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FortbildungsveranstaltungNeurologische Klinik
07.12.2005
FortbildungsveranstaltungNeurologische Klinik
07.12.2005
Fortbildung 07.12.2005
AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN
– Primärprävention– Sekundärprävention
• Resultate der Lysetherapie
• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien
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DefinitionDefinition• Leitlinien sind systematisch entwickelte Darstell-
ungen und Empfehlungen mit dem Zweck, Ärzteund Patienten bei der Entscheidung über ange-messene Maßnahmen der Krankenversorgung zuunterstützen
• Richtlinien sind Handlungsregeln einer gesetzlich,berufsrechtlich, standesrechtlich oder satzungs-rechtlich legitimierten Institution, die für denRechtsraum dieser Institution verbindlich sindund deren Nichtbeachtung definierte Sanktionennach sich ziehen kann
[www.awmf-online.de] Fortbildung 07.12.2005
Definition - EmpfehlungsstärkenDefinition - Empfehlungsstärken• A: Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker
Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrundbesonders hoher Versorgungsrelevanz
• B: Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlererEvidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoherVersorgungsrelevanz oder bei starker Evidenzund Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
• C: Niedrige Empfehlungsstärke aufgrundschwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenzmit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz
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Leitlinien der DGNLeitlinien der DGN• 2001:
– 1. Auflage– 91 Leitlinien– 327 Seiten
• 2005:– 3. überarbeitete Auflage– 99 Leitlinien– 761 Seiten
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Asymptomatische Karotisstenosen (A)
Vorhofflimmern (A)
Vaskuläre Risikofaktoren• Arterielle Hypertonie (A)• Hypercholesterinämie (A)• Nikotin (B)• Adipositas (B)• Diabetes mellitus (C)
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Hochgradige (>60%), asymptomatischeAbgangsstenose der A. carotis interna
=> Operation reduziert signifikant das Schlaganfallrisiko (A)
ACST (Lancet 2004; 363; 1491-1502)Fortbildung 07.12.2005
ACST - Ergebnis*
1 2 3 4 50
* Endpunkt: Alle Schlaganfälle und Tod
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ACST - Subgruppen*
• Besonders großen Nutzen (ARR für alle 6,8%)– Männer (ARR 8,2% vs 4,1%)– Alter <65J (ARR 7,8%)– Stenose <80% (ARR 7,4%)– Cholesterin >250mg/dl (ARR 4,6%)
* nicht-perioperative Schlaganfälle im Carotisterritorium und Tod
• Aber– Alter 65-74 Jahre (ARR 7,5%)– Stenose 80-89% (ARR 8,1%)
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Einfluss der Komplikationsrate
• <3%: Operation empfohlen
• 4-6%: kein Nutzen
• >6%: schädlich
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Vorhofflimmern
• Persistierendes oder paroxysmales Vorhofflimmern undvaskuläre Risikofaktoren:
Marcumar mit INR: 2,0–3,0 (A) > 75 Jahre: INR um 2,0
Kontraindikationen: ASS (100-300 mg)• > 65 Jahre ohne vaskuläre Risikofaktoren:
ASS (100 – 300 mg)• Lone atrial fibrillation (Vorhofflimmern, < 65 Jahre, keine
vaskulären Risikofaktoren):Kein Marcumar oder ASS
(Hart et al. 1999)Fortbildung 07.12.2005
Arterielle Hypertonie (A)
• Senkung des systolischen Blutdrucks um 5-6 mm Hg=> Relative Risikoreduktion um 40%=> Absolute Risikoreduktion um 0,5% jährlich (NNT 200)
Collins et al. 1990, Staessen et al. 2000, Staessen et al. 2001
• Empfohlene Blutdruckwerte
– ohne Diabetes < 140/90 mm Hg– mit Diabetes < 130/85 mm Hg– optimal < 120/80 mm Hg
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Empfohlene Antihypertensiva
• Gleichwertig– ACE-Hemmer– AT1-Blocker– Betablocker– Kalzium-Antagonisten– Diuretika
• Schlechter– Alpha-Blocker (ALLHAT 2000)
