder Stroke
Sekundärer Endpunkt:
Kardiovaskulärer Tod, MI, oder Stroke
Sabatine et al., NEJM 376:1713, 2017
EndpunktePlacebo
n=13‘780
Repatha
n=13‘784P
Primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer
Tod, MI, Instable Angina,
Koronare Revaskularisation, oder Stroke)
11.3 9.8