Kardiologie-Update 24.01.2019

Familiäre Hypercholesterinämie: Früh erkennen – Ereignisse verhindern

Dr. Stefan BilzKlinik für Endokrinologie, Diabetologie, Osteologie und Stoffwechselerkrankungen

59-jähriger Mann

•Bypassoperation mit 47 Jahren

•Vater mit 51 Jahren an Infarkt verstorben

•LDL-C 6.5 mmol/l

LIPID-

LDL-Rezeptor-Stoffwechsel in der Leberzelle

Mutationen im LDL-Rezeptor-, Apo B- und PCSK9-Gen führen zur Familiären Hypercholesterinämie

Arcus lipoides (corneae)

Achillessehnenxanthome (Palpation)

Dutch Lipid Clinic Network Score zur Diagnosestellung einer heterozygoten Familiären Hypercholesterinämie

1. Familienanamnese (max. 2 Punkte): Erstgradig Verwandter mita. Frühzeitiger (m < 55 , f < 60 ) Koronarer Herzkrankheit 1

b. Plasma LDL-C >95. Perzentile

• Bei Erwachsenen > 18 Jahren (5.5 mmol/l in CH) 1• Bei < 18 jährigen 2

c. Sehnenscheidenxanthomen oder Arcus lipoides 2

2. Persönliche Anamnese (max. 2 Punkte): Patient mit frühzeitiger (m < 55, f < 60)a. Koronarer Herzkrankheit 2

b. PAVK oder zerebrovaskulärer Erkrankung 1

3. Klinische Untersuchung (max. 6 Punkte)a. Sehnenscheidenxanthome 6b. Arcus cornealis (lipoides) vor dem 45. Lebensjahr 4

4. LDL-Cholesterin, mmol/la. > 8.5 8

b. 6.5 – 8.4 5

c. 5.0 – 6.4 3d. 4.0 – 4.9 1

5. Molekulargentischer Nachweis einer Mutation im LDLR-, APOB- oder PCSK9-Gen 8

Definitve Di. einer HeFH > 8 Pkte. Wahrscheinliche Di. HeFH 6-8 Pkte. Mögliche Di. einer HeFH 3-5 Pkte.

LDL-C > 5 mmol/l bzw. > 3.5 mmol/l unter Statintherapie→ V.a. Familiäre Hypercholesterinämie → FH-Score (AGLA-Score nicht geeignet !!!, Diagnosestellung entscheidend !!!)

59-jähriger Mann

•Bypassoperation mit 47 Jahren

•Vater mit 51 Jahren an Infarkt verstorben

•LDL-C 6.5 mmol/l

DLCN-Score 7 Punkte, whs. FH

1. Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie haben ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

Benn et al., JCEM 97: 3956, 2012

Nordestgaard et al., Eur Heart J 34: 3478, 2013

2. Eine primärpräventive Statintherapie reduziert das Herzinfarkt-Risiko bei Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie auf jenes nicht Betroffener !

Simvastatin ⌀ Dosis 33 mg, LDL-C ↓ 44%; Atorvastatin ⌀ Dosis 49 mg, LDL-C ↓ 49%;

Versmissen et al., BMJ 337: a2423, 2008

Überleben ohne Koronare Herzkrankheit bei

Patienten mit Familiärer Hypercholesterin-

ämie mit (blaue Linie) und ohne (rote

unterbrochene Linie) Statintherapie

Überleben ohne Herzinfarkt bei Patienten

mit Familiärer Hypercholesterinämie > 55

Jahre mit (blaue Linie) und ohne (rote

unterbrochene Linie) Statintherapie und in

der Bevölkerung ohne Familiäre Hyper-

cholesterinämie (grüne unterbrochene Linie)

ED KHK 34. Lj; LDL-C 6.7 mM

3. (Meist) Autosomal-dominanter Erbgang – 50% der erstgradig Verwandten sind betroffen, Familien-untersuchung – Kaskadenscreening obligat !!!

4J 5J 9J

???

