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Wassers Versuche gehalt

% - 0 J Versuch I 8520 2 1 Versuch I1 2 Versuch 1 87.15 { Versuch I1

; I Versuch I 85.90

N

m

E 1 Versuch I1 &

146. E. Rupp und A. v. Brixen: Zur Kenntnis pharmazeutischer GuajakolsPraparate. (Aus dem Pharmazeutischen Universitatsinstitut Breslau.)

Eingegangen am 2. September 1926.

I. K a l i u m s u l f o g u a j a c o l i c u m . Im Erganzungsbuch IV zum Deutschen Arzneibuch ist dem

Artikel ,,Kalium sulfoguajacolicum" die Formel /OH (1)

CGHS-OCH, (2) \S03K (6)

beigestellt. Hiernach miiBte das medizinisch verwertete Praparat das einheitliche neutrale Kaliumsalz der vizinalen Guajakolsulfosaure

OH HSOJ\OCH~ 0

sein. Nach einer 20 Jahre zuruckliegenden Untersuchung von A. R i s i n g ') ist diese Guajakolsulfosaure in den ublichen Handelse

Senfolmenge in Milligramm aus 100 g Meerrettich -

32.62 13.19 14.98 15.26 16.00 15.61 15.56 35.06

22.15 20.96 20.06 18.91

12.29 13.68 13.08 13.94 - -

- - - - - -

1) Berl. Ber. 39, 3685 (1906).

4 s g u a j a k 01 s u l f o s a u r e s K a 1. Wasserfreie Prismen. Loslichkeit 13.6 in 100. Fast unloslich in Alkohol.

5 s g u a j a k o 1 s u 1 f o s a u r e s K a 1. Nadeln mit 2H,O. Loslichkeit 65.8 in 100. In heinem Alkohol ziemlich loslich.

Salpetersaure gibt krist. Fallung von

Mit Bleiazetat Fallung. Mit Bleiessig Fallung.

Dinitrogua j akol. Mit Salpetersaure klar bleibend.

Mit Bleiazetat keine Fallung. Mit Bleiessig Fallung.

Zur Kenntnis pharmazeutischer GuajakolsPrayarate 699

praparaten (Thiokol, usw.) uberhaupt nicht enthalten; sie bestehen vielmehr in der Hauptsache aus dem neutralen Salze der 4 s und der 5sGua jakolsulfosLure,

4 s g u a j a k 01 s u l f o s a u r e s K a 1. Wasserfreie Prismen. Loslichkeit 13.6 in 100. Fast unloslich in Alkohol.

neben einem Gehalt an basischen Salzen derselben Sulfosauren, d. h. Salzen, in denen teilweise auch das Wasserstoffatom der freien Hydroxylgruppen durch Kalium ersetzt ist:

5 s g u a j a k o 1 s u 1 f o s a u r e s K a 1. Nadeln mit 2H,O. Loslichkeit 65.8 in 100. In heinem Alkohol ziemlich loslich.

Salpetersaure gibt krist. Fallung von

Mit Bleiazetat Fallung. Mit Bleiessig Fallung.

Dinitrogua j akol.

2) Als Kurzausdruck dient nachstehend (ohne speziellen Bezug auf die Marke Roche) die Bezeichnung ,,Thiokol".

Mit Salpetersaure klar bleibend.

Mit Bleiazetat keine Fallung. Mit Bleiessig Fallung.

700 E. R u p p und A. v. B r i x e n

der leichtest loslichen basischen Salze gebildete Chlorkalium zuruckc bleibt. Das aus dem erkalteten Alkohol gewonnene Kristallisat be% stand aus drusig gruppierten Kristallnadeln.

P r i s m e n r S a l z :

Gef.: K3) 16.1 %; H,O4) = 0%. Ber.: KSSalz der 4sSulfosaure: K = 16.15%; H,O = 0%.

Loslichkeit in Wwser 13.2%. Soll fur KsSalz der 45Sulfosaure 13.6%.

