Komplikationsmanagement der
Leberzirrhose
Hartmut Schmidt
Universitätsklinikum Münster
Klinik für Transplantationsmedizin
15. Kongress der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin
Leipzig, den 03. Dezember 2015
Akutes Leberversagen (5%)
Chronisches Leberversagen 95%
Klinik
Jahre
Leb
erf
un
ktio
n
Akute Dekompensation
ITS
Leber-koma
Leberversagen
Leberzirrhose
Einleitung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
• Nicht inkludiert: Pruritus, HCC, SIRS, Sepsis
Gliederung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
Ätiologie des Aszites• 75-85% Leberzirrhose,
davon 5% zusätzliche Ursache
• 10% Malignome
• 3% Herzversagen
• 1% Pankreatitis
• 2% Tuberkulose
• andere Ursachen
Moore KP et al., Hepatology 2003Runyon BA, Hepatology 2004
Cave! Plötzlich zunehmender Aszites bei Zirrhose Infektionen, HCC, Portalvenenthrombose bedenken
NETTERs Innere Medizin
Sonographie
klarerAszites
Magen-karzinom
Pankreas-karzinom
Abszessunkompli-zierteLeberzyste
Punktion
+
Diagnostische Aszitespunktion
DGVS-Leitlinien 2011 – Aszites
• Blutbild
• klinische Chemie
• Blutkulturflasche
• Zytologie
• ggfs. Amylase, Tuberkulose
SBP >250 Granulozyten/µl
Sensitivität bei SBP 80%
bei V.a. Malignom
Protein, Albumin
Therapie
• Natrium-Restriktion
• Diuretika (Spironolacton, Furosemid, Torasemid)
• Flüssigkeitsrestriktion wenn Na < 125 mmol/l
• Parazentese 5 Liter, Albumin 5-10 g/l
Gliederung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
Hepatorenales Syndrom (HRS)
• Leberzirrhose mit Aszites
• Jegliche Form acute und chronic kidney injury
• Charakterisiert durch funktionelle Reserve, die über Zeit bei Fortschreiten der Lebererkrankung immer geringer wird
• Ausschluß sonstiger renaler Erkrankungen inclusive prärenale Hypovolämie
• Ansprechen auf Terlipressin
Acute kidney injury / HRS
Chronic kidney injury / HRS
Dialysis?
Progression of liver cirrhosis
Re
nal
fu
nct
ion
Accumulated kidney damage
Dialysis
Renal failure in cirrhosisF
un
ction
al reserv
e o
f the k
idn
ey
Epidemiologie des HRS
akute Nierenfunktionstörungbei Leberzirrhose
20%
38%
42%
HRS
postrenales NV
akuteTubulusnekrose
prärenales NV
präzipitierende Faktorendes HRS
Moreau R et al., Hepatology 2003 Gines A et al., Gastroenterology 1993
47%
36%
7%
bakterielleInfekte
GI-Blutung
großvolumigeParazentese
Splanchnische Vasokonstriktion mit Terlipressin ist effektiv
Terlipressin 1-2 mg alle 6-12 Stunden i.v.
Therapiedauer 5-15 Tage
Therapieeffizienz 50-70%
Nebenwirkungen 20-25%
Gleichzeitige Plasmaexpansion mit Albumin steigert die Effizienz
Tag 1 1 g/kg
danach 20-40 g/d
Nach Durchbrechen des HRS
medikamentöse Therapie beenden
TIPS evaluieren
Ginès P et al., New Engl J Med 2004Moreau R et al., Hepatology 2006
Therapie des HRS
Gliederung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
Therapie der spontan bakteriellen Peritonitis
Beginn der Antibiotikatherapie nach diagnostischer Punktion, nicht Kultur abwarten: Cephalosporine 3. Generation, Gyrasehemmer, Penicilline
aktuelle Resistenzstatistik beachten
Plasmaexpansion
bei erhöhten Retentionsparametern, Parazentese, schwererHyponatriämie, Hypalbuminämie
Albumin 20-100 g/d
Therapeutische Aszitespunktion
bei signifikanter Aszitesmenge
Sekundärprophylaxe
z.B. Gyrasehemmer
Gliederung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
• im Verlauf bis zu 90% der Patienten mit Leberzirrhose
• bei Erstdiagnose ca. 50% der Patienten betroffen
• 20-40% der Varizen bluten irgendwann
• Letalität der ersten Blutung ca. 15-20%
• Rezidivblutung bei 2/3 der Patienten innerhalb eines Jahres
• 30% der Todesfälle bei Leberzirrhose durch obere GI-Blutung
Ösophagus-, Fundusvarizen
Strategie bei Ösophagusvarizen
keine –
geringgradig
hochgradig
Z.n. Varizenblutung
(nichtselektive-Blocker)
nichtselektive-Blocker
Kontrolle nach24 - 36 Monaten
Ösophagusvarizen MedikamenteEndoskopie interventionell
Kontrolle nach12 - 24 Monaten
Ligatur
(nichtselektive-Blocker)
LigaturTIPS
de Franchis R, J Hepatol 2000 | 2005 | 2010Cave Nierenfunktion
Therapie der akuten Varizenblutung
Obere Intestinoskopie
zügige Sicherung der Blutungsquelle
(Aspirationsprophylaxe)
Ligatur, Sklerosierung, Obliteration
Medikamentöse Therapie
Terlipressin (1-2 mg i.v. alle 4-6 Std. für 2-5 Tage)
Antibiose (z.B. 5 Tage Fluorochinolon)
Protonenpumpenblocker
Metoclopramid, Erythromycin (100-200 mg i.v.)
