Anaesthesist 2006 · 55:1247–1254
DOI 10.1007/s00101-006-1080-x
Online publiziert: 22. September 2006
© Springer Medizin Verlag 2006
A. Schneider · E. Popp · B. W. Böttiger
Klinik für Anaesthesiologie, Universitätsklinikum, Heidelberg
Regulierte Hypothermie nach Herz-Kreislauf-StillstandEin Blick in die Zukunft
Leitthema
Nach Herz-Kreislauf-Stillstand hängt
das Schicksal des Patienten wesent-
lich vom Ausmaß der durch die glo-
bale zerebrale Ischämie verursachten
neuronalen Schädigung ab. Seit we-
nigen Jahren steht mit der therapeu-
tischen milden Hypothermie erstmals
ein Behandlungskonzept zur Ver-
fügung, dessen Wirksamkeit belegt
wurde. Zukünftige Konzepte könnten
die Anwendung von Medikamenten
beinhalten, mit denen sich der Soll-
wert der Körpertemperatur nach un-
ten verstellen lässt. Hierdurch könnte
die physiologische Gegenregulati-
on verringert und ggf. die Effektivität
der Hypothermie gesteigert werden.
Schätzungsweise 400.000 Menschen erlei-
den jedes Jahr in der Europäischen Union
einen prähospitalen Herz-Kreislauf-Still-
stand; in etwa der Hälfte der Fälle wird ei-
ne kardiopulmonale Reanimation einge-
leitet [11, 17, 56]. Durch diese Maßnahmen
kann zwar zunächst bei bis zu der Hälf-
te aller reanimierten Patienten ein spon-
taner Kreislauf wiederhergestellt werden,
aus dem Krankenhaus entlassen werden
aber nur 10–15%. Das reine Überleben be-
schreibt den Erfolg therapeutischer Maß-
nahmen nach Herz-Kreislauf-Stillstand
aber eigentlich nur unvollständig. Neu-
ropsychologische Untersuchungen zeigen
bei 40–50% der aus dem Krankenhaus
entlassenen Patienten dauerhafte kogni-
tive Beeinträchtigungen [2, 46].
Die Ursache für die große Diskrepanz
zwischen primärer Stabilisierbarkeit und
erfolgreicher Entlassung mit gutem neu-
rologischen Outcome ist in der Schädi-
gung des Gehirns durch die globale Isch-
ämie während des Herz-Kreislauf-Still-
stands zu suchen. Akut kommt es dabei
zum nekrotischen Untergang von Neu-
ronen. Darüber hinaus setzt jedoch mit ei-
ner Verzögerung von einigen Tagen auch
ein apoptotischer Zelltod in selektiv vul-
nerablen Hirnregionen, wie dem Hippo-
campus, ein [37].
Durch diesen charakteristischen Ab-
lauf steht auch nach dem Eintritt des
Herz-Kreislauf-Stillstands noch ein Zeit-
fenster zur Verfügung, um die neurolo-
gischen Folgeschäden günstig beeinflus-
sen zu können. Doch während die Grund-
lagen für die kardiopulmonale Reanimati-
on vor über 50 Jahren gelegt wurden [29,
47], existiert hier bis heute ein erstaunli-
cher Mangel an Therapieoptionen.
Eine Ausnahme stellt das Konzept der
therapeutischen milden Hypothermie dar.
Hier ergaben im Jahr 2002 zwei klinische
Studien übereinstimmend, dass durch
Einleitung einer Hypothermie mit 32–
34°C-Körpertemperatur über 12–24 h bei
Patienten nach Kammerflimmern sowohl
das Überleben als auch das neurologische
Ergebnis signifikant verbessert werden
konnten (. Tab. 1) [6, 26]. Diese Ergeb-
nisse führten auch dazu, dass die thera-
peutische Hypothermie als Empfehlung
in die aktuellen Ausgabe der europäischen
und amerikanischen Reanimationsleitli-
nien aufgenommen wurde [16, 33].
Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, über
die bestehenden Konzepte der durch ein-
fache Kühlmaßnahmen herbeigeführten
„forcierten“ Hypothermie hinaus einen
Ausblick auf mögliche, zurzeit noch expe-
rimentelle Ansätze zur pharmakologischen
Induktion und Aufrechterhaltung einer
„regulierten“ Hypothermie zu geben.
Tab. 1 Outcome sechs Monate nach Herz-Kreislauf-Stillstand. (Mod. nach Hypother-
mia after Cardiac Arrest Study Group [26]; Abdruck mit freundlicher Genehmigung)
Normothermie Hypothermie Relatives Risiko
(95%-Konfidenzintervall)
Günstiges neurologisches
Outcome
39% 55% 1,40 (1,08–1,81)
Tod 55% 41% 0,74 (0,58–0,95)
Untersucht wurden 275 erfolgreich reanimierte Patienten nach kardial bedingtem Herz-Kreislauf-Stillstand mit Kammerflimmern oder pulsloser ventrikulärer Tachykardie als initalem Rhythmus. Patienten der Hypothermiegruppe wurden über 24 h auf 32–34°C Körpertemperatur gekühlt. Güns-tiges neurologisches Outcome wurde als „Pittsburgh cerebral performance category 1–2“ definiert.
Redaktion
K. Peter, München
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Hypothermie und Thermoregulation
Der Mensch ist als homöothermer Orga-
nismus in der Lage, seine Körpertempe-
ratur unabhängig von den herrschenden
Umgebungstemperaturen aufrechtzuer-
halten, im Bereich des Körperkerns bei
ca. 37°C. Die zu Grunde liegende Physio-
logie wird klassischerweise durch Analo-
gien aus der Regelungstechnik beschrie-
ben (. Abb. 1) [23]. Im Modell des Re-
gelkreises wird die aktuelle Körpertem-
peratur von Messfühlern (Thermorezep-
toren) ermittelt und dieser sog. Istwert an
den Regler übertragen. Dieser vergleicht
den Istwert mit einem vorgegebenen Soll-
wert und veranlasst bei Abweichungen
Korrekturen (Wärmeproduktion, Wär-
meabgabe). Deren Auswirkungen auf die
Körpertemperatur werden über die Mess-
fühler wiederum an den Regler zurückge-
meldet (Rückkopplung, Feedback). Zu er-
wähnen ist schließlich, dass der Sollwert
keine allzeit konstante Größe darstellt,
sondern situationsabhängig verändert
werden kann.
Tatsächlich existieren für dieses Modell
anatomische und physiologische Korre-
late. Die Thermorezeptoren stellen spezi-
fische Neurone dar, die in ihrer Membran
temperaturabhängige Ionenkanäle besit-
zen [39]. Es lassen sich zwei Klassen von
Thermorezeptoren unterscheiden: Die
sog. Warmrezeptoren reagieren auf hohe
Temperaturen mit zunehmender Impuls-
frequenz; sie finden sich v. a. im Hypotha-
lamus. Kaltrezeptoren, die sich größten-
teils in der Haut befinden, reagieren da-
gegen auf niedrige Temperaturen mit stei-
gender Impulsfrequenz [9, 39].
Als Effektormechanismen zur Korrek-
tur der Körpertemperatur stehen ei-
ne Reihe unterschiedlicher Systeme zur
Verfügung (. Tab. 2), die in charakte-
ristischer Reihenfolge rekrutiert werden
[9]. Kleinere Abweichungen vom Soll-
wert werden neben behavioralen Me-
chanismen durch Konstriktion bzw. Di-
latation subkutaner Blutgefäße ausgegli-
chen. Hierdurch kann Körperwärme zwi-
schen Körperkern und der normalerwei-
se kälteren Körperperipherie verscho-
ben werden. Bei größeren Abweichungen
vom Sollwert nach oben kommt es darü-
ber hinaus noch zu einer Stimulation der
Schweißsekretion, bei größeren Abwei-
chungen nach unten zum Muskelzittern
(„Shivering“). Durch Shivering wird der
Stoffwechsel der Skelettmuskulatur stark
gesteigert, sodass hier vermehrt Wärme
anfällt [25].