Nordestgaard BG, Benn MA, Eur Heart J. 38:1580, 2017

KSSG LipidsprechstundeFH: DLCN-Score ≥ 3 & molecular Test

All, n = 64

Age (years) 51 (19-78)

Sex (male), n (%) 36 (56%)

BMI (kg/m2) 26.5 (16.7-38.4)

Hypertension, n (%) 20 (31%)

Prediabetes, n (%) 7 (11%)

Diabetes, n (%) 3 (5%)

Smokers, n (%) 24 (38%)

LDL-C untreated (mmol/l) 6.59 (4.6-13)

Lipid Stigmata, n (%) 8 (13%)

DLNC-Score (pts.) 6 (3-16)

Cardiovascular disease, n (%) 33 (52%)

Lp(a) (mg/l) 154.5 (10-2460)

Mut +/-, n (%) 31 (48%)/33 (52%)

1

Mutational spectrum

51%

38%

9% 2%

No Mut LDLR APOB PCSK9

64 patients with DLCN-Score ≥ 3 & molecular test

Mutational status by DLCN category

31%

57%

71%69%

43%

29%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Possible (3-5 pts.) Likely (6-8 pts.) Definite (>8 pts.)

MUT positive Muation negative

64 patients with DLCN-Score ≥ 3 & molecular test

Familiäre Hypercholesterinämie

Gen

LDLR

Familiäre Hyperchole-

sterinämie (FH)

APOB

Familiär Defektives

ApoB(FDB)

PCSK9

LOF

Mutation

ApoEp.Leu167del

Polygene

FH

Het Hom Het Hom Het Het --

Frequency

(%) 1:250 selten 1:200 selten ? seltenWenige

Familien

20% der

Pat. mit

klin. FH

TC

(mmol/L)9-13 15-30 7-10 8.5-12 13-14 ca. 11 ⌀ 9.16

LDL-C

(mmol/l)6-11 13-20 5-8 6.7-8.5 11-12 ca. 9 ⌀ 5.87

Tendon

Xanthoma30-40%(> 40 J)

>90%

Clinical CVD in 64 FH patients

CVD history n (%)

Clinical cardiovascular disease (CVD) 33 (52%)

Age at CVD diagnosis (years) 46 (34-64)

Age at hyperlipidemia diagnosis (years) 40 (9-65)

CVD preceding hyperlipidemia diagnosis (n) 22/33 (66%)

Age at start of statins (years) 42 (14-65)

Data are frequency (%) and median (range)

Lipid lowering therapy in 64 FH patients

Lipid lowering therapy

Treatment n (%)

Statins 58 (95%)

Ezetimibe 38 (59%)

PCSK9i 15 (23%)

Statin Mono 15 (23%)

Statin + Ezetimibe 30 (47%)

Statin + PCSK9i 7 (11%)

Statin + Ezetimibe + PCSK9i 4 (6%)

Other 8 (13%)

LDL-C results

LDL median / n

LDL-C baseline (mmol/l) 6.6 (4.6-13.0)

LDL-C treated (mmol/l) 2.6 (0.9-5.9)

LDL-C delta (mmol/l) 3.8 (0-8.5)

LDL-C reduction (%) 61 (26-89)

LDL-C < 2.6 mmol/l (n) 31 (48%)

LDL-C < 1.8 mmol/l (n) 12 (19%)

LDL-C at target (n) 17 (27%)

Data are frequency (%) and median (range)

Characteristics of FH patients:CVD vs. no CVD

CVD + (n=33) CVD – (n=31) p

Male Sex (n) 26 (79%) 10 (32%)

Coronary artery disease risk in FH patients is modifiedby the presence of clinical signs and FH mutationalstatus

1.0

6.0

22.3

1.0 1.64.2

0

5

10

15

20

25

LDL-C < 3.4,mut (-)

LDL-C >4.9,mut (-)

LDL-C > 4.9,mut (+)

Coronary artery disease riskodds-ratio for CAD LDL-C adjusted odds-ratio for CAD

1.0

4.63.4

11.6

0

2

4

6

8

10

12

14

clin (-),mut (-)

clin (+),mut (-)

clin (-),mut (+)

clin (+),mut (+)

Coronary artery disease riskodds ratio for CAD

Khera et al., J Am Coll Cardiol 67:2578, 2016 Tada et al., Eur Heart J 38:1573, 2017

Arte TV 2016

K-Tipp 2017

Familiäre HypercholesterinämieTake home messages

• FH ist unterdiagnostiziert und unterbehandelt !!!• Zu wenige Patienten erhalten eine (enorm wirksame) primärpräventive

Statintherapie.

