Rare Disease: Abklärung und Therapie bei
«fehlender Literatur- Patienten»
Jean-Marc Nuoffer
Universitätskinderklinik und Universitätsinstitut für Klinische Chemie
15. Bieler Forum SGV, 2017
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ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ ᵻ
SIDS Blutung Autopsie!!!
Leber Steatose
Verdacht auf Kindsmisshandlung
Präsymtomatisch
getestet – diagnostiziert
und behandelt
1.- Fallbeispiel : Rare Disease
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Was sind seltene Krankheiten?
• Definition EU : KH Prävalenz < 1:2000
aber Mehrheit <1:100‘000
betrifft alle medizinischen Spezialitäten
• Viele verschiedene Krankheiten: 5000-8000
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Was sind seltene Krankheiten?
Jedes Jahr neue Krankheiten
• 40-50% mindestens 1 falsche
Diagnose mit Behandlung
• 25%: 5-30 Jahre bis zur richtigen
Diagnose
• andere Region (25%); Land (2 %)
• 33% nicht korrekte Mitteilung der
Diagnose
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Was sind seltene Krankheiten?
Jedes Jahr neue Therapien beschrieben
Orphanet Journal of Rare Diseases
2011, 6:62
Neue Orphan drugs (1-2%) • Spontanverlauf der Krankheit ?
• Langzeiteffekt der Therapie ?
• Industrie Bias: je seltener desto
eher keine Zulassung
• “patient driven
research”
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Charakteristika von Seltenen Krankheiten
Rareness
New diseases
No knowledge
Single cases studies
No research No founding
No therapy
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Wie werden Diagnosen gestellt?
Selektiv
Screening
Neugeborenen- Screening: Schweiz: 9 Krankheiten Deutschland: 13+ Krankheiten USA / Australien: 22 bis > 50 Krankheiten
Akut
oder
. chronisch
. intermittierend
. Syndrom
Selektives Screening:
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Technologischer Fortschritt ermöglicht erweitertes metabolisches screening
1934 heute
Grundlagen zur Erfassung der Biochemischen Individualität
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Reaktionen anlässlich des 1°erfassten
Neugeborenen mit PKU in der Schweiz
2 Geschwister
Vor Screening nach
1965
Einführung des Neugeborenen-
Screening in der Schweiz
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1984: Maternales
PKU-Syndrom 1965
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Probleme bei der Kostenübernahme: Therapie
Therapien:
- Spezialitätenliste (SL)
- Geburtsgebrechenmedikamentenliste (GGML)
«Diejenigen Medikamente sind aus der obligatorischen
Krankenpflegeversicherung zu bezahlen, welche den
Versicherten der Invalidenversicherung (IV) wegen ihres
Geburtsgebrechens bis zu ihrem 20. Altersjahr vergütet
worden sind und welche die Versicherten ab diesem
Zeitpunkt weiterhin benötigen.»
- Maternale PKU - kein GGV Nummer
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Wie erkenne ich den seltenen Patienten?
Selektives Screening
jlreynolds08.wordpress.com4040
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Akuter Fall: Wie erkenne ich den seltenen Patienten?
Akute Manifestation
• Familiarität
• Konsanguinität
• Koma
• Unklares Organversagen
• Hypoglykämie
• Hyperammonämie
• Unklarer Todesfall - Hautbiopsie
- natives Gewebe auf -80° - Autopsie
1.5ml Serum
+ 10ml Urin
+ Trockenblut-
karte
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Chronischer Fall: :
Wie erkenne ich den seltenen Patienten?
Selektiv
Screening
• Chronisch
progredient
• Intermittierend
• Syndrom
Entweder Sie erkennen den Defekt oder Sie Screening
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Wie erfolgen die Diagnosen
• Eingabe in internationale Internetforen (z.B. metab-L)
• OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)
• Orphanet (http://www.orpha.net)
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Alles Anekdoten!
Nicht auf der AL!!
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2.- Probleme bei Anträgen (Leistungserbringer)
- Kein Bezug auf Artikel 71b
- Qualität?
Prävalenz
ca. 1/20000 1.- Ablehnung durch KK mit Verweis auf IV und GGML
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Metabolische oder Genetische Analysen
Aminosäuren Kohlenhydrate
organische Säuren /Acylcarnitine
Glycosylierung
Purine
Pyrimidine
Oligosacharide
Fettsäuren
Mucopolysacharide
Single gene
Exom
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Wenn mehr als 4 Gene differentialdiagnostisch
möglich sind, sollte ein whole exom diskutiert
werden!
Whole exom
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Whole exom
Nature Reviews Genetics; 2013, pp681ff
• Bis 30% neu diagnostizierte Patienten
• Neue Krankheitsgene
• Genetisch Heterogenität wichtig für
Prognose und Therapiemöglichkeiten
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Probleme bei der Kostenübernahme:
Genetische Analysen Diagnose
• „ Die als Pflichtleistung zu vergütenden Analysen müssen
nach Artikel 25 Absatz 1 KVG der Diagnose oder
Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen....
• Punkt a-f: f „Die diagnostische Sensitivität......liegt im
akzeptablen Bereich“ !
• Aber:
• „Analysen, bei denen schon zum Zeitpunkt der Anordnung
fest steht, dass das Resultat keine medizinisch-
therapeutischen Konsequenzen hat, sind von der
Kostenübernahme ausgeschlossen.“
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Probleme bei der Kostenübernahme:
Genetischer Analysen Diagnose
«Jede Diagnose hat medizinisch-therapeutische
Konsequenzen»
• Keine Pflichtleistung:
• Postmortem Diagnosen !