Wasserige Losung gibt mit Bleiazetat reichlich kristallinen Niederschlag. Wiisserige Losung gibt mit CaCl, + NH, reichlich krbtallinen Niederschlag. Wiisserige Losung gibt auf Ob jekttrager mit Salpetersaure (1.4) Nadeln von

Wasserige Liisung gibt mit 1 Tropfen FeCl, Blaufarbung. Dinitroguajakol.

N a d e l s S a l z : Ber.: K;Salz der 5~Sulfosaure + 2H20: K = 14 %; H 2 0 = 12.9%. Gef.: K = 13.95% ; HZO = 12.6%.

Loslichkeit in Wasser sehr groD. Soll fur KGSalz der 5~Sulfosaure 65.8.

Wasserige Losung gibt nur mit Blciessig einen Niederschlag. Wasserige Losung gibt mit Eisenchlorid violettstichige Farbung.

Diese Monokaliumsalze reagieren gegen Lackmus ganz schwach sauer, gegen Methylorange neutral. Versetzt man deren Losung 0.1 = 10 mit je einem Tropfen ni10Salzsaure und Methylorange, so erfolgt Sauerumschlag. M e t h y l o r a n g e i s t a l s o e i n g e e i g c n e t e r I n d i k a t o r z u r B e s t i m m u n g d e s G e h a l t e s a n b a s i s c h e m D i k a l i u m s a l z .

Noch C,H,OK . OCH, . SO,K + HC1= C,H,OH . OCH, . SOaK + KC1

entsprechen 316.34 g Dikaliumsalz einem Mol. Salzsaure. 1 g des unterv suchten Praparates erforderte 2.85 ccm n/io HCI, es enthielt somit 9.03% b a s i s c h e s D i k a 1 i u m s a 1 z.

Aus dem Gesamtwassergehalt des Ausgangspraparates von 2.91 % lieB sich nun weiter der Gehalt an neutralem, zwei Mol. Kristallwasser enthaltendem Kaliumsalz der 5aSulfosaure ermitteln.

Auf die oben durch Titration gefundenen 9.8 g basisches Salz entr fallen von der angegebenen Wassermenge 1.12 g. Mithin bleiben fur das primare Kaliumsalz der 5~Sulfosaure von dem Gesamtwasser 1.79g. Diesen 1.79 g Wasser entsprechen 13.82 g primares Kaliumsalz der 5aSulfoslure. Zieht man in Betracht, da8 durch die fraktionierte Kristallisation ca. 75 56 primares Kaliumsalz der 4~Sulfosaure aba geschieden wurden, so ergibt sich fur das angewandte Thiokol fob gende Zusammensetzung:

ca. 75 g primares Kaliumsalz der 4~Sulfosaure 9.02 g basisches Salz (+ 2H,O)

14.60 g primares Kaliumsalz der 5;Sulfosaure (+ 2H,O) 98.62 g.

3) Durch Veraschen und Abrauchen zu Sulfat ermittelt. 4) Durch Trocknen bei 1100 C ermittelt.

Zur Kenntnis pharmazeutischer GunjakoLPraparate 70 1

Einen weiteren Beleg, daB dieser Zusammensetzungsbefund der Wirklichkeit sehr nahe kommt, liefert die Ubereinstimmung des experimentell gefundenen mit dem aus obigen Einzelkomponenten errechneten Kaliumgehalt.

Ber.: 16.59%. Gef.: 15.91%.

AnschlieBend wurde eine neuerdings in den Handel kommende Marke Kalium sulfoguajacolicum, ,,extra leicht loslich", untersucht. AuBerlich unterschied sie sich kaum von den iiblichen Marken. Das Praparat reagiert aber ausgesprochen alkalisch. 1 g hiervon erforderte 5.1 ccm 4 1 0 HC1 bis zum Methylorangeumschlag. Das entspricht 16.13% Dikaliumsalz. Die Loslichkeit betrug 24.56% gegeniiber 13.1 % der gewohnlichen Praparate. - D i e W a s s e r l o s 1 i c h k e i t s s s t e i g e r u n g d i e s e r H a n d e l s m a r k e i s t a l s o d u r c h e i n e n h o h e r e n G e h a l t a n b a s i s c h e m D i k a l i u m s a l z v e r u r s a c h t . A l s N o r m a l w a r e , d i e n e u t r a l o d e r h o c h s t e n s s c h w a c h a l k a l i s c h a u f L a c k m u s p a p i e r r e a g i e r e n s o l l , k o n n e n d i e s e , , e x t r a l e i c h t l o s s l i c h e n " S o r t e n n i c h t b e z e i c h n e t w e r d e n .