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Hypercholesterinämie (A)
• Statine werden empfohlen bei:
– KHK / Herzinfarkt + LDL >100 mg/dl
– Keine KHK + 1 Risikofaktor + LDL > 160 mg/dl– Keine KHK + 2 Risikofaktoren + LDL > 130 mg/dl– Keine KHK + >2 Risikofaktoren + LDL > 100 mg/dl
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33100
3%1%
70%20%
1%AA
VHFAntikoagulationASS
100-200
0,5-1%pro Jahr
30-40%5%AOPasymptomatischeKarotisstenosen
1001%20%5-10%AStatine
2000,5%30-40%20-40%AAntihypertensiveTherapie
NNTAbsoluteRR
RelativeRR
PrävalenzGrad
Übersicht Grad A-Empfehlungen
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Nikotinkarenz (B)
• Rauchen erhöht das Schlaganfallrisiko um den Faktor 1,8(Goldstein et al. 2001)
• Nach 1 Jahr Abstinenz 50% Reduktion des vaskulären Risikos(Kawachi et al. 1993, Wilson et al. 1997)
• Empfehlungen:
– Rauchen beenden
– Ärztliche Interventionen steigert die Erfolgsquote
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• Gewichtsreduktion: keine randomisierten Studien
• Regelmäßige körperliche Aktivität führt zu einer relativenRisikoreduktion für Schlaganfälle von 40-60% (Abbott et al. 1994,Lee et al. 1999)
• Empfehlungen:
– Obst- und gemüsereiche Kost
– 3 x 30 Minuten Sport pro Woche
Gewichtsreduktion und Sport (B)
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Diabetes mellitus (C)
• Normoglykämie:Diät, regelmäßige Bewegung, Antidiabetika, Insulin
• Blutdrucksenkung:ACE-Hemmer, Sartane
• Statine (Colhoun et al. 2004)
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Nicht empfohlen
• Vitamine (A), Knoblauch (B), Alkohol (C)
• Hormonpräparate (A)
• ASS (A), außer bei Frauen >45 Jahre mit vaskulärenRisikofaktoren (B; Ridtker et al. 2005)
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Sekundärprävention des ischämischenSchlaganfallsSekundärprävention des ischämischenSchlaganfalls• Risikofaktoren
• Thrombozytenfunktionshemmer
• Antikoagulation
• Offenes Foramen ovale
• Karotisstenosen
• Intrakranielle Stenosen
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HypertonieHypertonie• Die konsequente Behandlung reduziert das
Schlaganfallrisiko (A)– Perindopril+Indapamid ist wirksamer als Plaz.– Eprosartan ist wirksamer als Nitrendipin– Ramipril reduziert bei Patienten nicht das
Schlaganfallrisiko
• Wahrscheinlich sind aber alle Antihypertensiva inder Sekundärprävention des Schlaganfallswirksam (B)
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Diabetes mellitusDiabetes mellitus• Die Behandlung des Diabetes mellitus reduziert
das Schlaganfallrisiko (C)• bisher nicht in prospektiven
Studien untersucht
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HypercholesterinämieHypercholesterinämie• Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie
– mit KHK sollten unabhängig vom Ausgangs-LDL Statine erhalten (A). Ziel-LDL 70 bis100mg/dl
– ohne KHK können mit Simvastatin behandeltwerden (Reduktion des allgemeinenvaskulären Risikos, B)
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HyperhomozyteinämieHyperhomozyteinämie• Die Behandlung mit Vitamin B6, B12 und
Folsäure ist in der Sekundärprävention desSchlaganfalls nicht wirksam (B)
[Toole et al: JAMA (2004) 291, 565-575]
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HormonsubstitutionHormonsubstitution• Eine Hormonsubstitution nach der Menopause ist
in der Sekundärprävention des Schlaganfallsnicht wirksam (B)
[Viscoli et al: NEJM (2001) 345, 1243-1249] Fortbildung 07.12.2005
ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Bei Patienten mit fokaler Ischämie sind
Thrombozytenaggregationshemmer in derSekundärprävention wirksam (A)
• Dies gilt für– ASS 50-150mg (A)– ASS 2x25mg + Dipyridamol (A)– Clopidogrel 75mg (A)
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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Differentialtherapie:
