Anaesthesist 2006 · 55:1247–1254

DOI 10.1007/s00101-006-1080-x

Online publiziert: 22. September 2006

© Springer Medizin Verlag 2006

A. Schneider · E. Popp · B. W. Böttiger

Klinik für Anaesthesiologie, Universitätsklinikum, Heidelberg

Regulierte Hypothermie nach Herz-Kreislauf-StillstandEin Blick in die Zukunft

Leitthema

Nach Herz-Kreislauf-Stillstand hängt

das Schicksal des Patienten wesent-

lich vom Ausmaß der durch die glo-

bale zerebrale Ischämie verursachten

neuronalen Schädigung ab. Seit we-

nigen Jahren steht mit der therapeu-

tischen milden Hypothermie erstmals

ein Behandlungskonzept zur Ver-

fügung, dessen Wirksamkeit belegt

wurde. Zukünftige Konzepte könnten

die Anwendung von Medikamenten

beinhalten, mit denen sich der Soll-

wert der Körpertemperatur nach un-

ten verstellen lässt. Hierdurch könnte

die physiologische Gegenregulati-

on verringert und ggf. die Effektivität

der Hypothermie gesteigert werden.

Schätzungsweise 400.000 Menschen erlei-

den jedes Jahr in der Europäischen Union

einen prähospitalen Herz-Kreislauf-Still-

stand; in etwa der Hälfte der Fälle wird ei-

ne kardiopulmonale Reanimation einge-

leitet [11, 17, 56]. Durch diese Maßnahmen

kann zwar zunächst bei bis zu der Hälf-

te aller reanimierten Patienten ein spon-

taner Kreislauf wiederhergestellt werden,

aus dem Krankenhaus entlassen werden

aber nur 10–15%. Das reine Überleben be-

schreibt den Erfolg therapeutischer Maß-

nahmen nach Herz-Kreislauf-Stillstand

aber eigentlich nur unvollständig. Neu-

ropsychologische Untersuchungen zeigen

bei 40–50% der aus dem Krankenhaus

entlassenen Patienten dauerhafte kogni-

tive Beeinträchtigungen [2, 46].

Die Ursache für die große Diskrepanz

zwischen primärer Stabilisierbarkeit und

erfolgreicher Entlassung mit gutem neu-

rologischen Outcome ist in der Schädi-

gung des Gehirns durch die globale Isch-

ämie während des Herz-Kreislauf-Still-

stands zu suchen. Akut kommt es dabei

zum nekrotischen Untergang von Neu-

ronen. Darüber hinaus setzt jedoch mit ei-

ner Verzögerung von einigen Tagen auch

ein apoptotischer Zelltod in selektiv vul-

nerablen Hirnregionen, wie dem Hippo-

campus, ein [37].

Durch diesen charakteristischen Ab-

lauf steht auch nach dem Eintritt des

Herz-Kreislauf-Stillstands noch ein Zeit-

fenster zur Verfügung, um die neurolo-

gischen Folgeschäden günstig beeinflus-

sen zu können. Doch während die Grund-

lagen für die kardiopulmonale Reanimati-

on vor über 50 Jahren gelegt wurden [29,

47], existiert hier bis heute ein erstaunli-

cher Mangel an Therapieoptionen.

Eine Ausnahme stellt das Konzept der

therapeutischen milden Hypothermie dar.

Hier ergaben im Jahr 2002 zwei klinische

Studien übereinstimmend, dass durch

Einleitung einer Hypothermie mit 32–

34°C-Körpertemperatur über 12–24 h bei

Patienten nach Kammerflimmern sowohl

das Überleben als auch das neurologische

Ergebnis signifikant verbessert werden

konnten (. Tab. 1) [6, 26]. Diese Ergeb-

nisse führten auch dazu, dass die thera-

peutische Hypothermie als Empfehlung

in die aktuellen Ausgabe der europäischen

und amerikanischen Reanimationsleitli-

nien aufgenommen wurde [16, 33].

Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, über

die bestehenden Konzepte der durch ein-

fache Kühlmaßnahmen herbeigeführten

„forcierten“ Hypothermie hinaus einen

Ausblick auf mögliche, zurzeit noch expe-

rimentelle Ansätze zur pharmakologischen

Induktion und Aufrechterhaltung einer

„regulierten“ Hypothermie zu geben.

Tab. 1 Outcome sechs Monate nach Herz-Kreislauf-Stillstand. (Mod. nach Hypother-

mia after Cardiac Arrest Study Group [26]; Abdruck mit freundlicher Genehmigung)

Normothermie Hypothermie Relatives Risiko

(95%-Konfidenzintervall)

Günstiges neurologisches

Outcome

39% 55% 1,40 (1,08–1,81)

Tod 55% 41% 0,74 (0,58–0,95)

Untersucht wurden 275 erfolgreich reanimierte Patienten nach kardial bedingtem Herz-Kreislauf-Stillstand mit Kammerflimmern oder pulsloser ventrikulärer Tachykardie als initalem Rhythmus. Patienten der Hypothermiegruppe wurden über 24 h auf 32–34°C Körpertemperatur gekühlt. Güns-tiges neurologisches Outcome wurde als „Pittsburgh cerebral performance category 1–2“ definiert.

Redaktion

K. Peter, München

1247Der Anaesthesist 12 · 2006 |

Hypothermie und Thermoregulation

Der Mensch ist als homöothermer Orga-

nismus in der Lage, seine Körpertempe-

ratur unabhängig von den herrschenden

Umgebungstemperaturen aufrechtzuer-

halten, im Bereich des Körperkerns bei

ca. 37°C. Die zu Grunde liegende Physio-

logie wird klassischerweise durch Analo-

gien aus der Regelungstechnik beschrie-

ben (. Abb. 1) [23]. Im Modell des Re-

gelkreises wird die aktuelle Körpertem-

peratur von Messfühlern (Thermorezep-

toren) ermittelt und dieser sog. Istwert an

den Regler übertragen. Dieser vergleicht

den Istwert mit einem vorgegebenen Soll-

wert und veranlasst bei Abweichungen

Korrekturen (Wärmeproduktion, Wär-

meabgabe). Deren Auswirkungen auf die

Körpertemperatur werden über die Mess-

fühler wiederum an den Regler zurückge-

meldet (Rückkopplung, Feedback). Zu er-

wähnen ist schließlich, dass der Sollwert

keine allzeit konstante Größe darstellt,

sondern situationsabhängig verändert

werden kann.

Tatsächlich existieren für dieses Modell

anatomische und physiologische Korre-

late. Die Thermorezeptoren stellen spezi-

fische Neurone dar, die in ihrer Membran

temperaturabhängige Ionenkanäle besit-

zen [39]. Es lassen sich zwei Klassen von

Thermorezeptoren unterscheiden: Die

sog. Warmrezeptoren reagieren auf hohe

Temperaturen mit zunehmender Impuls-

frequenz; sie finden sich v. a. im Hypotha-

lamus. Kaltrezeptoren, die sich größten-

teils in der Haut befinden, reagieren da-

gegen auf niedrige Temperaturen mit stei-

gender Impulsfrequenz [9, 39].

Als Effektormechanismen zur Korrek-

tur der Körpertemperatur stehen ei-

ne Reihe unterschiedlicher Systeme zur

Verfügung (. Tab. 2), die in charakte-

ristischer Reihenfolge rekrutiert werden

[9]. Kleinere Abweichungen vom Soll-

wert werden neben behavioralen Me-

chanismen durch Konstriktion bzw. Di-

latation subkutaner Blutgefäße ausgegli-

chen. Hierdurch kann Körperwärme zwi-

schen Körperkern und der normalerwei-

se kälteren Körperperipherie verscho-

ben werden. Bei größeren Abweichungen

vom Sollwert nach oben kommt es darü-

ber hinaus noch zu einer Stimulation der

Schweißsekretion, bei größeren Abwei-

chungen nach unten zum Muskelzittern

(„Shivering“). Durch Shivering wird der

Stoffwechsel der Skelettmuskulatur stark

gesteigert, sodass hier vermehrt Wärme

anfällt [25].

