88 E. R u p p und H. G e r s c h

0.1243 g Sbst.: 0.1773 g AgBr. - 0.1240 g Sbst.: 0.1122 g C02 , 0.0398 g HZO. - 0.1267 g Sbst.: 0.1136 g CO,, 0.0416 g H,O.

C8HI40,NBr,. Ber.: C 24.24, H 3.56, Br 60.57. Gef.: C 24.7, 24.5, H 3.6, 3.7, Br 60.7.

Die Mutterlauge von der Gcwinnuiig des Dibromids besteht aus zwei Schichten, einer wasserigen und einer Chloroformschicht. Beim Vcrdunstcn der letzteren hinterbleibt nur eine Spur fester Substanz. Dampft man die wasserige Schicht ein, so macht sich eine starke Bromwasserstoffentwicklung bemerkbar. Dcr Riickstand betragt noch 1.3 g. Hieraus konnten jedoch keine kristallisierenden Produkte. mehr gewonnen wcrden.

113. E. Rupp und €3. Gersch: Konstitutionsermittelung der Cyanmercurisalicylsluren und des

Hydrar gyrum E alicylicum D. A.B.

(Xus dem Pharmazeutischen Universitatsinstitut Breslau.)

(Eingegangen am 24. Dezernber 1925.)

In der. Apothekerzeitung I ) wurde ehedem dariiber berichtet, daO das Reaktionsprodukt aus offizinellem ,,Hydrargyrum salicylicum" und Cyankalium sich in zwei durch ihre Loslichkeit wesentlich veri schiedene und zu etwa gleichen Mengen vorhandene Isomere aufteilen lafit. Beiden Verbindungen wurde nach ihrem iibereinstimmenden Quecksilbergehalt die Konstitution von cyanmercurisalicylsaurem Kalium

/OH

'wb .

CsH3-COOK

zuerteilt und auf eine Stellungsisomerie der Quecksilberatome gec schlossen. Es ist daher nicht ganz zutreffend, wenn F. B o d e c k e r und 0. W u n s t o r f z, in bezug auf unsere Veroffentlichung sagen: ,,Uber die Konstitution dieser Verbindungen wird nichts mitgeteilt."

Nach den Untersuchungen von D i m r o t h a ) und von G a d a 4

m e r 9 iiber ,,Hydrargyrum salicylicum" hatte sich bereits damals aussagen lassen, daO die Quecksilbercyangruppe 05 bzw. ps standig zur Hydroxylgruppe ist. Da jedoch nur experimentell entscheidbar war, ob das leichter losliche Salz die oGVerbindung, das schwerer losliche die piverbindung darstellt, oder umgekehrt, so begniigten wir uns mit dem Hinweis auf Fortsetzung der Untersuchung.

B o e d e c k e r und W u n s t o r f vermerkten nun 1. c. zu Recht, da8 fragliche Cyanmercurisalicylate bereits in dem uns enta gangenen Patent Nr. 394 363 von J. D. R i e d e 1 (September 1921) be5

1) Marz 1922, Nr. 10. 2) Archiv d. Pharm. 263, 430. 3) Berl. Ber. 35, 2872. 4) Archiv d. Pharm. 256, 277.

Konstitutionsermittelung der Cyanmercurisalicylsauren 89

schrieben sind und teilen ihren uber die Jodsalicylsauren fuhrenden Konstitutionsbeweis mit, nach dem das schwer losliche Cyanmercuris salicylat die orverbindung, das leicht losliche die psverbindung sein soll. U n s e r e d i e s b e z u g l i c h e n E r m i t t e l u n g e n f u h r s t e n z u m e n t g e g e n g e s e t z t e n E r g e b n i s .

Wie 1. c. berichtet, waren mit Herrn Dr. R u d o 1 p h zunachst ebenfalls Versuche zum Ersatz des Quecksilberkomplexes durch Jod unternommen werden. Die Ergebnisse waren unbefriedigend und unsicher. Die Schmelzpunkte der PI und osJodsalicylsaure liegen nur um 1--2O auseinander (195O, 197-198O) und Mischkristallisationen beider sind nur ungeheuer schwer (unter gewissen Umstanden viels leicht uberhaupt nicht exakt) aufteilbar. Wir suchten den Koiistitus tionsbeweis deshalb auf ganz andere Grundlage zu stellen und fanden, dal3 der HgCy5Komplex mit Hilfe von Salpetersaure und anderen Nitriergemischen leicht durch die NOzsGruppe ersetzbar ist. Die entstehenden Nitrosalicylsauren lassen sich leicht aus Wasser ums losen, haben verschiedene Farbe und differieren im Schmelzpunkt um 84O.