– Geringes Rezidivrisiko (<4%/Jahr) � ASS 50-150mg (B)
– Hohes Rezidivrisiko (�4%/Jahr) � 25mg ASS + 200mg Dipyridamol bid (B)
– Hohes Rezidivrisiko (�4%/Jahr) plus pAVK � Clopidogrel (C)
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RisikoabschätzungRisikoabschätzungRisikofaktor Punkte<65 Jahre 065-75 Jahre 1>75 Jahre 2Arterielle Hypertonie 1Diabetes mellitus 1Myokardinfarkt 1andere kardiovaskuläre Ereignisse 1pAVK 1Raucher 1frühere zerebrovaskuläre Ereignisse 1
[Diener et al: Exp. Op. Pharm.Th (2005) 6, 755-764]
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RisikoabschätzungRisikoabschätzung
[Diener et al: Exp. Op. Pharm.Th (2005) 6, 755-764]
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
0 1 2 3 4 5 6 7 8Stroke Score
Jähr
liche
Ere
igni
ssra
te
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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Bei Patienten mit Kontraindikationen oder
Unverträglichkeit von ASS wird Clopidogrelempfohlen (A)
• Bei Patienten, die unter ASS-Prophylaxe einMagen- oder Duodenalulkus entwickeln, wirdnach einer Karenzzeit die Fortsetzung der ASS-Gabe in Kombination mit einem Protonen-pumpenhemmer empfohlen (B)
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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Clopidogrel plus ASS hat keine bessere Wirk-
samkeit als Clopidogrel alleine, aber eine erhöhteRate von Blutungskomplikationen
• Therapiedauer der Thrombozytenaggregations-hemmer ist jenseits von 4 Jahren nicht untersucht,theoretisch sollte die Prophylaxe lebenslangerfolgen (C)
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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Patienten mit TIA oder Schlaganfall und akutem
Koronarsyndrom sollten mit Clopidogrel 75mgund ASS 75mg über einen Zeitraum von 3Monaten behandelt werden (C)
• GpIIb/IIIa-Antagonisten sollten nicht zurSekundärprävention eingesetzt werden (A)
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AntikoagulationAntikoagulation• Vorhofflimmern: INR 2,0-3,0 (A)
– Nach TIA/leichtem Schlaganfall kann innerhalbvon 3-5 Tagen begonnen werden
– Ximelagatran hat in der Sekundärpräventiondes Schlaganfalls dieselbe Wirksamkeit wieWarfarin und eine identische Rate schwerer-wiegender Blutungskomplikationen
• Mechanische Herzklappe: INR 2,0-3,5
• Biologische Klappe: Antikoagulation für 3 Monate
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Offenes Foramen ovaleOffenes Foramen ovale• Isoliertes OFO� ASS 100-300mg (B)
• Kombiniertes Vorhofseptumaneurysma oderRezidiv unter ASS� Antikoagulation (INR 2,0-3,0) für mind. 2 Jahre(C)
• Weiteres Rezidiv oder KI für Antikoagulation� Schirmchenverschluss (C)
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KarotisstenoseKarotisstenose• Bei hochgradigen symptomatischen
Karotisstenosen sollte eine TEA durchgeführtwerden (A)
• Der Nutzen nimmt mit dem Stenosegrad von70-95% zu
• Der Nutzen ist geringer (B) bei– Stenosegrad zwischen 50% und 70%– subtotalen Stenosen– Frauen, wenn Op jenseits der 2. Woche
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KarotisstenoseKarotisstenose• ASS soll vor, während und nach
der Operation gegeben werden (B)
• Clopidogrel sollte spätestens 5Tage vor der Operation durch ASSersetzt werden (C)
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Fortbildung 07.12.2005
KarotisstenoseKarotisstenose• Die Karotisangioplastie mit Stenting ist
noch kein Routineverfahren (C)
• Isolierte Angioplastie ohne Stentingsollte nicht durchgeführt werden (C)
• Vor, während und nach Stenting erfolgteine Prophylaxe mit Clopidogrel 75mgplus ASS 100mg für 1-3 Monate
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Intrakranielle StenosenIntrakranielle Stenosen• Antikoagulation (INR von 3,0) ist nicht wirksamer
als 1300mg ASS, führt aber zu vermehrtenBlutungskomplikationen (B)