Im Gegensatz zu Thermorezeptoren
und -effektoren ist die Natur des Reglers
sehr viel weniger klar. Zwar ist die Bedeu-
tung des Hypothalamus als übergeord-
netes Zentrum offensichtlich, doch ist bis
heute keine Entsprechung eines Sollwerts,
d. h. eines stabilen Referenzsignals, be-
kannt [9]. Aktuelle physiologische Model-
le verzichten daher auch auf dieses Kons-
trukt und gehen vielmehr davon aus, dass
Thermo-
rezeptoren
Wärme-
produktion
Körpertemperaturäußere
Einflüsse
Wärme-
abgabe
Abb. 1 8 Regelkreis der Körpertemperatur
38
36
34
32
300,0 2,0
Desfluran (%)
Schwitzen
Shivering
Vasokonstriktion
Tem
per
atu
rsch
wel
le (°
C)
4,0 6,0
Alfentanil (μg/ml)
0,0 0,1 0,2 0,3
Isofluran (%)
38
36
34
32
300,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Tem
per
atu
rsch
wel
le (°
C)
Propofol (μg/ml)
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
Abb. 2 8 Einfluss verschiedener Anästhetika auf thermoregulatorische Schwellenwerte.Dargestellt ist die jeweilige Körpertemperatur (Mittelwert ± Standardabweichung), bei der es unter Narkose bei gesunden Probanden zur Aktivierung des Schwitzens (geschlossenes Dreieck), der Vasokonstriktion (offener Kreis) bzw. des Shiverings (geschlossenes Quadrat) als Effektoren der Thermoregulation kommt. (Mod. nach Sessler [48]; Abdruck mit freundlicher Genehmigung)
1248 | Der Anaesthesist 12 · 2006
Leitthema
sich das System durch reziproke Inhibiti-
on von Wärmeproduktion und Wärmeab-
gabe auf den Zielwert einstellt. Verände-
rungen des Sollwerts ergeben sich in die-
sem Modell durch die Veränderung der
Balance beider Systeme. Letztlich macht
die Abwandlung des Modells jedoch kli-
nisch keinen Unterschied.
Die Prinzipien der Thermoregulati-
on sind für das Verständnis der thera-
peutischen Hypothermie von Bedeutung.
Hier wird aktuell eine Reihe verschie-
dener externer und interner Kühlverfah-
ren angewandt, von Kältematten über
kalte Infusionen bis hin zur extrakorpo-
ralen Zirkulation [41]. All diesen Verfah-
ren ist gemeinsam, dass sie auf eine Sen-
kung des Istwerts der Körpertemperatur
zielen („forcierte Hypothermie“); für ei-
ne Veränderung des Sollwerts sind sie na-
turgemäß nicht geeignet. Dieses Szenario
ist jedoch nicht unproblematisch: Zum
einen ist es für den Patienten extrem un-
angenehm, zum anderen werden die be-
schriebenen Gegenregulationsmechanis-
men aktiviert [49]. Durch die konseku-
tive Sympathikusaktivierung (Vasokons-
triktion) und erhöhten Sauerstoffbedarf
(Shivering) stellen diese möglicherweise
für kardial belastete Patienten sogar ein
Risiko dar [19]. Die aktuellen Therapiere-
gimes sind daher auch grundsätzlich mit
einer Analgosedierung und ggf. Relaxie-
rung des Patienten verbunden [6, 26].
Unter diesen Gesichtspunkten er-
scheint es ausgesprochen erstrebenswert,
eine Methode zu entwickeln, mit der sich
direkt der Temperatursollwert verstellen
lässt („regulierte Hypothermie“).