• Lipidsprechstunde KSSG: 66% der Patienten wissen bei ED einer klinisch manifesten Arteriosklerose nicht, dass sie eine FH haben.

• Die Diagnosestellung erfolgt mittels klinischer Scores (DLCN-Score) und durch eine molekulargenetische Abklärung.

• Vergütung durch Krankenkasse ist nicht geregelt

• Eine Familienabklärung ist obligat (Kaskadenscreening)• Klinisch und molekulargenetisch

• Die meisten Patienten benötigen eine lipidsenkende Kombinationstherapie, um die Zielwerte zu erreichen

Vielen Dank !

Welche Aussage trifft für Herrn M. am meisten zu?

a. Herr M. hat eine schlechte Ernährung.

b. Herr M. hat eine schlechte Medikamentencompliance.

c. Herr M. hat schlechte Gene.

N Engl J Med 371:2072, 2014

ACATMTTP

Chylomicronen

Pflanzensterole

Cholesterin

EZETROL®

(EZETIMIBE)

Hemmung der Intestinalen Cholesterinabsorption durch Ezetimibe

Ezetrol 10 mg/d, Kombinationspräparat: Inegy 10/20, 10/40 mg mit Simvastatin

Atozet 10/10, 10/20, 10/40, 10/80 mit Atorvastatin

IMPROVE-ITEzetimibe vs. Placebo bei Patienten nach ACS unter Therapie mit Simvastatin

Primärer Endpunkt:

Kardiovaskulärer Tod, MI, Instable Angina,

Koronare Revaskularisation, oder Stroke

Cannon et al., N Engl J Med epub Jun 2015

EndpunkteSimvastatin

n=9077 (%)

Ezetimibe/

Simvastatin,

n=9067 (%)

P

Primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer

Tod, MI, Instable Angina,

Koronare Revaskularisation, oder Stroke)

34.7 32.7 0.016

Todesfall 15.3 15.4 0.782

MI 14.8 13.1 0.002

Schlaganfall 4.8 4.2 0.052

Ischämischer Schlaganfall 4.1 3.4 0.008

Instabile Angina 1.9 2.1 0.618

Koronare Revaskularisation 23.4 21.8 0.107

LDL-Cholesterin (mmol/l) 1.80 1.38

IMPROVE-ITSimvastatin 40 vs. Simvastatin 40 +Ezetimibe 10 mg bei Patientsnach einem akuten Koronarsyndrom

Cannon et al., N Engl J Med epub Jun 2015

Rolle von PCSK9 im LDL-Rezeptor-Stoffwechsel

PCSK9 - Antikörper

ALIROCUMAB AS ADD-ON TO ATORVASTATIN VERSUS OTHER LIPID TREATMENT STRATEGIES

Bays H et al, JCEM epub 2015

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease (Fourier study)

HR 0.85 (95% CI 0.79 to 0.92); P < 0.001

6.0

10.7

14.6

5.3

9.1

12.6

No. at RiskPlacebo 13,780 13,278 12,825 11,871 7,610 3,690 686Evolocumab 13,784 13,351 12,939 12,070 7,771 3,746 689

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce (

%)

Placebo

Evolocumab

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 6 1812 24 3630

Months

1° endpointCV Death, MI, Stroke, Hospitalization for UA, or

Coronary Revascularization

2° endpoint

CV Death, MI, or Stroke

Median LDL-C: Placebo 2.4 mmol/l, Evolocumab 0.8 mmol/l Sabatine et al, NEJM 376: 1713, 2017

0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6

Perc

ent

of

Pati

ents

LDL-C nach 4 Wochen (mmol/l)

LDL (mM) %Evo 99.6% 96.5% 41% 10% 9.6%%Placebo 0.4% 3.5% 59% 90% 90.4%

Evo 0.8 mM [0.5-1.2]

Giugliano RP et al., Lancet epub 08/2017

2.6

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease (Fourier study): Mediane (IQR) LDL-C Werte nach 4 Wochen Therapie

Pbo 2.2 mM [1.9-2.7]

Kardiovaskuläre Ereignisse und Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom LDL-C in der Fourier-Studie