• Wegen der schlechten Verträglichkeit von ASS1300mg, wird ASS 100-300mg empfohlen (C)
• Bei Rezidivereignissen kann eineStentimplantation erwogen werden (C)
[Chimowitz et al: NEJM (2005) 352, 1305-1316]
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AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN
– Primärprävention– Sekundärprävention
• Resultate der Lysetherapie
• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien
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GliederungGliederung• Rationale und Evidenz zur Thrombolyse-Therapie
• Registerbasierte Qualitätssicherung
• rtPA Lyse im erweiterten Zeitfenster
• Heidelberger Ergebnisse
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Interpretation der kombinierten Analyseder randomisierten Studien
• rtPA erhöht die Chance auf ein günstiges Outcome(mRS �2) um 13% absolut (NNT 7)
• jeder 18. Lysepatient hat eine symptomatischeintrakranielle Blutung– Risiko mit rtPA verglichen mit Placebo ist 6% versus
1%
• fast jeder 6. Patient stirbt innerhalb von drei Monaten– Mortalität durch rtPA nicht signifikant verändert (18
vs 21%)
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28%
29%27%
Plazebo
.00141%6 mo
.00141%12 mo
< .00143%3 mo
prt-PA
% Patienten ohne Behinderung (modified Rankin �2)
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Zulassung von rt-PA in EuropaZulassung von rt-PA in Europa• 2002 vorläufige Zulassung von rtPA durch die EU
unter zwei Voraussetzungen:1. Einführung von SITS-MOST
2. ECASS III (3-4.5h)
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Was ist SITS ?• SITS-ISTR:
• Register zur Anwendungsbeobachtung von i.v.rtPA in der klinischen Routine
• SITS-MOST: MOST = MO nitoring ST udy• Patienten aus der EU, Norwegen, Island und der Schweiz• strikt nach Zulassungskriterien für rtPA eingeschlossen• Qualitätskontrolle Bedingung für Zulassung von rtPA in
Europa• Ist der Routine-Einsatz und die Ausbreitung so sicher, wie in
den RCT beschrieben ?• Endpunkte: sICH, mortality, independence at 90d• Heidelberg nach Helsinki meistrekrutierendes Zentrum
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rtPA - Einschlusskriterien• Zeitfenster bis 3h• 18-80 Jahren• neurologische Intensiverfahrung• radiologische Expertise
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rtPA- Gegenanzeigen (1)• zeitlich unbekannter Symptombeginn• geringfügiges neurologisches Defizit• rasche Symptombesserung• Diabetiker mit Schlaganfall in der Anamnese• schwerer Schlaganfall (klinisch oder in Bildgebung)• Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls• Blutdruck >185/110 mmHg• Blutglukose <50mg/dl oder >400mg/dl• Thrombozyten <100.000/µl• Schlaganfall in den letzten 3 Monaten• Heparin �48h, erhöhte Thromboplastinzeit intrakranielle oder
intraspinale OP letzte 3 Monate• ...
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rtPA- Gegenanzeigen (2)• Schädelhirntrauma in den letzten 3 Monaten• intrakranielles Aneurysma, bekannte AVM anamnestisch bekannte
intrazerebrale Blutung• manifeste oder kurz zurückliegende schwere Blutung• Nachweis einer intrakraniellen Blutung im CCT• Symptome einer SAB• bakterielle Endokarditis, Perikarditis, Meningitis• Entbindung in den letzten 10 Tagen• nachgewiesene ulzerative Erkrankung im Gastrointestinaltrakt• Ösophagusvarizen• Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko• akute Pankreatitis
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SITS aktuelle Ergebnisse1.1.2003 - aktuellSITS-ISTR: in HD in SITS • Independent outcome:
46,6% in HD (220 Pat.) vs 47,7% insg. (5374 Pat.)• Death at 90d:
17,6% vs 15,4% (5367 Pat.)• sICH:
7,1%* vs (1,7%) * (6470 Pat.)SITS-MOST:• Independent outcome:
51,7% (120 Pat.) vs 51,3% (3653 Pat.)• Death at 90 d:
9,4% vs 12,3% (3650 Pat.)• sICH:
5,8% vs (1,7%)* (4369 Pat.)