Im Gegensatz zu Thermorezeptoren

und -effektoren ist die Natur des Reglers

sehr viel weniger klar. Zwar ist die Bedeu-

tung des Hypothalamus als übergeord-

netes Zentrum offensichtlich, doch ist bis

heute keine Entsprechung eines Sollwerts,

d. h. eines stabilen Referenzsignals, be-

kannt [9]. Aktuelle physiologische Model-

le verzichten daher auch auf dieses Kons-

trukt und gehen vielmehr davon aus, dass

Thermo-

rezeptoren

Wärme-

produktion

Körpertemperaturäußere

Einflüsse

Wärme-

abgabe

Abb. 1 8 Regelkreis der Körpertemperatur

38

36

34

32

300,0 2,0

Desfluran (%)

Schwitzen

Shivering

Vasokonstriktion

Tem

per

atu

rsch

wel

le (°

C)

4,0 6,0

Alfentanil (μg/ml)

0,0 0,1 0,2 0,3

Isofluran (%)

38

36

34

32

300,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Tem

per

atu

rsch

wel

le (°

C)

Propofol (μg/ml)

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0

Abb. 2 8 Einfluss verschiedener Anästhetika auf thermoregulatorische Schwellenwerte.Dargestellt ist die jeweilige Körpertemperatur (Mittelwert ± Standardabweichung), bei der es unter Narkose bei gesunden Probanden zur Aktivierung des Schwitzens (geschlossenes Dreieck), der Vasokonstriktion (offener Kreis) bzw. des Shiverings (geschlossenes Quadrat) als Effektoren der Thermoregulation kommt. (Mod. nach Sessler [48]; Abdruck mit freundlicher Genehmigung)

1248 | Der Anaesthesist 12 · 2006

Leitthema

sich das System durch reziproke Inhibiti-

on von Wärmeproduktion und Wärmeab-

gabe auf den Zielwert einstellt. Verände-

rungen des Sollwerts ergeben sich in die-

sem Modell durch die Veränderung der

Balance beider Systeme. Letztlich macht

die Abwandlung des Modells jedoch kli-

nisch keinen Unterschied.

Die Prinzipien der Thermoregulati-

on sind für das Verständnis der thera-

peutischen Hypothermie von Bedeutung.

Hier wird aktuell eine Reihe verschie-

dener externer und interner Kühlverfah-

ren angewandt, von Kältematten über

kalte Infusionen bis hin zur extrakorpo-

ralen Zirkulation [41]. All diesen Verfah-

ren ist gemeinsam, dass sie auf eine Sen-

kung des Istwerts der Körpertemperatur

zielen („forcierte Hypothermie“); für ei-

ne Veränderung des Sollwerts sind sie na-

turgemäß nicht geeignet. Dieses Szenario

ist jedoch nicht unproblematisch: Zum

einen ist es für den Patienten extrem un-

angenehm, zum anderen werden die be-

schriebenen Gegenregulationsmechanis-

men aktiviert [49]. Durch die konseku-

tive Sympathikusaktivierung (Vasokons-

triktion) und erhöhten Sauerstoffbedarf

(Shivering) stellen diese möglicherweise

für kardial belastete Patienten sogar ein

Risiko dar [19]. Die aktuellen Therapiere-

gimes sind daher auch grundsätzlich mit

einer Analgosedierung und ggf. Relaxie-

rung des Patienten verbunden [6, 26].

Unter diesen Gesichtspunkten er-

scheint es ausgesprochen erstrebenswert,

eine Methode zu entwickeln, mit der sich

direkt der Temperatursollwert verstellen

lässt („regulierte Hypothermie“).