LDL-C (mmol/l)

nach 4 Wo < 0.5 0.5 -

Odyssey Outcomes Studie (Alirocumab bei Pat. nachACS und trotz maximaler Statintherapie ungenügendkontrollierten Lipiden (u.a. LDL-C > 1.8 mmol/l)

ARR* 1.6%

*Based on cumulative incidence

MACE: CHD death,

non-fatal MI,

ischemic stroke, or

unstable angina requiring

hospitalization

HR 0.85(95% CI 0.78, 0.93)

P=0.0003

Odyssey Outcomes StudiePrimary Efficacy and Components

Endpoint, n (%)Alirocumab

(N=9462)Placebo

(N=9462)HR (95% CI)

Log-rank P-value

MACE 903 (9.5) 1052 (11.1) 0.85 (0.78, 0.93) 0.0003

CHD death 205 (2.2) 222 (2.3) 0.92 (0.76, 1.11) 0.38

Non-fatal MI 626 (6.6) 722 (7.6) 0.86 (0.77, 0.96) 0.006

Ischemic stroke 111 (1.2) 152 (1.6) 0.73 (0.57, 0.93) 0.01

Unstable angina 37 (0.4) 60 (0.6) 0.61 (0.41, 0.92) 0.02

Herr A.M., Jg 1972 - Das schlechte Gen: APOB

Diagnoseliste

• Familiär defektives Apo B• APO B - Mutation c.10580G>A

• Koronare 3-Gefäss-Erkrankung, ED 5/2006

• St.n. PCI und 3 x Stent 5/2006

• St.n. NSTEMI 6/2015

• St.n. mehrfacher PCI/DES 6/2015

• St.n. mehrfacher PCI/DES 8/2015

• kvRF: Hypertonie, DM Typ 2, Hypercholesterinämie, Adipositas

• Diabetes mellitus Typ 2, ED 1/2015

• HbA1c 7.0% unter Metformin

• V.a. diabetische Nephropathie bei Albuminurie

• Adipositas Grad II, BMI 34 kg/m2

Lipidwerte

5/2006 8/2015 12/2015 3/2016

TC 9.0 6.4 7.1 3.5

TG 4.0 6.1 5.6 3.1

LDL-C 6.7 3.3 4.0 1.6

HDL-C 0.8 1.0 0.9 1.0

Lp (a) 954

Therapie keineAtorva 80

mg

Eze 10 mg

Atorva 80

mg

Atorva 80

mg

Evolocumab

PCSK-9-Hemmer

• Subkutane Injektion alle 2 Wochen

• LDL-C-Senkung 50-70%

• Reduktion (2%) kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen

• Hoher Preis: sFr 7‘000 pro Jahr

• Limitatio der SL → KoGu

Auszug aus der Limitatio für PCSK9-Hemmer gemäss BAG - SL

• Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie mit einem LDL-C > 5 mmol/l in der Primärprävention oder mit

einem LDL-C > 4.5 mmol/l mit mindestens einem der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren:

• Diabetes Mellitus,

• erhöhtes Lipoprotein (a) > 50 mg/dL,

• ausgeprägte arterielle Hypertonie oder

• vorzeitige klinisch manifeste familiäre atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung ASCVD ( 2.6 mmol/l

• Vergütung, wenn über mindestens 3 Monate mit der maximal verträglichen Dosierung einer intensivierten LDL-C

senkenden Therapie mit mindestens zwei verschiedenen Statinen mit oder ohne Ezetimib (oder Ezetimib mit

oder ohne weiteren Lipidsenker bei Statin-Unverträglichkeit) die oben erwähnten LDL-C-Werte nicht erreicht

werden können.

Aktuelle Empfehlungen ESC/EAS zum Einsatz von PCSK9-Hemmern (ESC/EAS

Landmesser et al. Eur Heart J, epub Sep 2017

PCSK9-Hemmer – wer profitiert am meisten –eine andere Sichtweise ?

Kaasenbrood et al., Heart, epub April 5, 2018

Fragen in Zsh. mit PCSK9-Hemmern

• LDL-Cholesterin: „the lower – the better“ – gibt es eine LDL-C-Schwelle, unterhalb der keine weitere Risikoreduktion erreicht werden kann ?

• Auch bei einem LDL-C < 0.5 mmol/l kann eine zusätzliche (sehr kleine) RR nachgewiesen werden.