D a s i n W a s s e r l e i c h t l o s l i c h e c y a n m e r c u r i s s a l i c y l s a u r e K a l i u m l i e f e r t e or N i t r o s a l i c y l s a u r e , d a s s c h w e r l o s l i c h e c y a n m e r c u r i s a l i c y l s a u r e K a 1 i u m l i e f e r t e p s N i t r o s a 1 i c y 1 s a u r e.

COOK COOH /",OH /\OH

osCyanmers osNitrosalicylsaure curisalicylat (3 Nitrosalicylsaure)

Fp. 1440; mit 1 H,O Fp. 125O.

COOK COOH <\,OH -- *

psCyanmercui i; psNitrosalicylsaure salicylat (5 Nitrosalicylsaure)

Wahrend bei der Nitrierung von Salicylsaure gewohnlich 0: und ps Saure entsteht, erhalt man bei Nitrierung der reinen Cyanmercuris salicylate stets nur die eine oder andere Nitrosiiure. Die Nitrogruppe tritt also immer nur an die durch Austritt des Quecksilberkomplexes frei werdende Kernstelle. Andererseits entsteht bei Nitrierung von Gemischen der Cyanmercurisalicylate auch stets ein Gemisch beider Nitrosalicylsauren, aus dem sich die Einzelkomponenten leicht nachs einander ausbringen lassen. Aus wasseriger Losung kristallisiert zus nachst reine 1 : 1400 losliche wasserfreie, farblose psNitronsalicylsaure (Fp. 226'). In zweiter oder dritter Kristallisation folgt osNitrosalicyls saure mit 1 HzO (Loslichkeit 1 : 770), die bei 110" entwassert, intensiv

Fp. 226O

90 E. R u p p und H. G e r s c h

gelb wird und bei 144O schmilzt. Die Zusammensetzung der ans gewandten Nitriergemische wurde absichtlich stark variiert. Dabei wechselten wohl die Ausbeuten an Nitroprodukten, aber niemals deren Art. Umlagerungen sind also aui3er Spiel.

N i t r i e r v e r s u c h e. 1. 2 g Salz A (schwer loslich) in 20 g Wasser warm gelost, mit 20 g

Salpetersaure (1.4) versetzt und 10 Min. ini kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Erkaltung abgesaugt, das Nitroprodukt in 50 ccm siedendem Wasser gelost und das Filtrat der Kristallisation iiberlassen. Ausbeute 0.38 g = 41.3% fast farbloser Kristalle, die bei 1100 getrocknet, farblos blieben und bei 2260 scharf schmolzen (psNitrosalicylsaure).

Mit reiner aus Salicylsaure hergestellter pNitrosalicylsaure gemischt, anderte sich der Schmelzpunkt nicht.

2. 2 g Salz B (leicht 1b;slich) genau ebenso behandelt und aus 50 ccm siedendem Wasser umgelost. Die gesammelten nahezu farblosen Kristall: nadeln farbten sich bei einstiindigem Trocknen bei 1100 intensiv gelb und schinolzen bei 1440. Mit reiner wasserfreier o;hTitrosalicylsaure (aus Salicylsaure hergestellt) anderte sich der Schmelzpunkt nicht.

3. 2 g Salz A (schwer loslich) mit 20 g Salpetertsaure (1.4) kalt ans geschiittek. Nach etwa 3 Std. beginnt das Nitriergemisch sich zu gilben. Nach 72 Std. wurde abgenutscht und aus 50 ccm siedendem Wasser ums gelost. husbeute an prNitrosalicylsaure Fp. 2260: 30.4%.

4. 2 g Salz A (schwer loslich) mit 20 g starkster Salpetensaure (1.5) kalt angeschiittelt. Nach 72 Std. abgesaugt usw. wie oben.

5. M i t S c h w e f e l s a u r e u n d S a l p e t e r : 2 . g Salz A (schwer 1oslich) mit 2 g Natriumnitrat und 20 ccm Wasser auf dem Wasserbad gelost, allmahlich mit 20 g konzentrierter Schwefelsaure versetzt und noch 15 Min. neiter erwarmt. Hierauf wie oben abgesaugt und umgelost. Ausbeute: 0.34 g = 3io/0 pNitrosalicylsaure Fp. 226O.

Ebenso verlief Nitrierung mit einem Gemisch aus Salpetersaure (1,4) und ca. 500/,iger Schwefelsaure.

6. M i t N a t r i u m n i t r i t u n d S c h w e f e l s a u r e : 2 g Salz A (sehwer loslich) wurden mit 2 g Natriumnitrit in 15 ccrn Wasser gelost, auf dem Wasserbad erwarmt, unter Umschwenken langsam mit einem Gemisch von 8.5 g konzentrierter Schwefelsaure und 6 g Wasser versetzt und eine halbe Stunde lang weiter erhitzt. Nach volliger Erkaltung wurde abgesaugt und der Ruckstand wie oben mit 50 ccm siedheikm Wasser ausgezogen. Die nach Erkaltung gesammelten und bei 1100 getrockneten Kristalle schmolzen bei 2260. - (prNitrosalicylsaure.)