Pharmakologie der Hypothermie
Beobachtungen aus der Klinik
Dass sich durch Medikamente eine Hypo-
thermie auslösen lässt, ist für den Anästhe-
sisten keine neue Erkenntnis: Während ei-
ner längeren Narkose nimmt die Körper-
kerntemperatur des Patienten ohne aktive
Wärmemaßnahmen regelhaft um mehre-
re Grad ab [32]. Ursächlich sind hierfür
zum einen eine periphere Vasodilatati-
on und damit ein Abfluss von Wärme aus
dem Körperkern, zum anderen eine Re-
duktion der metabolischen Wärmepro-
Zusammenfassung · Abstract
Anaesthesist 2006 · 55:1247–1254 DOI 10.1007/s00101-006-1080-x
© Springer Medizin Verlag 2006
A. Schneider · E. Popp · B. W. Böttiger
Regulierte Hypothermie nach Herz-Kreislauf-Stillstand. Ein Blick in die Zukunft
Zusammenfassung
Die Einführung der therapeutischen milden
Hypothermie nach Herz-Kreislauf-Stillstand
eröffnete erstmals die Möglichkeit, den neu-
ronalen Schaden nach globaler zerebraler
Ischämie günstig zu beeinflussen. Gegen-
wärtig erfolgt die Induktion der Hypother-
mie durch externe oder interne Kühlung des
Patienten (forcierte Hypothermie). Hierdurch
werden jedoch physiologische Gegenregula-
tionsmechanismen aktiviert, die möglicher-
weise ihrerseits ein Risiko für den Patienten
darstellen. Ziel dieses Übersichtsartikels ist
es, einen Ausblick auf mögliche, zurzeit noch
experimentelle Ansätze zu geben, durch die
sich stattdessen pharmakologisch der Soll-
wert der Körpertemperatur nach unten ver-
stellen lässt (regulierte Hypothermie). Es wer-
den verschiedene Substanzklassen bezüglich
ihrer Wirkung auf die Thermoregulation und
ihrer Anwendung in Tiermodellen der zere-
bralen Ischämie diskutiert.
Schlüsselwörter
Herz-Kreislauf-Stillstand · Hypother-
mie · Neurotensin · 8-Hydroxy-2-(di-n-
propylamino)tetralin · D-Ala2-D-Leu5-Enke-
phalin
Regulated hypothermia after cardiac arrest. A glimpse into the future
Abstract
The introduction of therapeutic mild hypo-
thermia after cardiac arrest allows the neuro-
nal damage caused by global cerebral isch-
emia to be advantageously influenced for the
first time. Currently, hypothermia is induced
by external or internal cooling of the patient
(forced hypothermia). However, this results in
activation of counter-regulation mechanisms
which could be possible risk factors for the
patient. The aim of this article is to give a re-
view of possible, but at present only experi-
mental, methods which could allow the body
temperature set point to be decreased phar-
macologically (regulated hypothermia). Var-
ious classes of substances will be discussed
based on their effect on thermoregulation
and their performance in animal experiments
on cerebral ischemia.
Keywords
Cardiac arrest · Hypothermia · Neurotensin ·
8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin · D-
Ala2-D-Leu5-enkephalin
1249Der Anaesthesist 12 · 2006 |
duktion bei gleichzeitig geringfügig er-
höhtem Wärmeverlust über die Haut.
Diese Wirkungen dürfen aber nicht
einfach als Sollwertverstellung interpre-
tiert werden. Vielmehr dürfte ein allge-
mein hemmender Einfluss auf das Zen-
tralnervensystem (ZNS) und die Ther-
moregulation verantwortlich sein. Denn
es werden nicht nur Vasokonstriktion und
Shivering als kälteabwehrende Mechanis-
men inhibiert, sondern auch der entge-
gengerichtete Mechanismus des Schwit-
zens (. Abb. 2) [48]. Bei einer tatsäch-
lichen Sollwertverschiebung wären dage-
gen alle Effektormechanismen in die glei-
che Richtung verschoben.
Infolgedessen leisten Anästhetika zwar
bei der forcierten Hypothermie einen Bei-
trag, um eine Gegenregulation zu unter-
drücken, dem Konzept der regulierten
Hypothermie helfen sie aber nicht weiter.
Nicht zuletzt läge dessen Charme ja gera-
de auch in dem möglichen Verzicht auf ei-
ne Sedierung.