Pharmakologie der Hypothermie

Beobachtungen aus der Klinik

Dass sich durch Medikamente eine Hypo-

thermie auslösen lässt, ist für den Anästhe-

sisten keine neue Erkenntnis: Während ei-

ner längeren Narkose nimmt die Körper-

kerntemperatur des Patienten ohne aktive

Wärmemaßnahmen regelhaft um mehre-

re Grad ab [32]. Ursächlich sind hierfür

zum einen eine periphere Vasodilatati-

on und damit ein Abfluss von Wärme aus

dem Körperkern, zum anderen eine Re-

duktion der metabolischen Wärmepro-

Zusammenfassung · Abstract

Anaesthesist 2006 · 55:1247–1254 DOI 10.1007/s00101-006-1080-x

© Springer Medizin Verlag 2006

A. Schneider · E. Popp · B. W. Böttiger

Regulierte Hypothermie nach Herz-Kreislauf-Stillstand. Ein Blick in die Zukunft

Zusammenfassung

Die Einführung der therapeutischen milden

Hypothermie nach Herz-Kreislauf-Stillstand

eröffnete erstmals die Möglichkeit, den neu-

ronalen Schaden nach globaler zerebraler

Ischämie günstig zu beeinflussen. Gegen-

wärtig erfolgt die Induktion der Hypother-

mie durch externe oder interne Kühlung des

Patienten (forcierte Hypothermie). Hierdurch

werden jedoch physiologische Gegenregula-

tionsmechanismen aktiviert, die möglicher-

weise ihrerseits ein Risiko für den Patienten

darstellen. Ziel dieses Übersichtsartikels ist

es, einen Ausblick auf mögliche, zurzeit noch

experimentelle Ansätze zu geben, durch die

sich stattdessen pharmakologisch der Soll-

wert der Körpertemperatur nach unten ver-

stellen lässt (regulierte Hypothermie). Es wer-

den verschiedene Substanzklassen bezüglich

ihrer Wirkung auf die Thermoregulation und

ihrer Anwendung in Tiermodellen der zere-

bralen Ischämie diskutiert.

Schlüsselwörter

Herz-Kreislauf-Stillstand · Hypother-

mie · Neurotensin · 8-Hydroxy-2-(di-n-

propylamino)tetralin · D-Ala2-D-Leu5-Enke-

phalin

Regulated hypothermia after cardiac arrest. A glimpse into the future

Abstract

The introduction of therapeutic mild hypo-

thermia after cardiac arrest allows the neuro-

nal damage caused by global cerebral isch-

emia to be advantageously influenced for the

first time. Currently, hypothermia is induced

by external or internal cooling of the patient

(forced hypothermia). However, this results in

activation of counter-regulation mechanisms

which could be possible risk factors for the

patient. The aim of this article is to give a re-

view of possible, but at present only experi-

mental, methods which could allow the body

temperature set point to be decreased phar-

macologically (regulated hypothermia). Var-

ious classes of substances will be discussed

based on their effect on thermoregulation

and their performance in animal experiments

on cerebral ischemia.

Keywords

Cardiac arrest · Hypothermia · Neurotensin ·

8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin · D-

Ala2-D-Leu5-enkephalin

1249Der Anaesthesist 12 · 2006 |

duktion bei gleichzeitig geringfügig er-

höhtem Wärmeverlust über die Haut.

Diese Wirkungen dürfen aber nicht

einfach als Sollwertverstellung interpre-

tiert werden. Vielmehr dürfte ein allge-

mein hemmender Einfluss auf das Zen-

tralnervensystem (ZNS) und die Ther-

moregulation verantwortlich sein. Denn

es werden nicht nur Vasokonstriktion und

Shivering als kälteabwehrende Mechanis-

men inhibiert, sondern auch der entge-

gengerichtete Mechanismus des Schwit-

zens (. Abb. 2) [48]. Bei einer tatsäch-

lichen Sollwertverschiebung wären dage-

gen alle Effektormechanismen in die glei-

che Richtung verschoben.

Infolgedessen leisten Anästhetika zwar

bei der forcierten Hypothermie einen Bei-

trag, um eine Gegenregulation zu unter-

drücken, dem Konzept der regulierten

Hypothermie helfen sie aber nicht weiter.

Nicht zuletzt läge dessen Charme ja gera-

de auch in dem möglichen Verzicht auf ei-

ne Sedierung.