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Fortbildung 07.12.2005
SITS vorläufige Ergebnisse
Vergleich mit anderen Beobachtungsstudien und dem NINDS-Trial:
SITS-MOST (HD) CASES STARS NINDS
mRS 0-2 51,3 (51,7) 46 43 42.6
Death 12.3 (9,4) 22.3 13.4 17
sICH (1.7) *(5,8) 4.6 3.3 6.4
Fortbildung 07.12.2005
Und nach 3 Stunden ?Und nach 3 Stunden ?
Fortbildung 07.12.2005
The Lancet; Vol 363; March 6, 2004; 768-774
• 2775 Patienten
• 18 Länder, 300 Krankenhäuser
• Medianes Alter 68 Jahre
• Medianer NIHSSSa 11
• Mediane Behandlungslatenz 243 Min(67% nach mehr als 3h)
[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774] Fortbildung 07.12.2005
0,00,51,01,52,02,53,03,54,0
60 120 180 240 300 360Zeitintervall (OTT) [min]
adju
sted
odd
s ra
tio*
1,5h
2,81**
Kombinierte Analyse - Ergebnisse
*OR: Odds-Ratio für eine gutes Outcome (mRS 0-1, Barthel 95-100, NIHSSS 0-1)Adjustiert für Alter, Glukose, NIHSSSa, diastolischer Blutdruck, Hypertonus
4,5h
1,40*
6 h
„1,15“
[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]
3h
1,55*
Fortbildung 07.12.2005
Kombinierte Analyse – Ergebnisse Nutzen
• Im multivariaten Modell war nur die Zeit bis zur Therapiesignifikant
• Keinen Einfluss hatten:– Alter– Glukose– NIHSSSa– Hypertonus– diastolischer Blutdruck
[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]Fortbildung 07.12.2005
Kombinierte Analyse –Risiko• Intrazerebrale Blutungen (PH2)
– 5,9% rtPA vs. 1,1% Plazebo– 59,8% der Patienten mit PH2 verstarben in den
ersten drei Monaten– Medianes Alter 72 Jahre– Medianes Behandlungsintervall 261 min– Medianer NIHSSSa 12– kein Zusammenhang mit der Zeit bis zur Therapie
[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]
10
Fortbildung 07.12.2005
DWI = Indikator desischämischen Zellschadens
PWI = Indikator desischämischen Gewebes
PWI-DWItissue-at-risk-of infarction
Mismatch-Konzept
Fortbildung 07.12.2005
• Priorität 1:0-3h: Nur Nativ-CT (Zulassung)
• Priorität 2:Studien (ECASS 3, DIAS 2, …)
• Priorität 3:3-9h, unbekanntes Zeitfenster: Schlaganfall MRT
• Priorität 43-9h, unbekanntes Zeitfenster: Schlaganfall CT
• Priorität 53-4.5h: Nur Nativ-CT (Kombinierte Analyse)
Heidelberger Lyse-Algorithmus
Fortbildung 07.12.2005
Thrombolyse in Heidelberg
85 83
101
0
20
40
60
80
100
120
2003 2004 2005
Fortbildung 07.12.2005
MRT-basierte Thrombolyse in Heidelberg• 01.01.1999 - 30.06.2005• Nur i.v. Lysen• 162 Patienten mit vollständigem 3 Monates Follow-Up• Alter, Median 70 Jahre (21-91)• 63 Frauen, 99 Männer• NIHSS Score, Median 13 (2-28)• Zeitfenster max. 14 Stunden
• 1. MRT-basiert <3h 101 Pat.• 2. MRT-basiert >3h 61 Pat.
Fortbildung 07.12.2005
Zusammenfassung Outcome CT <3h MRT<3h MRT>3h NINDSmRS 0-2 51,7% 49,5% 57,4% 42,6%Tod 9.4% 13% 10% 17%sICH 5,8% 4% 8% 6,4%
• NIHSSS bei Aufnahme vergleichbar (Median 13; 2-28)
• Alter und baseline NIHSSS Prediktoren für Outcome
• Behandlungslatenz (OTT) kein signifikanter Faktor für das Outcomein univariater und multivariater Analyse
Fortbildung 07.12.2005
AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN
– Primärprävention– Sekundärprävention
• Resultate der Lysetherapie
• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien
11
Fortbildung 07.12.2005
Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall
Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt
0
3
6
12
9
iv-Lyse
???