Eine zweite Kontaktstelle zwischen kli-
nischer Anästhesie und Thermoregulati-
on besteht nach dem Abklingen der Nar-
kose. Ist der Patient in der Aufwachpha-
se hypotherm, kommt es in der Phase des
Temperaturanstiegs zurück zur physio-
logischen Körpertemperatur häufig zum
Shivering [58]. Um dieses zu unterdrü-
cken, finden verschiedenste Substanzen
Anwendung. Am besten sind dabei Pethi-
din und Clonidin untersucht, deren Wirk-
samkeit aktuell auch durch eine Metaana-
lyse der verfügbaren Studien untermauert
werden konnte [30].
Pethidin unterscheidet sich dabei in
seiner Wirkung deutlich von anderen
Opioiden [58]. Zusammen mit der Beob-
achtung, dass sich die Wirkung von Pethi-
din auch durch hohe Dosen Naloxon nur
unvollständig unterdrücken lässt [31], legt
dies einen Wirkmechanismus unabhän-
gig von Opioidrezeptoren nahe. Neuere
experimentelle Daten deuten darauf hin,
dass die Wirkung vielmehr auf einer ago-
nistischen Wirkung von Pethidin am α2-
Adrenozeptor beruhen könnte [38]. Die
Applikation von Pethidin und dem po-
tenten α2-Agonisten Clonidin könnten
also 2 Variationen desselben pharmako-
logischen Prinzips sein. Eine dritte wirk-
same Substanz aus dieser Reihe stellt das
in Deutschland nichtzugelassene, im nor-
damerikanischen Raum jedoch verbreite-
te Dexmedetomidin dar [51].
Tatsächlich erscheint eine Beteiligung
des noradrenergen Systems an der physi-
ologischen Thermoregulation als wahr-
scheinlich [9]. So ließ sich auch im Tier-
experiment durch Mikrodialyse von Nor-
adrenalin in die Area praeoptica α2-ver-
mittelt eine Verschiebung des Tempera-
tursollwerts nach unten erreichen [42].
Doch so faszinierend diese Ergebnisse
in ihrer Konsistenz auch sind, so ist doch
festzuhalten, dass Pethidin und Clonidin
klinisch gut erprobte Substanzen sind und
die Auslösung einer Hypothermie beim
Menschen nicht beschrieben ist. Für das
Konzept der regulierten Hypothermie
kommen sie daher, zumindest in den kli-
nisch üblichen Dosierungen, nicht in-
frage, wohl aber als Adjuvanzien im klas-
sischen Hypothermiesetting.
NeurotensinEine Substanz, die im experimentellen
Bereich einige Aufmerksamkeit findet, ist
Neurotensin (. Abb. 3a). Hierbei handelt
es sich um ein 1973 entdecktes Neuropep-
tid [13], das sich bei Säugern, einschließ-
lich des Menschen, u. a. im ZNS und im
Gastrointestinaltrakt findet [40].
Sehr früh wurde auch bereits erkannt,
dass in die Liquorräume des Gehirns (in-
trazisternal, intrazerebroventrikulär) ver-
abreichtes Neurotensin bei Mäusen, Rat-
ten und auch bei Affen eine Hypother-
mie induziert [7]. Dieser Effekt könnte ei-
ner physiologischen Wirkung von Neu-
rotensin entsprechen: Vom Körper selbst
im Rahmen der zirkadianen Rhythmik ge-
triggerte Temperaturabfälle ließen sich im
Tierversuch durch Gabe von Neuroten-
sinantagonisten hemmen [59].