Eine zweite Kontaktstelle zwischen kli-

nischer Anästhesie und Thermoregulati-

on besteht nach dem Abklingen der Nar-

kose. Ist der Patient in der Aufwachpha-

se hypotherm, kommt es in der Phase des

Temperaturanstiegs zurück zur physio-

logischen Körpertemperatur häufig zum

Shivering [58]. Um dieses zu unterdrü-

cken, finden verschiedenste Substanzen

Anwendung. Am besten sind dabei Pethi-

din und Clonidin untersucht, deren Wirk-

samkeit aktuell auch durch eine Metaana-

lyse der verfügbaren Studien untermauert

werden konnte [30].

Pethidin unterscheidet sich dabei in

seiner Wirkung deutlich von anderen

Opioiden [58]. Zusammen mit der Beob-

achtung, dass sich die Wirkung von Pethi-

din auch durch hohe Dosen Naloxon nur

unvollständig unterdrücken lässt [31], legt

dies einen Wirkmechanismus unabhän-

gig von Opioidrezeptoren nahe. Neuere

experimentelle Daten deuten darauf hin,

dass die Wirkung vielmehr auf einer ago-

nistischen Wirkung von Pethidin am α2-

Adrenozeptor beruhen könnte [38]. Die

Applikation von Pethidin und dem po-

tenten α2-Agonisten Clonidin könnten

also 2 Variationen desselben pharmako-

logischen Prinzips sein. Eine dritte wirk-

same Substanz aus dieser Reihe stellt das

in Deutschland nichtzugelassene, im nor-

damerikanischen Raum jedoch verbreite-

te Dexmedetomidin dar [51].

Tatsächlich erscheint eine Beteiligung

des noradrenergen Systems an der physi-

ologischen Thermoregulation als wahr-

scheinlich [9]. So ließ sich auch im Tier-

experiment durch Mikrodialyse von Nor-

adrenalin in die Area praeoptica α2-ver-

mittelt eine Verschiebung des Tempera-

tursollwerts nach unten erreichen [42].

Doch so faszinierend diese Ergebnisse

in ihrer Konsistenz auch sind, so ist doch

festzuhalten, dass Pethidin und Clonidin

klinisch gut erprobte Substanzen sind und

die Auslösung einer Hypothermie beim

Menschen nicht beschrieben ist. Für das

Konzept der regulierten Hypothermie

kommen sie daher, zumindest in den kli-

nisch üblichen Dosierungen, nicht in-

frage, wohl aber als Adjuvanzien im klas-

sischen Hypothermiesetting.

NeurotensinEine Substanz, die im experimentellen

Bereich einige Aufmerksamkeit findet, ist

Neurotensin (. Abb. 3a). Hierbei handelt

es sich um ein 1973 entdecktes Neuropep-

tid [13], das sich bei Säugern, einschließ-

lich des Menschen, u. a. im ZNS und im

Gastrointestinaltrakt findet [40].

Sehr früh wurde auch bereits erkannt,

dass in die Liquorräume des Gehirns (in-

trazisternal, intrazerebroventrikulär) ver-

abreichtes Neurotensin bei Mäusen, Rat-

ten und auch bei Affen eine Hypother-

mie induziert [7]. Dieser Effekt könnte ei-

ner physiologischen Wirkung von Neu-

rotensin entsprechen: Vom Körper selbst

im Rahmen der zirkadianen Rhythmik ge-

triggerte Temperaturabfälle ließen sich im

Tierversuch durch Gabe von Neuroten-

sinantagonisten hemmen [59].

Im Gegensatz zur zentralen Applika-

tion hat systemisch verabreichtes Neuro-

tensin keine Auswirkung auf die Körper-

temperatur, da es die Blut-Hirn-Schran-

ke nicht passiert [7]. Inzwischen konnten

jedoch synthetische Analoga, wie NT69L

und NT77, mit besserer ZNS-Verfügbar-

keit entwickelt werden. Beide bewirken

in der Ratte nach intraperitonealer Gabe

dosisabhängig ein Absinken der Körper-

temperatur um bis zu 4–5°C über mehre-

re Stunden (. Abb. 4) [21, 54]. Ursäch-

lich für diese Hypothermie sind neben ei-

ner Reduktion der metabolischen Wär-

meproduktion auch behaviorale Mecha-

nismen, sodass hier tatsächlich von einer

regulierten Hypothermie, d. h. einer Er-

niedrigung des Temperatursollwerts, aus-

zugehen ist.

