PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE,
ENTZÜNDUNG,
NEUE THERAPIEN
Zoran Culig
Medizinische Universität Innsbruck
Hormonelle Regulation der
Prostata
Hypothalamus stimuliert
Hypophyse via GnRH
Hypophyse schüttet FSH und LH
aus
Diese stimulieren
Testosteronproduktion der
Hoden, Testosteron stimuliert die
Prostatazellen
Negatives Feedback auf
Hypothalamus
Hypophysäre Regulation der
Testosteronbildung
Testosteron
ENDOKRINE THERAPIE BEIM
PROSTATAKARZINOM
• Ziele:
- die Senkung der Konzentration von Androgenen zu erreichen
- die Funktion des Androgenrezeptors zu inhibieren
• Medikamente:
- LHRH Agonisten und Antagonisten
- Antiandrogene (Flutamid, Bikalutamid)
Geschichte der Hormontherapie-
Behandlung des Prostatakarzinoms
1941
1970
Chirurgische Kastration eingeführt von
Huggins zur Behandlung von Patienten
mit Prostatakarzinom (PCa)
Nachweis der Androgen-Suppression
durch Östrogen (DES; Diethylstilbestrol )
Östrogentherapie mit DES zeigte
eine vergleichbare Wirksamkeit
wie die Kastration, hatte jedoch
kardiovaskuläre Nebenwirkungen
GnRH-Agonisten - Schally zeigte die
Hemmung des Tumorwachstums bei
Patienten, die GnRH-Agonisten
erhielten
19771982
Andrew Schally
Nobelpreis 1977
Charles Huggins
Nobelpreis 1966
1985
Im Jahr 2009 sind die GnRH-Agonisten noch immer die
vorherrschende Form der Androgendeprivations-Therapie (ADT)
Leuprolid und Goserelin, GnRH-
Agonist-Analoga eingeführt zur
Behandlung von PCa
Untersuchung der med. Kastration
Prostate
TestosteroneAdrenal
Androgens
Testis
LH
Pituitary
Gland
ACTH
Adrenal
Gland
Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms
GnRH-Analoga (Suprefact
– BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin)
GnRH-Antagonist (Degarelix )
AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)
Wirkmechanismus der
GnRH-Agonisten
Dauerstimulierung
führt nach
anfänglichem Flare-
up zu „Down-
Regulation“ durch Desensibilisierung
GnRH-Agonisten
sind heute die
Standard-
behandlung bei ADT
↑ ↑
↑ ↑
WARUM VERLIEREN DIE MEDIKAMENTE
IHRE WIRKSAMKEIT?
• Androgenrezeptoränderungen (Expression,
Struktur, Funktion)
• Erhöhte Expression von ONKOGENEN
• Reduzierte Expression von
TUMORSUPPRESSOREN
ANDROGENREZEPTOR UND
HYPERSENSITIVITÄT
- genetische Änderungen (Amplifikation)
- erhöhte Expression: mRNA und Protein
- Androgenrezeptorprotein wird nicht
abgebaut
- Assozierte Proteine (Koaktivatoren)
werden hochreguliert
Androgenablatierte Zellen: AR Expression
[nM] 3H-R1881
2
4
6
8
10
12
LNCaP-abl, Kd = 1 nM, Bmax = 4.7 fmol µg-1protein
LNCaP, Kd = 1.1 nM, Bmax = 1.2 fmol µg-1protein
2 4 6 8 10 120
0
Sp
ec
ific
Bin
din
g (
D.P
.M.
x1
00
0)
Direct sequencing of reverse transcriptase polymerase chain reaction products from a patient
ANDROGENREZEPTOR UND
SPEZIFITÄTSVERLUST
- Mutationen (Punktmutationen) – zusätzliche
Aktivierung, „stille Mutationen“, Verlust der Funktion
(selten)
- Zusätzliche Aktivierung = Wachstumsvorteil,
schnelle Progression, unwirksame Therapie
- Aktivierung durch: andere Steroide und
Antiandrogene
ANDROGENREZEPTOR UND
INADEQUATE AKTIVIERUNG
- Androgenrezeptor wird durch
nichtsteroidale Substanzen aktiviert
- Beispiele: Wachstumsfaktoren und
Wachstumsfaktorrezeptoren
- diese Proteine werden beim
Prostatakarzinom erhöht exprimiert
5 pM R1881
10 pM R1881
100 pM R1881
1nM R1881
25ng/ml IL-6
50ng/ml IL-6
5 pM R1881+25ng/ml IL-6
5 pM R1881
+10ng/ml IL-6
10 pM R1881
+25ng/ml IL-6
10 pM R1881
+10ng/ml IL-6
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0
CAT Activity
0
ANDROGEN REZEPTOR AKTIVITÄT: IL-6
Kreisberg, J. I. et al. Cancer Res 2004;64:5232-5236
Copyright ©2007 American Association for Cancer Research
Heemers, H. V. et al. Cancer Res 2007;67:3422-3430
Effect of androgen-deprivation on p300 expression
ANDROGENREZEPTORUNABHÄNIGE
REGULATIONEN
- WACHSTUMSFAKTOREN für
TUMORBLUTGEFÄSSE
- ZYTOKINE (INTERLEUKINE)
- INHIBITOREN DES
PROGRAMMIERTEN ZELLTODES
KLINISCHE BEDEUTUNG
• Androgenablationstherapie führt zur Aktivierung von unterschiedlichen Mechanismen die die Effizienz der Therapie reduzieren
• die Entwicklung von neuen Medikamenten wichtig
• mehrere Substanzen die den Androgenrezeptor abbauen (Früchte, Gemüse) – Diät wichtig!
