Moderne Strategien in der Organokatalyse

Sebastian MotschAndreas Kapf

Seminar zur Vorlesung OC07

128.11.2012

Inhalt

• Allgemeines

• Grundlegende Mechanismen

• Historische Entwicklung

• Moderne Anwendungen

228.11.2012

Allgemeines

• Organokatalyse: Katalyse chemischer Reaktionen mit Hilfe kleiner, metallfreier organischer Moleküle

• Etablierte Katalysatoren:– Metallkomplexe – Enzyme– Kleine organische Moleküle

• Entdeckung der Organokatalyse als breit anwendbare Alternative erst in den letzten Jahren→ Entwicklung asymmetrischer organokatalytischer Verfahren

Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2005.P. Dalko, Enantioselective Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2007. 328.11.2012

Vorteile Organokatalysatoren

• Stabilität unter aeroben Bedingungen• Kostengünstig• Leicht zugänglich• Geringe Toxizität• „Green Chemistry“

→ Immer mehr Prozesse in der Industrie basieren auf Organokatalyse

Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2005.P. Dalko, Enantioselective Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2007. 428.11.2012

Grundlegende Mechanismen

• Nicht-kovalente Katalyse- Substrat-Katalysator-Addukte durch H-Brückenbindungen- Protonentransferreaktionen

• Kovalente Katalyse- Bildung kovalenter Addukte zwischen Substrat und Katalysator

O

N N

H H

R1

NH

R2

O NR1 R2 R1

NR2

+ H+

- H2O

- H+

aktiviertes Substrat

Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2005. 528.11.2012

Historische Entwicklung

• 1832: Benzoinkondensation (J. v. Liebig, F. Wöhler)- Erste organokatalytische Reaktion

• 1912: Asymmetrische HCN-Addition (G. Bredig, P. S. Fiske)- Erste asymmetrische organokatalytische Reaktion

Okat. HCN

KOH2

OH

O

F. Wöhler, J. Liebig, Ann. Pharm. 1832, 3, 249-282.G. Bredig, P. S. Fiske, Biochem. Z. 1912, 46, 7. 6

O OH

CNHCN

kat. Chinin(kat. Chinidin)

< 10 % ee

28.11.2012

Historische Entwicklung

• 1971: Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion- Intramolekulare asymmetrische Aldolkondensation- Erste organokatalytische Reaktion hoher Stereoselektivität

• Ab 2000: Verstärkter Einsatz von Organokatalysatoren für die stereoselektive Synthese

O O

OHNHOOC

O

O1 N HClO4

CH3CN22 h, 80 °C, 87 % 84 % ee

(50 %)

U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert, Angew. Chem. int. Edit. 1971, 10/7, 496 – 497.Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org. Chem. 1974 ,39/12, 1615 – 1621. 728.11.2012

Moderne Anwendungen

• Stereoselektive Varianten klassischer Reaktionen:Aldol-Reaktionen, Cycloadditionen, Michael-Additionen, etc.

• Klassifizierung der Katalysatoren:- Sekundäre Amine: Enamin/Iminiumion-Aktivierung- N-Heterocyclische Carbene: Aktivierung durch Umpolung- Thioharnstoffderivate: Aktivierung durch Wassterstoffbrückenbildung

→ Zusätzlich: Kombination der Katalysatoren möglich

P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 828.11.2012

Sekundäre Amine

Prinzip: Aktivierung von Carbonylverbindungen durch Bildung von Iminiumion- oder Enaminderivaten

• Iminiumion-katalysiert:Diels-Alder Reaktionen, Friedel-Crafts-Reaktionen, Michaeladditionen, etc.

P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 928.11.2012

R1

NH

R2

O NR1 R2

+ H+

- H2OElektophil

(LUMO-Aktivierung)

Sekundäre Amine

• Enamin-katalysiert:Aldolreaktionen, Mannichreaktionen, Michaeladditionen etc.

28.11.2012 P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 10

R1

NH

R2

O NR1 R2 R1

NR2

+ H+

- H2O- H+

Nucleophil(HOMO-Aktivierung)

Sekundäre Amine

Beispiele:• Asymmetrische Aldolreaktion (List et al.)

• Asymmetrische Diels-Alder Reaktion (MacMillan et al.)