2 g Salz B (leicht loslich) ebenso behandelt, lieferten farblose Kristalle, die beim Trocknen intensiv gilbten und scharf bei 1440 schmolzen. An der Luft ausgebreitet, begannen sie zu verblassen und schmolzen nach volliger Entfarbung bei 1250. Das ist der Schmelzpunkt der mit 1 H,O kristallisierenden osNitrosalicylsaure. Die Ausbeuten waren bei letzterem Verfahren die ges ringsten. Bei Einengung der Mutterlaugen konnten jeweils noch weitere Kristallisationen gewonnen werden. Dieselben waren stets einheitlicher Art. Niemals waren 0: und prNitrosaure nebeneinander entstanden.

Wird Salicylsaure mit Nitritschwefelsaure nitrierts), so erhalt man bei gewohnlicher Temperatur bekanntlich fast reine psNitrosaure, bei erhohter

Die Reaktion setzt sofort ein. Ausbeute an prNitrosalicylsaure Fp. 226O = 37%.

6 ) D e n i n g e r , Journ. f. prakt. Chem. (2), 42,'550.

Konstitutionsermittelung der Cyanmercurisalicvlsauren 91

Temperatur fast reine osSaure. Die beiden Cyanmercurisalicylate lieferten, einerlei ob kalt oder warm gearbeitet wurde, immer nur jene zugehol'ige Nitrosaure, die auch bei den Versuchsweisen 1-5 entstanden war.

Das bekraftigt, da8 bei Umwandlung der Cyanmercurisalicylsauren in Mononitrosalicylsauren die Nitrogruppe an die Stelle tritt, welche der HgCyc Komplex inne hatte, d. h. die 5 Cyanrnercurisalicylsiiure bildet ein relativ schwerlosliches Kaliumsalz. Die orCyanmercurisalicylsiure ist erkennbar durch ihr leicht losliches Kaliumsalz.

M a n k a n n a u f d i e s e m W e g e a u c h r a s c h u n d e i n r f a c h P r a p a r a t e v o n H y d r a r g y r u m s a l i c y l i c u m D.A.B. p r u f e n , o b 0 5 o d e r p 5 M e r c u r i s a l i c y l s a u r e o d e r e i n a n n a h e r n d g l e i c h t e i l i g e s G e m i s c h b e i d e r v o r l i e g t .

h u s f ii h r u n g : 2 g Hydrargyrum salicylicum lost man in 20 g Wasser und 30-40 Tropfen offizineller Natronlauge, versetzt dann unter Umschwenken mit 25 g Salpetersaure (1.4) und erhitzt '/a Stunde lang im Wasserbad. Hierauf lafit man erkalten, filtriert oder saugt ab, kocht das Filter nebst Ruckstand mit 100 ccm Wasser einmal auf, filtriert und lafit erkalten.

Die gesammelten Kristalle trocknet man bei 100-1 loo, dampft derweilen die Mutterlauge auf die Halfte ein und lafit abermals kristallisieren. Bleiben die Kristalle beim Trocknen farblos, SO liegt nur pNitrosalicylsaure vor. Farben sie sich, so liegt entweder nur osNitrosalicylsaure (Fp. 144O) oder ein unscharf schmelzendes Ge5 misch beider vor.

. Die von uns untersuchten Mercurisalicylsaurepraparate waren durchweg Gemische und zeigen folgendes Verhalten: In erster Kristallisation kam reine psNitrosalicylsaure Fp. 226' aus (0.22 g). Nach Einengung auf Halbvolum kristallisierte ein beim Trocknen sich gilbendes um 205-215O unscharf schmelzendes Gemisch von p~ und osNitrosalicylsaure aus (0.1 9). Abermals auf Halbvolum eingeengt, schied sich reine o5Nitrosalicylsaure Fp. 144O (0.08 g) aus.

Von der 51Nitrosaure wurde immer erheblich mehr erhalten, als von der 31Nitrosaure, die offenbar nicht nur lMicher, sondern auch empfindlicher ist wie die 5sSaure.

Zu einer annahernden Abschatzung des quantitativen Verhalts nisses der beiden Komponenten im Hydrargyrum salicylicum ist die CyankaliumsAddition gut brauchbar. Wir erhielten aus je 10 g Hydrars gyrum salicylicum D.A.B.