Angefiigt sei, da13 sich durch die Bestimmung des Kaliumgehaltes die Menge basischen Salzes nicht zu ergeben braucht, da das Mehr an Kalium durch ein fast ebenso grol3es Plus an Kristallwasser aufs gewogen wird (K-H = 38; 2Hz0 = 36).

Durch langeres Erhitzen wasseriger Thiokollosungen auf ca. 130° erhalt man nach R i s i n g (1. c.) als einheitliches Umlagerungsprodukt der 45 und 5sSulfonate das feinnadelig kristallisierende Kaliumsalz einer Guajakolsulfosaure, der R i s i n g (1. c.) die Konstitution einer Vizinalform zuschreibt:

,OH (1) ,OH (1)

'SO,H (3) 'S03H (6). C6H3-OCH3 (2) oder CsH3-OCH~ (2)

Deren Kaliumsalz ist dadurch ausgezeichnet, dai3 es durch Eisens chlorid nicht blau oder violett, sondern griin gefarbt wird, und daf3 es mit Diazolosunq nicht kuppelbar ist. -Alle Angaben R i s i n g s lieBen sich durch Versuche, die wir rnit derzeitigen Handelspraparaten ausfiihrten. vollauf bestatigen.

Oh in diesem einheitlichen, gut kristallisierenden Umlagerungss produkt das Kaliumsalz der 3s oder 6sSulfosaure vorliegt, soll noch niiher untersucht werden. Das Nichtkuppeln mit Diazolosungen macht es wahrscheinlich, da8 es sich um 3Sulfosaure

OH

handelt (sterische Hinderung). - Erst in diesem Produkt, nicht in den direkten Guajakolsulfierungsprodukten, liegt also ein Vizinals Guajakolsulfonat vor, das der hinfalligen Forderung des Erganzungss buches IV entsprache.


N a c h s a t z : Im nunmehr vorliegenden Entwurf zum DAB. 6 ist Kalium sulfoguajacolicum als Gemisch von 4% und 5sSulfonat

bezeichnet, dessen wasserige Losung Lackmuspapier ,,schwach blaut". Da genannte Sulfonate Lackmuspapier eher roten als blauen, ist also stillschweigend ein geringer Gehalt an basischem Salz zugelassen. - Dessen quantitative Begrenzung wurde sich nach Obigem sehr einr fach gestaltet haben.

11. Z u r H e r s t e l l u n g z u c k e r h a l t i g e r T h i o k o l r l o s u n g en .

Nach Vorbild von Sirolin ,,Roche" sind mit Pomeranzenextrakt gewurzte Sulfoguajakolsirupe zu einer vielgebrauchten pharmazeur tischen Zubereitung geworden. Dazu ist dem Praktiker wohlbekannt, da8 diese Praparate beim Lagern unter Umstanden kristalline Abe scheidungen zeigen, die, wie besonders hervorgehoben sei, eine erhebr liche Schwachung an wirksamer Substanz bedeuten.

ErfahrungsgemaB macht sich die Erscheinung besonders dann be5 merkbar, wenn der thiokolhaltige Sirup hoherer Temperatur ausgesetzt wurde. Daher drangt z. B. die Vorschrift ostdeutscher Apotheker fur ,,Gt~akalin''~), auf das Innehalten einer Temperatur von unterhalb 50' bei Losung des guajakolsulfosauren Kaliums (7 %) in Zuckersaft. Hierr zu gibt die Vorschrift von 1916 die Begrundung: ,,Die Temperatur des Saftes darf 50% nicht ubersteigen, da sich andernfalls ein schwerr losliches Salz bildet, welches auskristallisiert."