Fortbildung 07.12.2005
0,00,51,01,52,02,53,03,54,0
60 120 180 240 300 360Zeitintervall (OTT) [min]
adju
sted
odd
s ra
tio*
Kombinierte Analyse (ATLANTIS, ECASS, NINDS)Kombinierte Analyse (ATLANTIS, ECASS, NINDS)
*OR: Odds-Ratio für eine gutes Outcome (mRS 0-1, Barthel 95-100, NIHSSS 0-1)Adjustiert für Alter, Glukose, NIHSSSa, diastolischer Blutdruck, Hypertonus
[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]
Fortbildung 07.12.2005
ECASS 3ECASS 3• Zielsetzung
– Bestätigung der Überlegenheit von rt-PAgegenüber Plazebo bei Patienten mit akuterhemisphärischer Ischämie im 3-4,5 Stunden-Zeitfenster
• Design– multizentrisch, randomisiert, doppelblind,
plazebokontrolliert– 110 Zentren in 15 europäischen Ländern– 800 Patienten geplant
Fortbildung 07.12.2005
ECASS 3ECASS 3• Endpunkte
– Primär: mRS 0,1 an Tag 90– Sekundär:
• “Global Outcome Measure” (NINDS) an Tag 90• Modified Rankin Scale 0-1 an Tag 90 in
Abhängigkeit vom initialen NIHSSS (Responder)
• Sicherheit– Mortalität– symptomatische intrazerebrale Blutungen– ..
Fortbildung 07.12.2005
ECASS 3ECASS 3• Studienpopulation (geplant 800 Patienten)
– Frauen und Männer– zwischen 18 und 80 Jahren– NIHSS<25– Blutungsausschluss im CCT– kein vorangegangener Schlaganfall– keine Lyse-Kontraindikation
Fortbildung 07.12.2005
ECASS 3 - Unterschiede zu ECASS 2ECASS 3 - Unterschiede zu ECASS 2• Ausschluss von Diabetikern mit Rezidivinfarkt
• Klinische Diagnose eines ischämischenSchlaganfalls mit deutlichem neurologischemDefizit (NIHSSS<24), ohne rasche klinischeBesserung
• Zeitfenster zwischen 3 und 4,5 Stunden
• „Global outcome measure“, Responder-Analyse
12
Fortbildung 07.12.2005
Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall
Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt
0
3
6
12
9
iv-Lyse
ECASS 3
???
Fortbildung 07.12.2005
• Plasminogen Aktivator ausdem Speichel dessüdamerikanischen VampiresDesmodus rotundus
• Klinische Quelle: Zellkultur
DesmoteplaseDesmoteplase
• 72% strukturhomolog zu rtPAP
EGF
F
K1P
EGF
F
Fortbildung 07.12.2005
Klinischer EntwicklungsstandKlinischer Entwicklungsstand• (Desmoteplase In Acute Ischemic Stroke)
– doppelblinde, plazebokontrollierte, Phase 2,Dosiseskalationsstudie mit 102 Patienten
– EU, Singapur, Australien– Dauer: 03/2001-10/2003– Zwei Teile:
• Teil 1 (N=46) Parallelgruppen mit fester Dosis 25mgund höher
• Teil 2 (N=56) Dosiseskalationsstudie nachKörpergewicht
Fortbildung 07.12.2005
Klinischer EntwicklungsstandKlinischer Entwicklungsstand• (Dose Escalation study of
Desmoteplase in Acute ischemic Stroke)– doppelblinde, plazebokontrollierte, Phase 2,
Dosiseskalationsstudie mit 37 Patienten– USA, Deutschland– Dauer: 03/2003-10/2004
Fortbildung 07.12.2005
Mismatch-basierte ThrombolysisMismatch-basierte ThrombolysisBaseline MRT MRT 4h nach Lyse
Wiedereröffnungder A. cerebri media
Verringerung desminderperfundierten
Hirngewebes
Fortbildung 07.12.2005
Dosis
0/300%
1/293.4%
0/150%
0/270%
SymptomatischeIntrazerebrale
Blutungen(sICB)
125µg/kg90µg/kg62,5µg/kgPlazebo
1,7% gepoolte Blutungsrate
Desmoteplase - SicherheitsprofilDesmoteplase - Sicherheitsprofil
13
Fortbildung 07.12.2005
Desmoteplase - EffektivitätDesmoteplase - Effektivität