Steroid Biosynthese Wege
CYP17:17α-hydroxylase
CYP17:
C17, 20 lyase
Prostate
TestosteroneAdrenal
Androgens
Testis
LH
Pituitary
Gland
ACTH
Adrenal
Gland
Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms
GnRH-Analoga (Suprefact
– BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin)
GnRH-Antagonist (Degarelix )
AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)
MDV3100
Abiraterone
Acetat
Abiraterone Acetat
WIE UNTERSUCHEN WIR DAS
PROSTATAKARZINOM IM LABOR?
- Zellen („in vitro“)
- Tierversuche („in vivo“)
- Mausmodelle
- Patientenproben (Immunohistochemie)
ENTSTEHUNG DES
PROSTATAKARZINOMS
- mehrere Vorläuferlesionen
- Kanzerogene –Fleisch –
Entzündung
- DNA Schaden
- Endogene Faktoren (Mutationen)
Entwicklung des Prostatakarzinoms
WARUM IST DIE ENTZÜNDUNG
WICHTIG?
- chronische Entzündung – Atrophie -
Intraepitheliale Neoplasie – Tumor
- 25-30% der Tumoren – Entzündung
wichtig für die Entstehung
- reduzierte Expression von
Tumorsuppressoren (Nkx 3.1, p27)
- proinflammatorische Zytokine
Chronische Entzündung und Karzinom
Proliferation of LNCaP-IL-6+ and LNCaP-IL-6− (□) cells in response to IL-6
Hobisch A et al. Clin Cancer Res 2001;7:2941-2948©2001 by American Association for Cancer Research
Copyright ©2008 American Association for Cancer Research
Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377
CXCR6 expression is correlated with human PCa development
Copyright ©2008 American Association for Cancer Research
Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377
CXCR6 mediates CXCL16-induced activation of the AKT/mTOR signaling pathway
SOCS PROTEINE
- verhindern dauerhafte Stimulation von
Signalen die die Zytokine auslösen
- haben unterschiedliche Funktionen in
unterschiedlichen Tumoren
- SOCS-3 und -1 wichtig bei Krebs
SOCS PROTEINE UND
PROSTATAKARZINOM
- SOCS-3: inhibiert den programmierten Zelltod
- kann die Progression des Prostatakarzinoms stimulieren
- SOCS-1: inhibiert die Proliferation von Tumorzellen
- kann die Progression des Prostatakarzinoms inhibieren
- beide SOCS Proteine sind im Prostatakarzinomgewebe exprimiert
Copyright ©2009 American Association for Cancer Research
Puhr, M. et al. Cancer Res 2009;69:7375-7384
SOCS-3 protein down-regulation causes a decrease in cell viability and increase in the apoptotic rate after treatment with specific siRNA in all SOCS-3-positive cell lines but not
LNCaP ATCC cells
EXPERIMENTELLE THERAPIE
- anti-IL-6
- welche Zellen (Patienten) reagieren auf diese Therapie?
- Antikörper CNTO 328
- Kann die Progression des Tumors in vivo verlangsamen
- Unterschiedliche Effizienz in einzelnen Zelllinien
Copyright ©2006 American Association for Cancer Research
Wallner, L. et al. Cancer Res 2006;66:3087-3095
CNTO328 decreased progression of LuCaP 35 tumors in orchiectomized mice
ZUSAMMENFASSUNG
• bessere Möglichkeiten den Androgenrezeptor zu inhibieren
• Chemoprevention wichtig, auch Androgenrezeptor
• Langzeiteffekte sind von der entscheidenden Bedeutung
• Antizytokintherapie kann zur Inhibition von bestimmten Tumoren führen
PROSTATAKARZINOM: HETEROGEN, UNTERSCHIEDLICHE THERAPIEN MÜSSEN ENTWICKELT WERDEN