Die Natur und tiefere Ursache der Abscheidung sind bislang une geklart. Sie erhellten aus Selbstbereitungen, wobei das Thiokol teils in 45O warmem Sirup gelost, teils drei Minuten damit aufgekocht wurde. Nach Erkalten erfolgte sodann die Aromatisierung mit vors geschriebenem 2.5%igen Pomeranzenfluidextrakt.

B e f u n d e : 1. Das siedend hei8 bereitete Guakalin zeigte be3 reits nach zwei Tagen reichliche Kristallsandabscheidung. Der Gehalt an Thiokol war um 2% zuruckgegangen").

2. Die nur auf 45O envarmte Zubereitung blieb lange Zeit klar. Nach etwa 6--8wochigem Stehen bei Zimmertemperatur traten glitzernde Kristallflitterchen auf.

3. Nicht aromatisierter Thiokolsirup blieb ausscheidungsfrei, einerlei, ob auf 50° oder kurze Zeit auf looo erhitzt wurde. - U n s e r e A u f m e r k s a m k e i t w a r d a m i t a u f d a s z u m A r o m a t i r s i e r e n v e r w a n d t e P o m e r a n z e n f l u i d e x t r a k t h i n r g e 1 e n k t. Zuvor berichten wir noch iiber die Natur der gesammelten und gewaschenen K r i s t a l l a b s c h e i d u n g e n : Aussehen rein wei8, geruchlos. Auf Lackmus neutral bis schwach sauer reagierend.

6 ) Vorschriften zur Herstellung Pharm. Spezialitaten. Herausgegeben vom Syndikat Deutscher SpezialitatenrUnternehmen (1916 und 1921).

") Zur kolorimetrischen Bestimmung siehe nachfolgendes Kapitel.

Zur Kenntnis pharmazeutischer GuajakolSPraparate 703

Bei l l O o kein Wasser abgebend. Kaliumgehalt 15.95%, hieraus be$ rechneter Gehalt an CsH3. OH. OCHs . SOsK 99.06%, jodometrischer Kontrollwert 98.92 %"). Wasserloslichkeit 13.45 %.

D i e A u s s c h e i d u n g e n b e s t e h e n s o m i t a u s n a h e z u c h e m i s c h r e i n e m g u a j a c o l s 4 I S u l f 0 s a u r e m K a 1 i u rn.

OK ~ \ O C H ~ I 1 \/ S 0 3 K

Bleiazetat und ammoniakalische Kalziumchloridlosung lieferten die charakteristischen Niederschlagserscheinungen. Auf Eisenchlorids zusatz trat Blaufarbung auf. In einer Mischung von zwei Tropfen der lO%igen wasserigen Losung mit einigen Tropfen Salpetersaure (1.4) traten alsbald mikroskopisch feine, goldgelbe Nadeln von Dinitros guajakol auf.

111. G e e i g n e t e u n d u n g e e i g n e t e P o m e r a n z e n f l u i d s e x t r a k t e.

Nach gemachter Feststellung, dafi extraktlose Sirupe frei von Thiokolausscheidungen blieben, wurde zunachst gepruft, ob Pomes ranzeninhaltsstoffe, wie Hesperidin, Hesperinsaure, tannoide oder peks tose Stoffe Ursache der mil3lichen Erscheinung sind. Dies war nicht der Fall. Mit kleinen Zusatzen von Tannin, Gummi u. dgl. versehene ThiokoLZuckedlosungen blieben wochenlang klar. Schwach basische Zusatze wie Kalkwasser bewirkten in den vorschriftsmafiig gewiirzten und aufgekochten Thiokolsirupen eher eine erhohte als verminderte Haltbarkeit. Man ging hierauf zur Untersuchung der Pomeranzenr fluidextrakte des Handels, deren Besonderheiten und deren mutmafis liche Bereitungsweise iiber. Die Befunde und Ergebnisse waren ubers raschend.