Eine potenzielle Neuroprotektion die-

ser durch NT77 induzierten Hypothermie

wurde im Modell des asphyktischen Herz-

Kreislauf-Stillstands an der Ratte unter-

sucht [28]. Während eine 4-stündige for-

cierte Hypothermie gegenüber der nor-

mothermen Kontrollgruppe keine Vor-

teile erbrachte, schnitten die Tiere der

NT77-Gruppe trotz gleicher Dauer und

Tiefe der Hypothermie in neurologischen

Tests nach 12–15 Tagen deutlich besser

ab. Das Ergebnis glich dem einer vierten

Gruppe, die ebenfalls extern gekühlt wor-

den war, jedoch über den sehr viel länge-

ren Zeitraum von 24 h.

Dieses Ergebnis zeigt eindrucksvoll

das Potenzial der regulierten Hypother-

mie. Aktuell ist jedoch noch nicht abseh-

bar, inwiefern sich die Anwendung von

Neurotensin auf den Menschen übertra-

gen lässt. In einer aktuellen Studie an Rhe-

susaffen als Vertreter der Primaten konnte

durch intravenös appliziertes NT69L nur

ein geringfügiger, statistisch nichtsignifi-

kanter Abfall der Körpertemperatur aus-

gelöst werden [18].

Tab. 2 Effektoren der Thermoregulation.

(Mod. nach Bligh [9]; Abdruck mit freundlicher Genehmigung)

Wärmeproduktion Behavioral Willkürliche Bewegung

Vegetativ „Shivering“

Metabolische Wärmeproduktion (braunes Fettgewebe)

Wärmeabgabe Behavioral Wahl von z. B. Umgebung und Kleidung

Äußerliche Anwendung von z. B. Wasser oder Luft

Vegetativ Tonus der subkutanen Blutgefäße

Piloerektion

Schwitzen

1250 | Der Anaesthesist 12 · 2006

Leitthema

8-Hydroxy-2-(di-n-propyl amino)tetralinEine andere Substanz mit Potenzial stellt das

8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin

(8-OH-DPAT; . Abb. 3b) dar, ein syn-

thetischer Agonist am Serotoninrezep-

tor 1A (5-HT1A) [5]. Bereits aus den 70er-

Jahren des letzten Jahrhunderts datiert die

Hypothese, dass serotoninerge Neurone

an der zentralen Thermoregulation betei-

ligt sein und hier eine verstärkte Wärme-

abgabe triggern könnten [9]. In Überein-

stimmung hiermit lässt sich durch die Ga-

be von 8-OH-DPAT in Ratten eine Hypo-

thermie induzieren; dosisabhängig sinkt

die Körpertemperatur über einen Zeit-

raum von 1–2 h um bis zu 3°C ab [22, 24].

Diese Hypothermie geht mit einer peri-

pheren Vasodilatation [35] und einer ver-

minderten metabolischen Wärmeproduk-

tion einher [36].

Ein neuroprotektiver Effekt dieser Hy-

pothermie bei globaler zerebraler Ischä-

mie konnte ebenfalls gezeigt werden. Am

Rattenmodell der 2-Gefäß-Okklusion

unter arterieller Hypotension konnte der

Untergang hippocampaler Neurone durch

Anwendung von 8-OH-DPAT gegenüber

Placebo 7 Tage nach der Ischämie um 40%

reduziert werden, wenn auch die Hypo-

thermie von nur geringem Ausmaß war

(35–36°C Körpertemperatur über mehre-

re Stunden) [52].