• Kardiovaskuläre Risikoreduktion vs. Mortalitätsreduktion bei intensiver LDL-Cholesterin-Senkung.

• Bei mit einem potenten Statin behandelten Patienten führt eine zusätzliche medikamentöse LDL-C-Reduktion (Ezetimibe – Improve-it-Studie, PCSK9-Hemmer – Fourier- und OdysseyOutcomes Studie) zu einer Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte, nicht der kardiovaskulären Mortalität.

• Langfristige Sicherheit sehr tiefer LDL-C-Werte ?

• 10% der Patienten in der Fourier-Studie hatten LDL-C-Werte < 0.5 mmol/l, der Beobachtungszeitraum ist 2.2 Jahre, es gibt keine Langzeitdaten.

• Substanzspezifische Nebenwirkungen der PCSK9-Hemmer ?

• Bisher nicht nachgewiesen (neurokognitive Ereignisse und erhöhtes Diabetesrisiko werden diskutiert).

• Kosten-Nutzen-Verhältnis ?

• Mit aktuellen Preisen (ca. CHF 7‘000).- ungünstig.

Vielen Dank !

LDL-C-Senkung und kv Risikoreduktion: Statinevs. Ezetimibe vs. PCSK9-Hemmer

Waters D., Circ Res. 2017;120:1537-1539.

PCSK9-Hemmer - Fragen

• Nebenwirkungen – neurokognitive Effekte• Ebbinghaus Substudie: kein gehäuftes Auftreten

• Auswirkungen langfristig sehr tiefer LDL-C-Werte• Bisher kein erhöhtes NW-Risiko in PCSK9-Studien (limitierte Beobachtungszeit)• Modelle mit „genetisch bedingt“ tiefen LDL-C-Werten

• Hypobetalipoproteinämie (Apo B-Mutationen)• NPC1L1-Mutationen• PCSK9-LOF-Mutationen• Angiopoietin-like-protein 3 Mutationen

• Nachhaltigkeit des LDL-C-senkenden Effektes• Bocozizumab: Auftreten von Ak mit neutralisierender wirkung und Wirkverlust

• Weitere Nebenwirkungen• Diabetesrisiko• Keine Verschlechterung der DM-einstellung unter PCSK9-Hemmern

Zum Schluss

• Familiäre Hypercholesterinämie –• Dran denken und diagnostizieren !

• Diagnose = Beginn einer primärpräventiven Statintherapie

• Familienabklärung

• Statinnebenwirkungen• zweifelsohne vorhanden, überdiagnostiziert (Nocebo-Effekt)

• PCSK9-Hemmer• Starke LDL-Senkung, kv-Risikoreduktion, Warten auf weitere Daten

Aktuelle Indikationen für eine Therapie mit PCSK9-Hemmern

Landmesser et al., ESC Taskforce 2016

Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen mit einer mediterranen Ernährung (PREDIMED Studie)

Mediterrane Ernährung «Low-fat» Ernährung

Estruch R, N Engl J Med 368: 1279, 2013

Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität durch Mediterrane Ernährung

Estruch R, N Engl J Med 368: 1279, 2013

Nebenwirkungen von Statinen

Organsystem Symptome & Befunde Häufigkeit

Muskel Myalgien (Muskelschmerzen,

v.a. Gesäss, Oberschenkel,

Schulter, Muskelkrämpfe)

10%

Myositis (Muskelschmerzen und

10 fache CK (Muskeleiweiss)-

Erhöhung)

0.11%

Rhabdomyolyse (schwere

Muskelschädigung, reversibel)

0.016%

Autoimmun-Myopathie Einzelfälle

Leber Anstieg der Leberwerte 1.2%

Diabetesrisiko Erhöhtes Risiko für Neuauftreten

eines Typ 2 DM

Relatives Risiko + 15%, v.a. bei

hoher Dosis, älteren Patienten

Risikofaktoren für das Auftreten einer Statin-assoziierten Myopathie

Endogene Risikofaktoren Exogene Risikofaktoren

Alter ( > 65 Jahre), Frauen Körperliche Arbeit, Sport

Tiefer BMI, «Frailty» Gesteigerter Alkoholkonsum

Muskelbeschwerden in der persönlichen oder

Familienanamnese

Medikamenteninteraktionen

Azol-Antimykotika

Makrolide

Amiodaron, Verapamil, Diltiazem

Cyclosporin, Tacrolimus

Proteasehemmer

Fibrate, Nikotinsäure

Grapefruitsaft (>1l)

Hypothyreose

Vitamin D-Mangel (?)