1. Es kursieren teils stark, teils schwach alkoholische, teils nur ganz schwach saure, teils stark gesauerte Extrakte. - E i n e E i n s h e i t l i c h k e i t d e r B e r e i t u n g s w e i s e f e h l t e v o l l s k o m m e n .

2. Konsistenz, Wurzigkeit und Trockensubstanz der Extrakte waren hochst verschieden. Durch einfache Geruchss und Ges schmacksprufung offenbarte sich z. T. eine Minderwertigkeit, bei der man uber die Absatzfahigkeit betreffender Fabrikate staunt.

3. Ganz und gar untauglich und zu verwerfen sind mit Saures zusatz bereitete Extrakte. Je grofier der letztere, um so mehr neiqen die hiermit bereiteten Thiokolsirupe zur Ausscheidung von guajakols 4ssulfosaurem Kalium. - Durch den Sauregehalt wird das in allen Thiokolpraparaten enthaltene sehr leicht losliche basische Dikaliums

7 ) Nach E. R u p p , Archiv d. Pharm. 256, 192.


salz mehr oder minder zu schwerer loslichem, neutralem Kaliumsalz abgestumpft und dessen Loslichkeitsgrenze - zumal in 7% Thiokol enthaltenden Sirupen - u. U. uberschritten.

Zum Beleg des Gesagten seien die Erfahrungen an zwei Pome. ranzenfluidextrakten des Handels (H und CL) und an zwei nach Vorr schrift des Erganzungsbuches IV (EB), sowie obengenannten Manuals (OA) selbstbereiteten Extrakten angefiigt.

Trockenriickstand

Asche

I Selbst- 1 Selbst- I Handels- Handels- bereitung OA bereitung EB marke H marke CL

23.20 15.56 O / o 42.5 O i 0 __________

0.6 ',lo 1.33 O i 0 1.7 O i 0 rostgelb ____

Geruch Istarkn. C.Aur./starkn. C.Aur.1 brenzlig I n. Cort. Aur.

Loslichkeit in nicht klar I loslich _ _ ~ Wasser -

Geschmack 1 bitteraromat. 1 bitteraromat. /bitter u. s u e r /

1 klar starke Aus. fallung _ _ _ _ _ ~

I- 1 --I- I

/klar in kleinerl klar I Menge in Sirup 1 klar

~ - - ____ in Spiritus 1 wenig 1 klar 1 unloslich 1

bitter, etwas sauerlich

32.03 O/o

1.5 010

klar

klar

wenig

AlkoholsGehalt 1 36.88O/oV. 1 60.12 '10 1 31.7 O i O 1 40.5

0 81 ccm I1/loNaOH fur 100 ccm

ViskositatE) 1 136 Tropfen 1 123 Tropfen 1 67 Tropfen 1 130 Tropfen

Das I-landelspraparat H ist in jeder Beziehung unqualifizierbar. Der lediglich brenzlige Geruch deutet auf Uberhitzung. Die abnorme Viskositat und Trockensubstanzmenge spiegelt sich wieder in einer schleimig dicklichen K,onsistenz des Praparates und deutet auf einen ungewohnlichen Gehalt an kohlenhydratischen Ballaststoffen aus Schalenparenchym, die der niedrige Alkoholzusatz nicht zuriickzuhalten vermag. Ganz unnaturlich ist die hohe Aziditat, wobei noch zu be, merken, da8 der Saurezusatz z. T. aus Ameisensaure (als Konservies rungsmittel?) bestand. Aus dem Wasserdampfdestillat des Extraktes waren durch die Sublimatprobe wagbare Kalomelmengen abscheidbar.

Mit diesem sauren Extrakt waren sedimentfrei bleibende 7%ige Thiokolsirupe uberhaupt nicht zu gewinnen.

Die Handelsmarke CL mit nur wenig ubernormalem Sauregehalt lieferte wurzig schmeckende Sirupe, die, bei 50° unld loOD bereitet, klar blieben. Dieses Extrakt ist demnach ein gediegenes und wohb geeignetes Praparat.

6 ) In E n g l e r s Viskosimeter; Tropfenzahl in 1 Min. bei 200.