Während 8-OH-DPAT ausschließlich

im experimentellen Bereich Verwendung

findet, existiert mit Buspiron ein ande-

rer 5-HT1A-Agonist, der als Anxiolytikum

auch klinisch angewandt wird. Tatsäch-

lich bewirkt auch Buspiron beim Men-

schen ein Absinken der Körpertempera-

tur, allerdings auch in hohen Dosierungen

bestenfalls um 0,2–0,3°C [8].

D-Ala2-D-Leu5-EnkephalinBei D-Ala2-D-Leu5-Enkephalin (DADLE;

. Abb. 3c) handelt es sich um ein Deri-

vat der körpereigenen Enkephaline, das

als selektiver Agonist an δ-Opioid-Rezep-

toren gilt [44]. Besondere Aufmerksam-

keit erlangte DADLE 1988, als gezeigt wer-

den konnte, dass es bei Erdhörnchen den

Eintritt in den Winterschlaf bewirkt [34].

Der Winterschlaf (Hibernation) ist ein

Zustand, in dem die Körpertemperatur

auf nahe 0°C herunterreguliert wird und

der Stoffwechsel um bis zu 99% abnimmt

[12]. Dabei nimmt auch der zerebrale Blut-

fluss auf Werte ab, die sonst einer globa-

len Ischämie gleichkämen, hier aber oh-

ne nachteilige Folgen bleiben [20]. Lie-

ße sich dieser Effekt durch DADLE auch

bei Nichtwinterschläfern, wie dem Men-

schen, imitieren, stünde eine hoch wirk-

same Therapieoption zur Verfügung.

Zunächst stellt sich die Frage, ob

DADLE geeignet ist, eine Hypothermie

herbeizuführen. Tatsächlich sind die Da-

ten hierzu widersprüchlich. Nach intra-

zerebroventrikulärer Gabe bei der Ratte

wurden sowohl eine Hypo- als auch eine

Hyperthermie berichtet [1, 4, 53]. Wesent-

lich wird der Effekt dabei offenbar durch

das „handling“ der Tiere beeinflusst: Die

Entstehung einer Hypothermie scheint

begünstigt zu sein, wenn die Tiere wäh-

rend des Versuches einem höheren Maß

an Stress ausgesetzt sind [4].

Der alleinige Blick auf die Körper-

temperatur greift aber möglicherweise zu

kurz; die Wirkung von DADLE scheint

komplexer sein. So gelang es in einem

klassischen Experiment, die Überlebens-

zeit von Organen ex vivo durch DADLE

zu verlängern [15]. In diesem Zusam-

menhang erscheint eine Beobachtung aus

Zellkulturen besonders interessant: Hier

konnte die Ausbildung nukleärer Ein-

NH

O O O

O

O O

O-

O -

O O O O

O

OO

O

OH

O

NHNH NH N NH

NH NH NH

NH

NHN NH

NH

NH2

NH2

H2N

+

H2N

+

NH2

NH+3

NH

OH

O

a

b c

pGlu – Leu – Tyr – Glu – Asn – Lys – Pro – Arg – Arg – Pro – Tyr – Ile – Leu – OH

N

OH

*

H – Tyr – D-Ala – Gly – Phe – D-Leu – OH

NH

OH

NHNHNH

O O O

OO

O-H3N

+

Abb. 3 8 Strukturformeln von a Neurotensin, b 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT), c D-Ala2-D-Leu5-Enkephalin (DADLE)

1252 | Der Anaesthesist 12 · 2006

Leitthema

schlusskörper, sog. „heterogeneous ecto-

pic RNP-derived structures“ (HERDS),

nach Gabe von DADLE beobachtet wer-

den [55]. Diese HERDS finden sich cha-

rakteristischerweise auch während des

Winterschlafs und werden als morpho-

logisches Korrelat eines Transkriptions-

arrests betrachtet. Besondere Bedeutung

erhält dieses Ergebnis nicht zuletzt da-

durch, dass die Experimente an mensch-

lichen Zellen stattfanden.