Niereninsuffizienz, Lebererkrankung

Vorbestehende Muskelerkrankung

Genetische Polymorphismen

CYP P450, OATP1B1, UGT1A1, ABCB1

Statindosis – «high dose»

Ethnizität

AUC Rosuvastatin ↑ bei Asiaten

PCSK-9-Hemmer sind neue Cholesterinsenker und reduzieren das LDL-C um 50-70%

PCSK-9-Hemmer

• Subkutane Injektion alle 2 Wochen

• LDL-C-Senkung 50-70%

• Reduktion (2%) kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen

• Hoher Preis: sFr 8‘000 pro Jahr

• Anwendung:• Familiäre Hypercholesterinämie mit

KHK

• Fortschreitende KHK

• KHK und Statinunverträglichkeit

Für die Risikoeinschätzung müssen alle Faktoren berücksichtigt werden !

Referenz: 50j Frau, BDsys 110 mmHg, HDL-C 1.6 mmol/l, Nichtraucherin, kein DMR

isik

o f

ür

MI

o.

KH

K-T

od (

%)/

10 J

ahre

n

0

10

20

30

40

50

Referenz SBP=170

mmHg

HDL-C 1.1

mmol/l

Raucher Mann 60 Jahre Diabetes

PROCAM-Studie

Cholesterin 4 mmol/l

Cholesterin 5 mmol/l

Cholesterin 6 mmol/l

Cholesterin 7 mmol/l AGLA –

Score !

Ursachen und Manifestationen der Arteriosklerose

Ursachen

• Veranlagung (Gene)

• Alter

• Hohes Cholesterin

• Bluthochdruck

• Rauchen

• Diabetes (Zuckerkrankheit)

• Stress

Manifestationen

• Herz• Herzinfarkt

• Angina pectoris

• Herzinsuffizienz

• Hirn• Schlaganfall

• Demenz

• Gefässe• Aortenaneurysma und -ruptur

• Verschlusskrankheit („Raucherbein“, Schaufensterkrankheit“)

Arteriosklerose

... ist die wichtigste Ursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen !

Ursachen und Manifestationen der Arteriosklerose

Ursachen

• Veranlagung (Gene)

• Alter

• Hohes Cholesterin

• Bluthochdruck

• Rauchen

• Diabetes (Zuckerkrankheit)

• Stress

• Bewegungsmangel

Manifestationen• Herz

• Herzinfarkt (Koronare Herzkrankheit)

• Angina pectoris• Herzinsuffizienz

• Hirn• Schlaganfall• Demenz

• Gefässe• Aortenaneurysma und -ruptur• Verschlusskrankheit

(„Raucherbein“, Schaufensterkrankheit“)

LDL-Cholesterin senkende Medikamente

Angriffspunkt Gruppe Medikamente LDL-Cholesterin-

Senkung

Cholesterinsynthese in der

Leber (2 g/Tag)

Statine Atorvastatin (Sortis®)

Rosuvastatin (Crestor®)

Simvastatin (Zocor®)Pravastatin (Selipran®)

Fluvastatin (Lescol®)

Pitavastatin (Livazo®)

20 – 55%

je nach Präparat und

Dosis

Cholesterinaufnahme aus

dem Darm (0.4 g/Tag)

Ezetimibe Ezetimibe (Ezetrol®)Inegy® (mit Simvastatin)

Atozet®(mit Atorvastatin)20 – 25%

Cholesterinaufnahme in

die Leber

PCSK9-

Hemmer

Evolocumab (Repatha®)

Alirocumab (Praluent®) 50 – 70%

Wirkung von Statinen und Ezetimibe auf den LDL-Stoffwechsel in der Leber

Familiäre Hypercholesterinämie

Ursache

• Erbkrankheit

• LDL-Rezeptor nur zu 50%

funktionsfähig → LDL 5-10

mmol/l

• Geschwister/Kinder zu 50%

betroffen

Häufigkeit

• 1:250 Personen

• CH: ca. 32‘000 Personen

• < 10% bekannt !