Darmentleerung (z.B. Spüllösungen)
Blut- & Volumenersatz
Erythrozytenkonserven (Ziel: Hkt 30%, Hb 8 g/dl), ggfs. FFP
Reservetherapie
Senkstaken-Blakemore-Sonde (Linton)
TIPS, chirurgischer Shunt
TIPS
Transjugulärer intrahepatischerportosystemischer Shunt (TIPS)
• elektiv: rezidivierende Varizenblutungen
• Notfall: endoskopisch nicht beherrschbare Blutung, Früh-TIPS ?
• elektiv: refraktärer Aszites, hepatorenales Syndrom
• schwere chronische Enzephalopathie (III-IV°)
• schlechte Leberfunktion: Bilirubin >3-5 mg/dl, Child-Pugh-Punkte >12
• divers: unkontrollierte Sepsis, SPB, Herzinsuffizienz
Indikation
Kontraindikationen
• keine Zwingende Heparinisierung
• sonographische Kontrollen: 1. Jahr dreimonatlich, danach halbjährlich
Nachsorge
Einleitung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
Stadium Vigilanz Klinischer Befund IntellektuelleFähigkeiten
Asterixis NeuromuskuläreStörungen
Grad I Schlafstörungen,geistesabwesend
Depression, Euphorie, leichte Verwirrung, verwaschene Sprache
Konzentration und Rechnen (besonders Addition) gestört
+/- GestörteFeinmotorik,Fingerzittern,Schriftänderung
Grad II Schläfrig Persönlichkeitsstörung,mittelmäßige Verwirrung
Subtraktion gestört, zeitlich desorientiert, Gedächtnisstörungen
+ VerwascheneSprache,verminderteReflexe, verstärkterMuskeltonus
Grad III Somnolenz,Stupor
Deutliche Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, erweckbar bei Somnolenz
zeitlich und örtlichdesorientiert
+ Hyperreflexie,Muskelkrämpfe
Grad IV Koma KeineintellektuellenFähigkeiten mehrvorhanden
- Mydriasis,Streckkrämpfe,Nackensteife
Gradeinteilung der Hepatischen Encephalopathie (HE)
Therapie der HE
(1) Auslösende Faktoren identifizieren und beseitigen (ALV, Zirrhose, Shunts)
(2) Verminderung enteraler Toxinvorläufer
prograde Darmreinigung (Darmspüllösungen) Laktulose, Lacticol Sharma P et al., J Gastroenterol Hepatol 2012
Agrawal A et al., Am J Gastroenterol 2012
hohe Einläufe (Lactulose 300 ml/l Wasser)
(3) Modifikation der Darmflora
nicht-resorbierbare Antibiotika (Rifaximin, Neomycin)Bass NM et al., NEJM 2010
Probiotika (Lactobacilli, Bifidobacteriae) Agrawal A et al., Am J Gastroenterol
2012
(4) Sonstiges
L-Ornithin-L-Aspartat (bei erhöhtem Ammoniak)
Kircheis G et al., Hepatology 1997
verzweigtkettige Aminosäuren
Flumazenil (nur kurze Wirkung)
falls TIPS ggf. Stentokklusion
Einleitung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
9 10-19 20-29 30-39 40
8% 27% 76% 83% 100%
MELD - Score
Model for End-Stage Liver Disease*
3.8*loge(BILI)+11.2*loge(INR)+9.6*loge(KREA)
*Kamath et al. Hepatology 2001
3 months-mortality rate
1http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_HepatitisC.html
Das Hepatitis-C-Virus (HCV)
28
• Entdeckung publiziert 1989
• Erbsubstanz Ribonukleinsäure RNA,
kurz HCV-RNA
• Hohe genetische Variabilität, Unter-
teilung in die Genotypen 1 – 6
• Befall der Leberzellen
• Mensch einziger natürlicher Wirt
• Weltweite Verbreitung
• Erreger der Hepatitis C
(früher Non-A-Non-B-Hepatitis)
• Bislang keine Impfung verfügbar
Drug targets in the HCV lifecycle – Direct Acting Antivirals
RNA replication
Nucleocapsid
assembly
Core of the
virus releasedRNA uncoating
Translation
&
polyprotein
processingRNA synthesis
Liver cell
Transport and release
miR-122 inhibitor
(LNA)
Protease
inhibitors
NS5A
inhibitors
CD81 Receptors
NS5A
inhibitors
Early
inhibitors
NS5B
polymerase
inhibitorsNew Therapies & Targets
Life Cycle Step
Cyclophilin
inhibitors
T. Asselah