[Hacke et al, Stroke 2005; 36: 66-73]
23 2334 37
6062 4949
MR-Reperfusion
%
mRS 0,1Tag 90
%
Korrelation Rekanalisation/Klinik p=0,0023
Plazebo 90µgkg 125µg/kg alle Dosen
80
60
40
20
80
60
40
20
Fortbildung 07.12.2005
SchlussfolgerungSchlussfolgerung• Planung und Durchführung einer Phase 3 Studie
Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke
Fortbildung 07.12.2005
DIAS 2DIAS 2• Zielsetzung
– Bestätigung der Sicherheit und Wirksamkeitvon Desmoteplase (90µg/kg and 125µg/kg) beiPatienten mit akutem ischämischenSchlaganfall 3-9 Stunden nach Symptombegin
• Design– prospektiv, randomisiert, doppelblind,
plazebokontrolliert– multinational, multizentrisch
Fortbildung 07.12.2005
DIAS 2DIAS 2• Endpunkte
– Primär: gutes klinisches Outcome* an Tag 90– Sekundär:
• Anteil der Pat. mit Besserung um mind. 8 Punkteauf der NIHSS (oder NIHSSS � 1) an Tag 90
• Anteil der Pat. mit mRS 0-2 an Tag 90• Anteil der Pat. mit Barthel-Index 75-100 an Tag 90• Infarktgröße an Tag 30
*Verbesserung um mind. 8 Punkte auf der NIHSS (oder NIHSSS�1)und mRS 0-2 und Barthel Index 75-100
Fortbildung 07.12.2005
DIAS 2DIAS 2• Studienpopulation (186 Patienten geplant)
– Alter zwischen 18 und 85 Jahren– 3-9 Stunden Zeitfenster– ischämischer Schlaganfall– NIHSSS 4-20– vorhandene Penumbra (20% Mismatch)– keine Lyse-Kontraindikation
Fortbildung 07.12.2005
Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall
Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt
0
3
6
12
9
iv-Lyse
ECASS 3
DIAS 2
???
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Fortbildung 07.12.2005
AXISAXIS• Rationale
– G-CSF (Granulozyten stimulierender Faktor;AX200) kontrolliert Proliferation, Überlebenund Reifung von neutrophilen Granulozyten
– G-CSF besitzt neuroprotektive Effekte• Reduktion der Infarktgröße im Tiermodell• Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, die das
Zellüberleben steuern
– G-CSF induziert motorische Erholung– G-CSF wird von Menschen gut toleriert
[Schäbitz et al. Stroke (2003) 34: 745-751] Fortbildung 07.12.2005
AXISAXIS• Zielsetzung
– Vergleich von AX200 mit Plazebo in Bezug aufSicherheit bei Patienten mit akuter zerebralerIschämie
• Design– oligozentrische, randomisierte, doppelblinde,
plazebokontrollierte, Dosiseskalationsstudie(Phase IIa)
– 4 Dosis Gruppen (Verum-Plazebo 2:1)
Fortbildung 07.12.2005
AXISAXIS• Endpunkte
– Primär:• Thrombembolische Ereignisse bis Tag 5• Verteilung der SAEs zwischen den Gruppen
– Sekundär:• Schwere Infektionen• Relevante Thrombopenie bis Tag 5• Signifikanter Anstieg des Hämatokrit• Anaphylaktische Reaktion• ICB während der 3 Monate nach der Behandlung
Fortbildung 07.12.2005
AXISAXIS• Studienpopulation (42 Patienten geplant)
– Schlaganfall in den letzten 12 Stunden– Mediaterritorium betroffen (MRI)– Mismatch zwischen Diffusion/Perfusion im MRI– Alter 18 - 85 Jahre– NIHSSS 4 - 22– keine Behandlung mit rt-PA (Alteplase)– Körpergewicht 45 bis 120 kg
Fortbildung 07.12.2005
Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall
Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt
0
3
6
12
9
???iv-Lyse
ECASS 3
DIAS 2
AXIS
Fortbildung 07.12.2005
Ein weiterer Meilenstein..Ein weiterer Meilenstein..