Folgen ohne

Behandlung

• ♂: 50% Herzinfarkt mit 50 Jahren

• ♀: 30% Herzinfarkt mit 50 Jahren

Cholesterinablagerung in Herz und anderen

GewebenUrsache, Häufigkeit & Folgen

Was kann man durch Prävention erreichen ?Beispiel: Tragen eines Velohelms in New York City

10.6% 2.6%

0 8%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

Ohne Helm Mit Helm

Schädel-Hirn-Trauma (SHT)nach Velounfall

• Das Risiko bei einem Velounfall in NYC ein SHT zu erleiden ist gross – 11%.

• Wenn alle Velofahrer einen Helm tragen, nimmt das Risiko für ein SHT bei einem Velounfall um 72 % ab.

• 12 Velofahrer müssen einen Helm tragen, damit bei einem Unfall ein SHT verhindert werden kann.

- 72 %

Sethi M et al., Injury 46: 2483, 2015

NYC Cycling risk indicator: KSI 23.5/10 Mio Velofahrten 2014 → 2 Velofahrten tgl. → 0.85% / 5Jahre

0.85% 0.24%

0 0.61%

0.00%

0.20%

0.40%

0.60%

0.80%

1.00%

Ohne Helm Mit Helm

Schädel-Hirn-Trauma (SHT)nach Velounfall

• Das Risiko bei 2 Velofahrten tgl. über 5 Jahre eine schwere Verletzung (KSI) zu erleiden ist 0.85%.

• Wenn alle Velofahrer einen Helm tragen, nimmt das Risiko für ein SHT um 72 % ab (ARR 0.61%).

• 164 Velofahrer müssen in NYC 5 Jahre lang bei 2 Fahrten tgl. einen Helm tragen, damit ein SHT verhindert werden kann.

- 72 %

http://www.nyc.gov/html/dot/html/bicyclists/bikestats.shtml#indicator

SAMS – Statin-assoziierte Muskel Symptome (Myalgie – Myopathie – Rhabdomyolyse –asymptomatische CK-Erhöhung)

• Unter einer Statintherapie neuaufgetretene oder in der Intensität zunehmende Muskelschmerzen, - krämpfe, -steifigkeit oder -schwäche

• Typischerweise symmetrische Beteiligung proximaler, grosser Muskeln (Hüfte, Gesäss, Oberschenkel, Schulter) innerhalb von 4-6 Wochen nach Therapiebeginn, oft rascher nach Reexposition, häufig nach körperlicher Aktivität

• CK < 10fach erhöht: Myalgie 7-29%

• CK 10 – 40fach erhöht: Myopathie 1/10‘000 pro Jahr

• CK > 40fach erhöht: Rhabdomyolyse 1/100‘000 pro Jahr

• Asymptomatische CK-Erhöhung

Stroes ES et al., Europ Heart Journal 36:1012, 2015

SAMS – Prävalenz in Beobachtungsstudien und Datenbanken

Retrospektive Analyse von 32‘225 Patienten einer HMO, Beobachtungszeitraum 9 Jahre

% mit Myopathie Statin Kein Statin p

DM 7.9 5.5 < 0.001

Kein DM 9.0 3.7 < 0.001

Prospektive Beobachtungsstudie bei 7924 mit hochdosierten Statinen behandelten

Patienten

% mit Myopathie 10.5 %

Myalgien unter Lipidsenker in der Anamnese OR 10.1 (8.2-12.5)

Unerklärte Muskelkrämpfe in der Anamnese OR 4.1 (3.5-5.0)

CK-Erhöhung in der Anamnese OR 2.0 (1.6-2.7)

Nichols et al., Clin Ther 29: 1761, 2007, Bruckert et al., Cardiovasc Drugs Ther 19: 403, 2005

Risikofaktoren für das Auftreten einer Statin-assoziierten Myopathie

Endogene Risikofaktoren Exogene RisikofaktorenAlter ( > 65 Jahre), Frauen Körperliche Arbeit, Sport

Tiefer BMI, «Frailty» Gesteigerter Alkoholkonsum

Muskelbeschwerden in der persönlichen oder

Familienanamnese

Medikamenteninteraktionen

Azol-Antimykotika

Makrolide

Amiodaron, Verapamil, Diltiazem

Cyclosporin, Tacrolimus

Proteasehemmer

Fibrate, Nikotinsäure

Grapefruitsaft (>1l)