Im Gegensatz zur zentralen Applika-
tion hat systemisch verabreichtes Neuro-
tensin keine Auswirkung auf die Körper-
temperatur, da es die Blut-Hirn-Schran-
ke nicht passiert [7]. Inzwischen konnten
jedoch synthetische Analoga, wie NT69L
und NT77, mit besserer ZNS-Verfügbar-
keit entwickelt werden. Beide bewirken
in der Ratte nach intraperitonealer Gabe
dosisabhängig ein Absinken der Körper-
temperatur um bis zu 4–5°C über mehre-
re Stunden (. Abb. 4) [21, 54]. Ursäch-
lich für diese Hypothermie sind neben ei-
ner Reduktion der metabolischen Wär-
meproduktion auch behaviorale Mecha-
nismen, sodass hier tatsächlich von einer
regulierten Hypothermie, d. h. einer Er-
niedrigung des Temperatursollwerts, aus-
zugehen ist.
Eine potenzielle Neuroprotektion die-
ser durch NT77 induzierten Hypothermie
wurde im Modell des asphyktischen Herz-
Kreislauf-Stillstands an der Ratte unter-
sucht [28]. Während eine 4-stündige for-
cierte Hypothermie gegenüber der nor-
mothermen Kontrollgruppe keine Vor-
teile erbrachte, schnitten die Tiere der
NT77-Gruppe trotz gleicher Dauer und
Tiefe der Hypothermie in neurologischen
Tests nach 12–15 Tagen deutlich besser
ab. Das Ergebnis glich dem einer vierten
Gruppe, die ebenfalls extern gekühlt wor-
den war, jedoch über den sehr viel länge-
ren Zeitraum von 24 h.
Dieses Ergebnis zeigt eindrucksvoll
das Potenzial der regulierten Hypother-
mie. Aktuell ist jedoch noch nicht abseh-
bar, inwiefern sich die Anwendung von
Neurotensin auf den Menschen übertra-
gen lässt. In einer aktuellen Studie an Rhe-
susaffen als Vertreter der Primaten konnte
durch intravenös appliziertes NT69L nur
ein geringfügiger, statistisch nichtsignifi-
kanter Abfall der Körpertemperatur aus-
gelöst werden [18].
Tab. 2 Effektoren der Thermoregulation.
(Mod. nach Bligh [9]; Abdruck mit freundlicher Genehmigung)
Wärmeproduktion Behavioral Willkürliche Bewegung
Vegetativ „Shivering“
Metabolische Wärmeproduktion (braunes Fettgewebe)
Wärmeabgabe Behavioral Wahl von z. B. Umgebung und Kleidung
Äußerliche Anwendung von z. B. Wasser oder Luft
Vegetativ Tonus der subkutanen Blutgefäße
Piloerektion
Schwitzen
1250 | Der Anaesthesist 12 · 2006
Leitthema
8-Hydroxy-2-(di-n-propyl amino)tetralinEine andere Substanz mit Potenzial stellt das
8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin
(8-OH-DPAT; . Abb. 3b) dar, ein syn-
thetischer Agonist am Serotoninrezep-
tor 1A (5-HT1A) [5]. Bereits aus den 70er-
Jahren des letzten Jahrhunderts datiert die
Hypothese, dass serotoninerge Neurone
an der zentralen Thermoregulation betei-
ligt sein und hier eine verstärkte Wärme-
abgabe triggern könnten [9]. In Überein-
stimmung hiermit lässt sich durch die Ga-
be von 8-OH-DPAT in Ratten eine Hypo-
thermie induzieren; dosisabhängig sinkt
die Körpertemperatur über einen Zeit-
raum von 1–2 h um bis zu 3°C ab [22, 24].
Diese Hypothermie geht mit einer peri-
pheren Vasodilatation [35] und einer ver-
minderten metabolischen Wärmeproduk-
tion einher [36].
Ein neuroprotektiver Effekt dieser Hy-
pothermie bei globaler zerebraler Ischä-
mie konnte ebenfalls gezeigt werden. Am
Rattenmodell der 2-Gefäß-Okklusion
unter arterieller Hypotension konnte der
Untergang hippocampaler Neurone durch
Anwendung von 8-OH-DPAT gegenüber
Placebo 7 Tage nach der Ischämie um 40%
reduziert werden, wenn auch die Hypo-
thermie von nur geringem Ausmaß war
(35–36°C Körpertemperatur über mehre-
re Stunden) [52].