B. List, R. A. Lerner,C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 11

O

Ph

NH

NO

(20 %)

CHOMeOH/H2ORT, 84 %

89 % ee

OO

NO2

O

NO2

HNHOOC

DMSO RT, 68 %

76 % ee

OH(30 %)

28.11.2012

Sekundäre Amine

Mechanismus: Asymmetrische Aldoladdition

B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. 12

N

O

O2N

H OO

Zimmerman-Traxler-Übergangszustand

O

N

O

H

OH O

+ H+

- H2O

- H++ H+

+ H2O

- H+

NH

COOH

COOH

N COOH

N COOHOH

O2N

O2N

O2N

28.11.2012

Sekundäre Amine

Mechanismus: Asymmetrische Diels-Alder Reaktion

K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 13

N

NO

Ph

NH

NO

O

Ph

N

NO

Ph

N

NO

OHC

+ H+

- H2O

+ H2O

- H+

28.11.2012

N-Heterocyclische Carbene

Prinzip: Umpolung des Carbonyl-C-Atoms→ Addition an Elektrophile

P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 14

N XR

H

O

O HX

NR

OH

X

NR

E

OH

X

NR

E

E

O

-H+

OH

X

NR

O

Breslow-Intermediat

28.11.2012

N-Heterocyclische CarbeneBeispiele:

• Benzoinkondensation (Enders et al.)

• Stetter-Reaktion (Rovis et al.)

D. Enders, U. Kallfass, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41/10, 1743 – 1745.M. S. Kerr, J. R. de Alaniz, T. Rovis, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10298-10299. 15

O

COOEt

N

Bn

NNPh

BF4(20 %)

KHMDS (20 %)Xylol, 25 °C, 81 %

O

COOEt

95 % ee

O

2

NO

t-Bu

NNPh

BF4(10 %)

KOt-Bu (10 %)THF, 18 °C, 83 %

O

OH

90 % ee

NO

t-Bu

NNPh

in situ

28.11.2012

Thioharnstoffderivate

Prinzip: Nicht-kovalente Katalyse• H-Brücken zwischen Katalysator und Substrat• Folgereaktionen werden durch LUMO-Aktivierung erleichtert

P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 16

X

X = O, S, NR, etc.

NH

NH

S

R2R1

X

N N

S

R2R1

H H1,2-Addition

1,4-Addition

Cycloadditionen

28.11.2012

Thioharnstoffderivate

Beispiele:Diels-Alder Reaktion (Ricci et al.)

C. Gioia, A. Hauville, L. Bernardi, F. Fini, A. Ricci, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9236 –9239. 17

N

O

O

PhNH

NH

NH

S

OH

CF3

F3C

NN

Ph

O

O

H

HH

F3CO

1)(20 %)

CH2Cl2, - 55 °C, 48 h

2) TFAA

91 %

98 % ee

28.11.2012

Thioharnstoffderivate

Mannich-Reaktion (Wenzel et al.)

A. G. Wenzel, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964-12965. 18

i-PrO

OTBS

H Ph

NBoc

i-PrO Ph

O NHBoc

PhHN

O

NH

t-Bu

NH

S

N

t-Bu COOt-Bu

HO

(5 %)1)

2) TFA

Toluol, - 40 °C, 48 h

90 %

91 % ee

28.11.2012

Kombinationsmöglichkeiten

Kopplung der katalytischen Strategien:

• Verschiedene Organokatalysatoren• BrØnstedsäuren und –basen• Phasentransferkatalysatoren• Polymere

→ Viele Variationsmöglichkeiten→ Kombination zu Eintopfreaktionen

P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 1928.11.2012

Kombinationsmöglichkeiten

Beispiel: Kopplung sekundärer Amine mit N-Heterocyclischen Carbenen (Cordova et al.)

Ph

OH2O2 EtOH

S

NBn

Cl

, DIPEA

(40 %)

30 °C, 15 h

Ph OEt

OOH

2)

NH

Ph

OTMSPh

(10 %)

CHCl3, - 20 °C,16 h

1)

66 %(95 % ee)

G.-L. Zhao, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5976–5980. 2028.11.2012

Kombinationsmöglichkeiten

Mechanismus:

G.-L. Zhao, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5976–5980. 21

Ph

OON

H

Ph

OTMSPh

Ph

O

N

Ph

OTMSPh

Ph

N

Ph

OTMSPh

Ph

OHO

N

Ph

OTMSPh

Ph

O

+ H+

- H2O

H2O2

- H+- OH-

+ H2O- H+

S

NBn

Ph

OO

S

NBn

Ph

O

S

NBnO

H

EtOH

Ph

O

S

NBnO

H

EtO

EtO

Ph

O

OEt

OH

28.11.2012

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

2228.11.2012