Mittlerweile existiert auch eine zuneh-

mende Fülle von Modellen, in denen

DADLE neuroprotektive Effekte zeigte,

u. a. bei In-vitro-Hypoxie [60] und bei

fokaler zerebraler Ischämie [10]. Ande-

rerseits konnte unlängst im Rattenmo-

dell der 2-Gefäß-Okklusion kein Unter-

schied bezüglich neurologischer Unter-

suchungen sowie der Anzahl überleben-

der hippocampaler Neurone zwischen in-

traperitoneal appliziertem DADLE und

Placebo gefunden werden [27]. Ein mög-

liches Problem in diesem Ansatz könnte

sein, dass DADLE die Blut-Hirn-Schran-

ke offenbar nur schwer permeiert [14].

Weitere SubstanzenDie Anzahl an Substanzen, für die im

Tierversuch die Erzeugung einer Hypo-

thermie beschrieben wurde, erscheint un-

überschaubar. Hierzu gehören etwa Sero-

toninrezeptor-2A- (5-HT2A-)Antagonisten

[22], Dopaminrezeptor-2- (D2-)Agonisten

[35], κ-Opioidrezeptor-Agonisten [50],

Cannabinoidrezeptor-1- (CB1-)Agonisten

[45], Adenosinrezeptor-1- (A1-)Agonisten

[3], γ-Hydroxybutyratrezeptor-B- (GA-

BAB-)Agonisten [43] und Phosphodieste-

rase- (PDE-)Inhibitoren [57]. Neben den

3 ausführlich diskutierten Substanzklas-

sen ergeben sich somit zumindest theore-

tisch noch zahlreiche weitere Ansätze, de-

ren einzelne Bedeutung weiter zu untersu-

chen bleibt.

Fazit für die Praxis

Im Kampf gegen neurologische Folge-

schäden nach Herz-Kreislauf-Stillstand

stellt die therapeutische Hypother-

mie aktuell das einzige erwiesenerma-

ßen wirksame Behandlungskonzept dar.

Die Einleitung einer Hypothermie durch

externe Kühlung provoziert jedoch im

menschlichen Körper Gegenregulations-

mechanismen, wie Vasokonstriktion und

Shivering. Um diese unerwünschten Re-

aktionen zu reduzieren, sind die Analgo-

sedierung und ggf. eine Relaxierung des

Patienten notwendig.

Sehr viel eleganter wäre dagegen ei-

ne Verstellung des Temperatursollwerts

selbst. Im Tierexperiment gelingt dies

mit einer Reihe verschiedener Substan-

zen. Erste Ergebnisse deuten auch dar-

auf hin, dass eine solche „regulierte Hy-

pothermie“ nach zerebraler Ischämie

neuroprotektiv wirkt und möglicherwei-

se tatsächlich der klassischen „forcierten

Hypothermie“ überlegen sein könnte.

Hiervon ermutigt, versucht die aktuelle

Forschung daher nun, erstens diese Er-

gebnisse abzusichern und zweitens Me-

thoden abzuleiten, die sich auf die An-

wendung am Menschen übertragen las-

sen. Gelingt dies, könnte die medizi-

nische Betreuung nach Herz-Kreislauf-

Stillstand weiter optimiert werden.

Korrespondierender AutorDr. E. PoppKlinik für Anaesthesiologie, UniversitätsklinikumIm Neuenheimer Feld 110, 69120 Heidelbergerik.popp@med.uni-heidelberg.de

Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon-

flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei-

ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in

dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon-

kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation

des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In-

halte produktneutral.

Literatur

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intraventricular morphine and opioid peptides on

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Zeit nach Injektion (h)

0

1

0

-1

-2

-3

-421 3 4 5 6 7 8

Placebo

NT77Δ K

örp

erte

mp

erat

ur

(ºC

) Abb. 4 9 Hypother-mie durch das Neuro-tensinanalogon NT77. Dargestellt ist die Än-derung der Körper-temperatur (Mittel-werte) von Ratten nach intraperitonealer Injektion von NT77 in einer Dosis von 5 mg/kgKG. (Mod. nach Gor-don et al. [21]; Abdruck mit freundlicher Ge-nehmigung)

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