Hypothyreose

Vitamin D-Mangel

Niereninsuffizienz, Lebererkrankung

Vorbestehende Muskelerkrankung

Genetische Polymorphismen

CYP P450, OATP1B1, UGT1A1, ABCB1

Statindosis – «high dose»

Myopathie unter anderem Statin/ Lipidsenker

Ethnizität

AUC Rosuvastatin ↑ bei Asiaten

Gauss-3-Studie: Evolocumab vs. Ezetrol bei Patienten mit Statinintoleranz(Intoleranz ggü. Atorva 10 & 1 anderes Statin, oder 3 Statine, davon 1 in der niedrigsten empfohlenen Startdosis, oder 3 Statine undabhängig von der Dosis)

Stopp aller

Lipidsenker

4 Wochen

Atorva 20 mg tgl.

vs. Placebo

10 Wochen

„Wash-out“

2 Wochen

Placebo vs.

Atorva 20 mg tgl.

10 Wochen

Phase A

randomisiert –doppelblind

Atorvastatin vs. Placebo in cross-over Design

Phase B

randomisiert –

doppelblind (2:1)

Repatha vs.

Ezetrol bei

Atorva-Intoleranz

24 Wochen

Nissen SE et al., JAMA 315: 1580, 2016

Nicht tolerierbare Muskelsymptome in der Phase A der Gauss-3 Studie

Kategorie, Anzahl (%)

Atorvastatin vor

Placebo

(n=245)

Placebo vor

Atorvastatin

(n=246)

Alle Patienten

(n=491)

Symptome mit Atorva

aber nicht Placebo 126 (51.4) 83 (33.7) 209 (42.6)

Symptome mit Placebo

aber nicht Atorva42 (17.1) 88 (35.8) 130 (26.5)

Symptome mit Atorva

und Placebo22 (9.0) 26 (10.6) 48 (9.8)

Keine Symptome 47 (19.2) 38 (15.4) 85 (17.3)

2. Behandlungsperiode

nicht begonnen8 (3.3) 11 (4.5) 19 (3.9)

Nissen SE et al., JAMA 315: 1580, 2016

Vorgehen bei Statin-Intoleranz

Unveränderte Therapie bei asymptomatischer CK-Erhöhung < 1000 U/l, Suche nach alternativen

Ursachen (Makro-CK), Verlaufskontrolle

Suche nach Medikamenteninteraktionen

Suche nach anderen Ursachen einer Myopathie (ibs. Hypothyreose, Polymyalgie, Polymyositis,

Medikamente usw.)

Wechsel auf ein Statin mit anderen pharmakokinetischen Eigenschaften (Simvastatin, Atorvastatin

ersetzen durch Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin und umgekehrt)

Dosisreduktion, ggf. Kombination mit Ezetrol

Gabe eines Statins mit langer Halbwertszeit (Atorvastatin, Rosuvastatin) jeden 2. Tag

Absetzen der Statintherapie. Es gibt Hinweise, dass es nach Absetzen einer Statintherapie im

Sinne eines Reboundphänomens vermehrt zu kardiovaskulären Ereignissen kommt, weshalb

dieser Schritt bei Patienten mit KHK und tolerablen Symptomen nur gemacht werden soll, wenn die

anderen Massnahmen nicht erfolgreich sind.

Einsatz alternativer Lipidsenker

Fourier study: Relationship between LDL-C at 4 weeks and the primary study endpoint*

LDL-C (mM) Adj HR (95% CI)

2.6 reference

P = 0.0012

*CV Death, MI, Stroke, UA, or Coronary RevascularisationGiugliano RP et al., Lancet epub 08/2017

FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statinen

Primärer Endpunkt:

Kardiovaskulärer Tod, MI, Instable Angina,

Koronare Revaskularisation, oder Stroke

Sekundärer Endpunkt:

Kardiovaskulärer Tod, MI, oder Stroke

Sabatine et al., NEJM 376:1713, 2017

EndpunktePlacebo

n=13‘780

Repatha

n=13‘784P

Primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer

Tod, MI, Instable Angina,

Koronare Revaskularisation, oder Stroke)

11.3 9.8