Während 8-OH-DPAT ausschließlich
im experimentellen Bereich Verwendung
findet, existiert mit Buspiron ein ande-
rer 5-HT1A-Agonist, der als Anxiolytikum
auch klinisch angewandt wird. Tatsäch-
lich bewirkt auch Buspiron beim Men-
schen ein Absinken der Körpertempera-
tur, allerdings auch in hohen Dosierungen
bestenfalls um 0,2–0,3°C [8].
D-Ala2-D-Leu5-EnkephalinBei D-Ala2-D-Leu5-Enkephalin (DADLE;
. Abb. 3c) handelt es sich um ein Deri-
vat der körpereigenen Enkephaline, das
als selektiver Agonist an δ-Opioid-Rezep-
toren gilt [44]. Besondere Aufmerksam-
keit erlangte DADLE 1988, als gezeigt wer-
den konnte, dass es bei Erdhörnchen den
Eintritt in den Winterschlaf bewirkt [34].
Der Winterschlaf (Hibernation) ist ein
Zustand, in dem die Körpertemperatur
auf nahe 0°C herunterreguliert wird und
der Stoffwechsel um bis zu 99% abnimmt
[12]. Dabei nimmt auch der zerebrale Blut-
fluss auf Werte ab, die sonst einer globa-
len Ischämie gleichkämen, hier aber oh-
ne nachteilige Folgen bleiben [20]. Lie-
ße sich dieser Effekt durch DADLE auch
bei Nichtwinterschläfern, wie dem Men-
schen, imitieren, stünde eine hoch wirk-
same Therapieoption zur Verfügung.
Zunächst stellt sich die Frage, ob
DADLE geeignet ist, eine Hypothermie
herbeizuführen. Tatsächlich sind die Da-
ten hierzu widersprüchlich. Nach intra-
zerebroventrikulärer Gabe bei der Ratte
wurden sowohl eine Hypo- als auch eine
Hyperthermie berichtet [1, 4, 53]. Wesent-
lich wird der Effekt dabei offenbar durch
das „handling“ der Tiere beeinflusst: Die
Entstehung einer Hypothermie scheint
begünstigt zu sein, wenn die Tiere wäh-
rend des Versuches einem höheren Maß
an Stress ausgesetzt sind [4].
Der alleinige Blick auf die Körper-
temperatur greift aber möglicherweise zu
kurz; die Wirkung von DADLE scheint
komplexer sein. So gelang es in einem
klassischen Experiment, die Überlebens-
zeit von Organen ex vivo durch DADLE
zu verlängern [15]. In diesem Zusam-
menhang erscheint eine Beobachtung aus
Zellkulturen besonders interessant: Hier
konnte die Ausbildung nukleärer Ein-
NH
O O O
O
O O
O-
O -
O O O O
O
OO
O
OH
O
NHNH NH N NH
NH NH NH
NH
NHN NH
NH
NH2
NH2
H2N
+
H2N
+
NH2
NH+3
NH
OH
O
a
b c
pGlu – Leu – Tyr – Glu – Asn – Lys – Pro – Arg – Arg – Pro – Tyr – Ile – Leu – OH
N
OH
*
H – Tyr – D-Ala – Gly – Phe – D-Leu – OH
NH
OH
NHNHNH
O O O
OO
O-H3N
+
Abb. 3 8 Strukturformeln von a Neurotensin, b 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT), c D-Ala2-D-Leu5-Enkephalin (DADLE)
1252 | Der Anaesthesist 12 · 2006
Leitthema
schlusskörper, sog. „heterogeneous ecto-
pic RNP-derived structures“ (HERDS),
nach Gabe von DADLE beobachtet wer-
den [55]. Diese HERDS finden sich cha-
rakteristischerweise auch während des
Winterschlafs und werden als morpho-
logisches Korrelat eines Transkriptions-
arrests betrachtet. Besondere Bedeutung
erhält dieses Ergebnis nicht zuletzt da-
durch, dass die Experimente an mensch-
lichen Zellen stattfanden.