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Fortbildung 07.12.2005
• Hämatomvolumen ist entscheidend für Mortalitätund Morbidität
• Hämatomwachstum um 1/3– bei 26% innerhalb von 4 Stunden– bei 12% innerhalb der nächsten 21 Stunden
Rekomb. Faktor VII - RationaleRekomb. Faktor VII - Rationale
• evtl. vermag rekombinanter Faktor VII (rFVIIa)das Blutungswachstum zu reduzieren
Fortbildung 07.12.2005[Mayer et al. NEJM (2005) 352: 777-785]
F7ICH-1371F7ICH-1371• Studiendesign
– doppelblind, plazebokontrolliert, Phase 2,Dosiseskalationsstudie mit 399 Patienten
– multinational, multizentrisch– Dauer: 08/2002 - 03/2004
• Primärer Endpunkt– Prozentuale Veränderung des Hämatom-
volumens innerhalb von 24 Stunden• Sekundäre Endpunkte
– u.a. Mortalität
Fortbildung 07.12.2005
F7ICH-1371 - ErgebnisseF7ICH-1371 - Ergebnisse• 50%ige relative Reduktion der Zunahme der
Blutungsgröße nach 24 Stunden(29% vs 14%; p=0,01)
• 38% relative Reduktion der 90Tages-Mortalität (29% vs 18%; p=0,02)
• 17% absolute Risikoreduktion für schlechtesOutcome (mRS 4-6) (69% vs 52%; p=0,04)
• Nicht-signifikante Zunahme thrombembolischerEreignisse (2% vs 7%, p=0,12)
[Mayer et al. NEJM (2005) 352: 777-785] Fortbildung 07.12.2005
FASTFAST• Zielsetzung
– Die Bestätigung der Wirksamkeit und Verträg-lichkeit von rFVIIa hinsichtlich der Verbesse-rung des klinischen Outcomes bei Patientenmit spontanen intrazerebralen Blutungen
• Design– multizentrische, randomisierte, doppelblinde,
plazebokontrollierte Parallelgruppenstudie– Zwei Dosisstufen (20µg/kg und 80 µg/kg)
Fortbildung 07.12.2005
FASTFAST• Endpunkte
– Primär: mRS an Tag 90– Sekundär:
• absolute und prozentuale Volumenänderung derintrazerebralen Blutung
• Veränderungen im Barthel Index (BI) am Tag 15und 90
• Mortalität• Rate unerwünschter Ereignisse
Fortbildung 07.12.2005
FASTFAST• Studienpopulation (675 Patienten geplant)
– Spontane (primäre) intrazerebrale Blutung (inkl.Blutungen im Hirnstamm und Kleinhirn)diagnostiziert durch CT innerhalb von 3Stunden nach Symptombeginn
– Alter � 18 Jahre– keine operative Entlastung geplant– nicht komatös
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Fortbildung 07.12.2005
Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall
Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt
0
3
6
12
9
FASTiv-Lyse
ECASS 3
DIAS 2
AXIS
Fortbildung 07.12.2005
Abciximab (Reopro®)Abciximab (Reopro®)
0
5
10
15
0 20 40 60 80 100 120 Tage
Plazebo
Abciximab
p = 0.258
12,5%
9,0%
Mor
talit
ät (%
)
[AbESTT Investigators (2005) Stroke 36: 880-890]
400 Patienten, Reopro innerhalb von 6 Std. vs. Plazebo400 Patienten, Reopro innerhalb von 6 Std. vs. Plazebo
Fortbildung 07.12.2005
AbESTT 2AbESTT 2• Begonnen 2004• 800 Patienten geplant• Verschiedene Gruppen
– 0-5 Stunden nach Symptombeginn– 5-6 Stunden nach Symptombeginn– 0-3 Stunden nach Erwachen
• Aber AbESTT 2 wurde 10/2005nach 350 Patienten abgebrochen
[http://biospace.com/news_story.aspx?StoryID=853&full=1] Fortbildung 07.12.2005
Was ist am Horizont ?Was ist am Horizont ?• SAINT 2
– Neuroprotektivum bis 6Std
• CLOTBUST 2– Ultraschallverstärkte Thrombolyse mit
Nanobubbles
• ROSIE– MRT-basierte Kombinationstherapie mit
Abciximab und Retevase