GPT/ALT im Verlauf
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Week 0 Week 4 Week 8 Week 12 Week 24
Le
ve
l o
fA
LT
in
IU
/ml
SBV-basedtherapies
n=16
n=16
n=14
n=14n=9
n=13
n=13n=10
n=10n=6
Einleitung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
Ursachen der Mangelernährung
bei Leberzirrhose
Multikausal:
• Verringerte Nahrungsaufnahme
• Schnell eintretender Hungerstoffwechsel
• Malabsorption (portalhypert. Gastro-Enteropathie)
• Reduzierte Glycogenspeicher und Insulinresistenz
• Veränderter AS-Metabolismus
• Chron. Entzündungsprozesse
(Normann K. et al, Z Gastroenterol 2010)
Modifizierte Empfehlungen
(Normann K. et al, Z Gastroenterol 2010)
SEQUENTIAL ORGAN FAILURE ASSESSMENT SCORE
FOR CHRONIC LIVER FAILURE (CANONIC SOFA SCORE)
Organ/system 0 1 2 3 4
Liver (Bilirubin,
mg/dL)
<1.2 ≥1.2 - ≤1.9 ≥2 - ≤5.9 ≥6 - <12 ≥12
Kidney
(Creatinine,
(mg/dL)
<1.2 ≥1.2 - ≤ 1.9 ≥2 - <3.5 ≥3.5 - <5 ≥5
or use of renal-replacement therapy
Cerebral
(HE grade)
No
HE
1 2 3 4
Coagulation
(INR)
<1.1 ≥1.1 – <1.25 ≥1.25 - <1.5 ≥1.5 – <2.5 ≥2.5 or
Platelets20x109/L
Circulation
(MAP mm Hg)
≥70 <70 Dopamine ≤5
or
Dobutamine
or
Terlipressin
Dopamine
>5 or E ≤ 0.1
or NE ≤ 0.1
Dopamine >15
or E > 0.1
or NE > 0.1
Lungs
PaO/FiO2:
or
SpO2/FiO2
>400
>512
>300 - ≤400
>357 - ≤512
>200 - ≤300
>214 - ≤357
>100 - ≤200
>8 - ≤214
≤100
≤89
Low risk:CLIF-C ADs ≤45
3-month mortality <2%
Admission of cirrhotic patient withacute decompensation
Assess CLIF-C OF score for diagnosis of ACLF
ACLF present ACLF absent
CLIF-C ACLF score CLIF-C AD score
High risk:CLIF-C ADs ≥60
3-month mortality >30%
Jalan et al. J Hepatol 2015
Gliederung
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Spontan bakterielle Peritonitis
• Gastrointestinale Blutung
• Encephalopathie
• LTx Indikation
• Kachexie
Komplikationsmanagement der
Leberzirrhose
Hartmut Schmidt
Universitätsklinikum Münster
Klinik für Transplantationsmedizin
15. Kongress der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin
Leipzig, den 03. Dezember 2015
Cave
• Kontraindikationen TIPS:
– Biventrikuläre Herzinsuffizienz
– Cystenleber
– Unkontrollierte SIRS/Sepsis
– Biliäre Obstruktion
– Pulmonaler Hypertonus > 45 mmHg
• Relativ:
– Zentral liegende Tumorläsionen
– Obstruktion aller Lebervenen
– Komplette Pfortaderthrombose
– INR > 5
– Thrombos < 20.000
– Pulmonaler Hypertonus > 25 mmHg
Hepatische Encephalopathie
• Differenzierung in Grad und Ursache (ALV, Shunts, Zirrhose,
Auslöser)
• Lactulose falls keine Diarrhoe, ggf. zusätzlich Rifaximin
• Grad IV Schutzintubation
• Keine prophylaktische Therapie für assoziierte Krampfanfälle
• Falls Krampfanfall Phenytoin, ggf. kurzwirksame Benzodiazepine
• Intrakranielle Druckmessung, falls erhöht, Mannitol (0,5-1,0 g/kg)
• Hypothermie, Hypernatriämie
• Keine Steroide
• Antibiotika erst wenn relevanter Keimnachweis oder SBP oder GI-
Blutung
• Nahrungsrestriktion (35-45 kcal/kg KG)
• Verzweigtkettige AS, iv L-Ornithin L-Aspartat, Probiotika, Neomycin,
Metronidazol, cave Hypoglykämie
• Falls TIPS ggf. TIPS-Oklusion
Ansatzpunkte direkt antiviral wirkender
Substanzen (DAA) in der HCV-Therapie
NS3/4a-Protease-inhibitoren
„previr”
z. B. Telaprevir (TVR),
Boceprevir (BOC),Asunaprevir (ASV),ABT-450,Faldaprevir,Danoprevir (DNV),Simeprevir.
NS5A-Replikations-
komplex-Inhibitoren
„asvir”z. B. Ombitasvir,
Daclatasvir,
Ledipasvir.
NS5B-Polymerase-
inhibitoren
„buvir”
NUC (NI):
z. B. Sofosbuvir, VX-
135.
Non-NUC (NNI):
z.B. Dasabuvir,
Setrobuvir.