Marke Hageda . . . . . . . . 4.7 g Salz A 4.3 g Salz B Marke Kahlbaum . . . . . . . 4.9 g Salz A 4.4 g Salz B Marke Merck . . . . . . . . 5 g Salz A 4.4 g Salz B

Natriumsalicylat und Quecksilbers acetat . . . . . . . . . . 4.8 g Salz A 4.1 g Salz B

Salicylsaure und Quecksilberacetat 4.8 g Salz A 4.1 g Salz B

Selbstbereitet aus

Unter den gekauften und selbstbereiteten Praparaten ist uns keins begegnet, dal3 in der Hauptsache nur aus 0 s oder psMercurisalicylsaure best and.

Eine einfache qualitative Orientierungsprobe uber die Zusammenr setzung ist folgende: 2 g Mercurisalicylsaure werden mit 0.5 g reinem Kaliumcyanid und 5 ccm Wasser im Reagierrohr unter Umschwenken uber kleiner Flamme nahezu bis zum Sieden erhitzt, hierauf lafit nian

92

in Ruhe erkalten. Dabei tritt eine reichliche kristalline Abscheidung (voh ca. 1 g pCyanmercurisalicylat) auf, falls das Praparat zu etwa gleichen Teilen aus oa und psMercurisalicyIsaure besteht. Nahezu reine orCyanmercurisalicylsaure wiirde keinerlei Abscheidung hervora rufen. Nahezu reine pMercurisalicylsaure bzw. deren KCyaSalz vermochte sich auch bei Siedehitze in angewandter Wassermenge nicht klar zu losen.

R. W a s i c k y , F. L a s c h und K. S c h o n o v s k i

114. R. Wasicky, F. Lasch und K. Schonovski: Zur Wertbestimmung der Digitalis.

(Aus dem Pharmakognostischen Institut der Universitat Wien.) Eingegangen am 24. November 1925.

Die Frage der Digitaliswertbestimmung ist bisher nicht befries digend geiost. Wohl neigt man iiberwiegend der Anschauung ZU, dai3 gegenwartig biologische Methoden den chemischen vorzuziehen seien, aber die Ertscheidung iiber die Wahl der Methode ist nicht gefallen. Das neuerdings sich geltend machende Bestreben, die Untersuchung von Heilmitteln vermittels biologischer Methoden international zu regeln, hat dem Kampf der Meinungen neue Nahrung zugefuhrt. Der Kampf wird vermutlich erst dann sein Ende finden, wenn es gelungen sein wird, die Gehaltsbestimmung der Digitalis5 glykoside durch chemische oder physikalische Methoden auf eine exaktere Grundlage zu stellen, als es bei den bioiogischen Methoden moglich ist. Alle bisher angegebenen chemischen oder physikaiischen Wertbestimmungsmethoden haben vemagt. Uber die Leistungsfahiga keit der neuesten, von K n u d s o n und D r e s b a c h ') angegebenen Methode berichten die folgenden Ausfiihrungen.

A l l g e m e i n e r G a n g d e r k o l o r i m e t r i s c h e n M e : t h o d e : 5 ccm Digitalismacerat von bestimmter Konzentration werden mit 15 ccm Wasser verdunnt, mit 2.3 ccm 10°/oiger Bleizuckers losung versetzt, auf 25 ccm aufgefiillt und fiitriert, 12.5 ccm des Filtrates werden nach Zuslatz von 1.25 ccm einer lQO/oigen Na2HP04: losung auf 25 ccm erganzt und filtriert. Je 5 ccm des Filtrates und einer 0.532OIoigen KsStrophanthinlosung werden mit je 5 ccm einer Losung von pikrinsaurem Natrium (95 ccm 1°/oige Pikrinsaurelosung mit 5 ccm lQO/oiger Natronlauge) gemischt. Nach 20 Minuten erfolgt der kolorimetrische Vergleich in einem Keilkolorimeter.

Die Verwendung von Pikrinsaure zum Nachweis von Digitalis: glykosiden ist allerdings schon alteren Datums2). Wie weit sich mit ihrer Hilfe Glykoside im Digitalisblatt mikrochemisch niachweisen lassen, hat W a s i c k y 3, festzustellen versucht. Doch zeigte sich schon hierbei, daf3 der Reaktion keine grol3e Bedeutung fur diesen Zweck zukommen k a w , da sie durch den Zuckerteil bedingt sein mui3te. Eindeutig ergibt sich diese Tatsache aus nachstehenden Versuchen:

I) ' K n u d s o n und D r e s b a c h , Journ. Pharm. and Exp. Therapeut. 20, 205 (1922).

2) B a 1 j e t , Pharmaz. Weekbl. 55, 457 (1918). s, R. W a s i c k y , Biochem. Zeitschr. 113 (1921).