Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 1
Pharmakologie und Toxikologie
einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie
Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko
Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie
29.04.2019
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Opioid-Analgetika
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Opioid-Rezeptoren und endogene Liganden
Mutschler: Arzneimittelwirkungen
Die analgetische Wirkung der Opioid-Analgetika wird insbesondere durch Stimulation von µ-Opioid-Rezeptoren vermittelt!
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Wirkmechanismus von Opioid-Analgetika
• Hemmung der Adenylylcyclase
• Hemmung von Ca2+ Kanälen • Aktivierung von K+ Kanälen
• Opioidrezeptor-Desensibilisierung und -Trafficking
heterotrimeres Gi-Protein
G-Protein Signalling β-Arrestin Signalling
vermittelt v.a. Analgesie vermittelt vermutlich einige UAW
Stein, Ann Rev Med 2017
• Modulation der Ca2+ Kanal-Aktivität
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Lokalisation von µ-Opioidrezeptoren
Volkow et al., New Engl J Med 2016
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Wirkungen von Opioid-Analgetika
zentral
• Analgesie
• Sedierung
• Übelkeit, Erbrechen
• Euphorie
• Atemdepression
• Miosis
• Hustenstillung
• Juckreiz
• Bradykardie
• RR-Senkung
• Toleranzentwicklung
• Abhängigkeit
peripher
• Analgesie
• Obstipation
• Gallenflusshemmung
• Harnverhalt
• Juckreiz
• Wehenhemmung
Gershell, Nat Rev Drug Discov 2006
Die Prävalenz der Opioid-induzierten Obstipation steigt mit der Therapiedauer, Höhe der Dosis und
Regelmäßigkeit der Opioid-Einnahme.
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Therapie der Opioid-induzierten Obstipation
Laxanzien
• Beschleunigte Stuhlentleerung durch Vermehrung des intraluminalen Volumens
a) osmotisch wirksame Laxantien, z.B. Lactulose
Peripher wirkende Opioidrezeptorantagonisten (PAMORA)
Naloxegol, Methylnaltrexon
• Antagonisten an µ-Opioidrezeptoren, nicht ZNS-gängig
• perorale (Naloxegol) bzw. subkutane (Methylnaltrexon) Applikation
• zugelassen zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei nicht
ausreichendem Ansprechen auf klassische Laxanzien
• UAW: Diarrhoe, Bauchschmerzen
Naloxegol
Lactulose
Bisacodyl
b) Quellstoffe, z.B. Leinsamen
c) Hemmer der Na+/K+-abhängigen ATPase, z.B. - Diphenole, z.B. Bisacodyl, Natriumpicosulfat- Anthraglykoside, z.B. Sennesblätter
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Opioid-Krise in den USA
Skolnick, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2018
Im Jahr 2015 starben mehr als 33.000 US-Amerikaner an einer Überdosis legal oder illegal erworbener Opioide.
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Maßnahme der US-Regierung Sechs Milliarden gegen Opioid-Krise
Stand: 25.04.2019 08:16 Uhr
Die US-Regierung will in den kommenden beiden Jahren sechs Milliarden Dollar zur Bekämpfung der Opioid-Epidemie einsetzen. Das Geld soll unter anderem Präventionsprogramme für Jugendliche verbessern, mehr Reha-Zentren zur Behandlung Opioid-Süchtiger schaffen und den Kampf der Behörden gegen kriminelle Pillen-Portale im Internet stärken.
Noch immer sterben in den USA täglich ca. 130 Menschen an den Folgen ihrer Opioidsucht, meist durch eine Überdosis von Schmerztabletten, Heroin oder Fentanyl, einem meist in China hergestellten synthetischen Opioid. Damit sterben mehr Amerikaner an den Folgen der Opioid-Sucht als im Straßenverkehr oder durch Schusswaffengebrauch. Die Epidemie trifft in den USA alle gesellschaftlichen Schichten.
Als einer der Verursacher gilt der Arzneimittelkonzern Purdue Pharma, der in den 1990er-Jahren die opioidhaltigen Schmerztabletten OxyContin aggressiv in den Markt drückte. Zwar verschreiben die Ärzte in den USA heute solche Schmerzmittel deutlich restriktiver, aber viele Süchtige stiegen auf Heroin oder Fentanyl um, sagen Experten.
www.tagesschau.de
Opioid-Krise in den USA
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Stark wirksame Opioide
• Morphin
• Oxycodon
• Hydromorphon
• Piritramid
• Buprenorphin
• Fentanyl
• Fentanyl-Derivate, z.B. Sufentanil, Remifentanil
• Tapentadol
Schwach wirksame Opioide
• (Dihydro-) Codein
• Tramadol
• Tilidin + Naloxon
Opioid-Analgetika (Beispiele)
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Morphin
• Phenantren-Alkaloid des Opiums (= getrockneter Milchsaft des Schlafmohns, Papaver somniferum)
• 1806 isoliert von Friedrich Sertürner („Morphium“)• reiner Agonist an µ-Rezeptoren, nur geringe Affinität zu к- und δ-Rezeptoren• Indikationen: starke Schmerzen
Heroin
• = Diacetylmorphin, Diamorphin• besser ZNS-gängig als Morphin
=> stärker analgetisch, aber auch deutlich höheres Abhängigkeitspotential als Morphin
• 1896 bis 1931 als Antitussivum und Analgetikum vermarktet
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Affinitäten an Opioid-Rezeptoren Dosis-Wirkungs-Kurven
Mutschler: Arzneimittelwirkungen
• Buprenorphin: Ceiling-Effekt betrifft in therapeutischen Dosen v.a. die Atemdepression
µ κ δ
Reine Agonisten
Morphin +++ + +
Oxycodon +++ + +
Hydromorphon +++ + +
Fentanyl +++++ + +
Partialagonisten
Buprenorphin (+++) - -
Reine Antagonisten
Naloxon - - - - - -
+ Agonist(+) Partialagonist- Antagonist
Stark wirksame Opioide
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relative Wirkstärke
Applikationswege
peroral parenteralsublingual /
transmukosal transdermal
Morphin 1 + +
Tapentadol 1 +
Oxycodon 1,5 +
Hydromorphon 7,5 + +
Piritramid 1 +
Buprenorphin 40 + + +
Fentanyl 80 + + +
Stark wirksame Opioide: Applikationswege
Diese Opioide unterliegen dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG).
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Transdermale Applikation
• lange Wirkdauer (48-72 h)
• langsamer Wirkungseintritt (12-24 h)
© Durogesic SMAT - Leitfaden
Nicht bei Opioid-naiven Patienten anwenden (Gefahr der Überdosierung)!
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Durchbruchschmerzen bei chronischen Tumorschmerzen
Schnell und kurz wirkende Fentanyl-Präparate
zur Therapie von Durchbruchschmerzen
• Sublingual-, Buccal- und Lutschtabletten
• Oral-transmukosales therapeutisches System (o-TTS)
• Nasenspray