Mittlerweile existiert auch eine zuneh-
mende Fülle von Modellen, in denen
DADLE neuroprotektive Effekte zeigte,
u. a. bei In-vitro-Hypoxie [60] und bei
fokaler zerebraler Ischämie [10]. Ande-
rerseits konnte unlängst im Rattenmo-
dell der 2-Gefäß-Okklusion kein Unter-
schied bezüglich neurologischer Unter-
suchungen sowie der Anzahl überleben-
der hippocampaler Neurone zwischen in-
traperitoneal appliziertem DADLE und
Placebo gefunden werden [27]. Ein mög-
liches Problem in diesem Ansatz könnte
sein, dass DADLE die Blut-Hirn-Schran-
ke offenbar nur schwer permeiert [14].
Weitere SubstanzenDie Anzahl an Substanzen, für die im
Tierversuch die Erzeugung einer Hypo-
thermie beschrieben wurde, erscheint un-
überschaubar. Hierzu gehören etwa Sero-
toninrezeptor-2A- (5-HT2A-)Antagonisten
[22], Dopaminrezeptor-2- (D2-)Agonisten
[35], κ-Opioidrezeptor-Agonisten [50],
Cannabinoidrezeptor-1- (CB1-)Agonisten
[45], Adenosinrezeptor-1- (A1-)Agonisten
[3], γ-Hydroxybutyratrezeptor-B- (GA-
BAB-)Agonisten [43] und Phosphodieste-
rase- (PDE-)Inhibitoren [57]. Neben den
3 ausführlich diskutierten Substanzklas-
sen ergeben sich somit zumindest theore-
tisch noch zahlreiche weitere Ansätze, de-
ren einzelne Bedeutung weiter zu untersu-
chen bleibt.
Fazit für die Praxis
Im Kampf gegen neurologische Folge-
schäden nach Herz-Kreislauf-Stillstand
stellt die therapeutische Hypother-
mie aktuell das einzige erwiesenerma-
ßen wirksame Behandlungskonzept dar.
Die Einleitung einer Hypothermie durch
externe Kühlung provoziert jedoch im
menschlichen Körper Gegenregulations-
mechanismen, wie Vasokonstriktion und
Shivering. Um diese unerwünschten Re-
aktionen zu reduzieren, sind die Analgo-
sedierung und ggf. eine Relaxierung des
Patienten notwendig.
Sehr viel eleganter wäre dagegen ei-
ne Verstellung des Temperatursollwerts
selbst. Im Tierexperiment gelingt dies
mit einer Reihe verschiedener Substan-
zen. Erste Ergebnisse deuten auch dar-
auf hin, dass eine solche „regulierte Hy-
pothermie“ nach zerebraler Ischämie
neuroprotektiv wirkt und möglicherwei-
se tatsächlich der klassischen „forcierten
Hypothermie“ überlegen sein könnte.
Hiervon ermutigt, versucht die aktuelle
Forschung daher nun, erstens diese Er-
gebnisse abzusichern und zweitens Me-
thoden abzuleiten, die sich auf die An-
wendung am Menschen übertragen las-
sen. Gelingt dies, könnte die medizi-
nische Betreuung nach Herz-Kreislauf-
Stillstand weiter optimiert werden.
Korrespondierender AutorDr. E. PoppKlinik für Anaesthesiologie, UniversitätsklinikumIm Neuenheimer Feld 110, 69120 [email protected]
Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon-
flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei-
ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in
dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon-
kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation
des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In-
halte produktneutral.
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Zeit nach Injektion (h)
0
1
0
-1
-2
-3
-421 3 4 5 6 7 8
Placebo
NT77Δ K
örp
erte
mp
erat
ur
(ºC
) Abb. 4 9 Hypother-mie durch das Neuro-tensinanalogon NT77. Dargestellt ist die Än-derung der Körper-temperatur (Mittel-werte) von Ratten nach intraperitonealer Injektion von NT77 in einer Dosis von 5 mg/kgKG. (Mod. nach Gor-don et al. [21]; Abdruck mit freundlicher Ge-nehmigung)
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