• Anlageträgerschaft (z.B.: A. rezessiven Krankheiten)
• Bereits gemeldetes Geburtsgebrechen
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Leber Steatose
Verdacht auf Kindsmisshandlung
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Bedeutung der Diagnose
• Stopp Doktor Shopping – der Krankheit einen Namen geben
• Betreuung durch Kompetenzzentrum
• Genetische Beratung, pränatale Diagnostik, Familienscreening bei
Präsymptomatischen falls Therapie
• Prognose
• Voraussetzung Krankheiten besser zu verstehen und neue Therapien
zu entwickeln
• Zugang zu spezifischer Therapie (selten)
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Whole Exom: Bern - München - Japan
Leigh Syndrom – Augenmotilität - Kardiomyopathie
• 7/10 Laktat ↑ / 9/12 MRS (ZNS)
• 5/9 Atemkettenenzyme abnorm
• 2/9 mDNA Depletion
Therapieversuch:
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Therapie Ansätze
1.- Valin arme Diät (aktuell ca. 20
Fälle, 2 Kinder behandelt
(1 Erwachsener milde Form: Ataxie)
2.- Kandidat Chaprone Therapie !
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Probleme bei der Therapie seltener Krankheiten
(Orphan drugs /Therapie)
1. korrekte Diagnose nicht gemacht!!
2. WZW-Kriterien KVG Art. 32:
Abs1 Die Leistungen nach den Artikeln 25–31 müssen wirksam,
zweckmässig und wirtschaftlich sein. Die Wirksamkeit muss nach
wissenschaftlichen Methoden nachgewiesen sein.
Probleme:
- Ungenügende wissenschaftliche Daten publiziert (N=1 Studien)
- keine Forschungsgelder für neglected orphan dieseases
- keine Interesse der Industrie!!
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Fallbeispiel
Anamnese: 45j Patientin seit 24 Jahren unklare Myopathie:
50% IV Rente mit 30 , arbeitet als Sekretärin
Gehstrecke 2-3 km, Treppen 2-3 Stockwerke
St nach einmaliger Rhabdomyolyse
Diagnose VLCAD-Defekt vor 5 Jahren!!!
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Problem Spezialnahrungsmittel/Vitamine:
Therapie Optionen:
Heptanoate (laufende Studien)
MCT (mittelkettige Fettsäuren) ca. 30 Fallbeschreibungen (ca. 50%pos)
Resveratrol (in vitro)
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0
20
40
60
80
100
120
ASAT ALAT
U/L
0
200
400
600
800
1000
1200
Creatin-Kinase
U/L
-
+
Figur 1: Leber- und Muskelenzyme im Blut: ohne (-) vs. mit (+) MCT. Die Werte sind als
Mittelwerte mit Standartabweichungen angegeben (siehe Text). Normbereiche.
Therapie mit MCT- Öl (6 Monate trial) Kosten ca 60.-/Woche
Resultate : Subjektive Besserung
Gehstrecke verbessert verdreifacht
Muskelenzyme normalisiert
Keine Kostenübernahme da WZW-Kriterien nicht erfüllt, Spezialnahrungsmittel zumutbar
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ᵻ
Fallbeispiel: N=2
Reye syndrom and Ataxie
Diagnosis of Glutaric aciduria Typ II
At age 6 and 9 years
1990 1993
Kosten von IV übernommen
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Hypothesis of exogenous
Ketone Body Supplementation
1. Energy
2. Myelin + Neurotransmitter synthesis
Substrate for lipid synthesis
Substrate for N-Acetylaspartate (NAA)
→→Substrat für N-acetylspartylglutamat
Natrium Hydroxy-Butyrate (NaHB) => Acetyl-CoA Repletion
Energy yield of Hydroxy-Butyrate: 4.69 kcal/g
≡ 2.8 kcal/kgKG/d
≈ 3% of daily requirement (brain capable of ketolysis)
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Kosten: 3500.-/Monat Effekt erst nach 6 Monaten sichtbar
21’000.- für 6 Monate!!!
Non-responder nicht publiziert? (Internetforen)
Nach ca. 6 Monaten Korrespondenz: KK 3000.- eine Stiftung 500.- /Monat
Antrag: Nutzenbeurteilung – single case studies
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Unterschiedliche Handhabung zwischen
grossen und kleinen KK
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1. Es gibt keine Referenzzentren für wirkliche seltene KH-
nur Netzwerke
2. Publikationsbias (Einzelfall Studien)
Nur positive Effekte werden publiziert
Bedeutung Internetforen
3. Industriebias: nur was rentiert wird produziert
4. Run before we walk
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Change:……………………..
Leistungserbringer)
Überarbeitung GGML - Gleichstellung IV/KK
Monitoringsystem Artikel 71a/b Rare Disorders:
Gutsprachen und Ablehnungen
1. Leistungserbringer (Arzt): Qualität Antrag
- fehlendes Wissen der gesetzlichen Grundlagen (KVV)
- fehlendes Fachwissen des Antragstellers
- fehlende Zeit des Antragssteller (hoher finanzieller Aufwand)
2. Kostenträger: Qualität Antwort
- fehlendes Fachwissen «Rare Disorders»
- inadequate Beurteilungstools
- mangelnder Kontakt zu Leistungserbringer/Spezialist
- Kommunikation über Sachbearbeiter WZW Kriterien
- Einzelfallstudien, fehlende Finanzierung
- fehlende Langzeitverläufe
- Rekurs:
- Zeitliche und finanzielle Möglichkeiten für Rekurs und
verlangter Wirkungsnachweis (single case studies)
Überwachung Artikel 71
- fehlende Überwachung (BAG)
Versicherung
SOP: KOGU
Versicherungsmediziner
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Life must be lived forward but
can only be understood
backward (Kierkegaard)