Zur Kenntnis pharmazeutischer GuajakoLPraparate 705

Mit den iiblichen 2.5% selbstbereiteten Pomeranzenextrakts EB gewurzter Thiokolsirup war triibschleierig und filtrationsbediirftig. Direkt klar war der Sirup nur bei Verminderung des Extraktzusatzes auf etwa 1%. Das erklart sich durch den hohen Gehalt an Alkohol (60%) und entsprechenden Mehrgehalt an atherischem 01 und nicht wasserloslichen Auszugsstoffen. Bei Wiirzung von Thiokolsirupen rnit diesem hocharomatischen EBdPomeranzenextrakt beschrankt man sich also zweckmai3igerweise auf einen 1 %igen Zusatz.

Es ist nicht nur nutzlos, dem Sirup einen tlberschufi an Extrakts stoffcn einzuverleiben, der nachher wieder herausgeklart werden mu8, sondern es wird dadurch auch die Thiokolloslichkeit herabs gesetzt. E i n r n i t 2.5% E B s E x t r a k t g e w i i r z t e r u n d a u f looo C. e r h i t z t e r T h i o k o l s i r u p (7%) z e i g t e n a c h k u r r z e r Z e i t K r i s t a l l a b s c h e i d u ng. Die AurantiasExtraktivr stoffe - darunter besonders das atherische 01 - sind wohl alkalis empfindlich. Beim Uberhitzen wird also basisches Guajakolsulfonat abgestumpft und ahnlich wie durch Sauerextrakt Monokaliums sulfonat ausgeschieden.

Im Pomeranzenextrakt OA entspricht dem schwacheren Alkohols gehalt ein geringerer Gehalt an atherischem 01 u. dgl., daher trubt es sich mit Wasser, lost sich aber in Sirup 2.5%ig klar auf. Die betreffende Manualvorschrift kann deshalb als ein geschickter Auss weg zur Herstellung eines speziell fur Thiokolsirupe geeigneten Pomes ranzenextraktes bezeichnet werden. Damit bereiteter ThiokoIsirup (Thiokol7%, Extrakt 2.5%) war klar und blieb dauernd abscheidungss frei, einerlei, ob die Losungstemperatur von 50° eingehalten oder uberschritten wurde.

,,Sirolin Roche", das Nachahmungsvorbild aller Sulfoguajakols sirupe, enthalt 6.5%, nicht 7% Thiokol. Hierin scheint uns eine weise und empfehlenswerte Beschrankung zu liegen. 7%ige Sirupe liegen an der Labilitatsgrenze. D i e V e r s c h i e d e n h e i t d e r H a n d e l s s P o m e r a n z e n e x t r a k t e i s t d e r A u s d r u c k e m p i r i s c h e n T a s t e n s n a c h A b h i l f e .

N e u e s P e r k o l a t o r s M o d e l l : Wie bekannt, stellen die ,,Glaswerke Schott u. Gen. in Jena" seit einigen Jahren porose SinterglassPlatten her, die sich in allerlei Filtergerate fur analys tische und praparative Zwecke einschmelzen lassen. Bei Herstellung obiger Fluidextrakte wurde zur Erprobung dieses neuartige Material als Siebs und WattesErsatz benutzt. Die vom Schottwerk nach unserer Zeichnung angefertigte und freundlichst iiberlassene Vors richtung besteht aus einer ca. 10 cm weiten und 15 cm langen Glass rohre, die gleich einem walzenformigen Scheidetrichter sich unten zu einer kurzen 6-8 mm weiten Hahnrohre verengt. Dicht uber der Verengungsstelle ist die 3 mm dicke Sinterplatte (weitporige Sorte) eingeschmolzen. Das vorschriftsmafiig durchfeuchtete Grobs pulver wurde direkt auf die Sinterplatte gepackt und 1. a. weiters behandelt. Als Perkolatordeckel diente die ubliche Stiilpflasche mit Auszugsflussigkeit. Das P e r k o 1 a t t r o p f t e b 1 a n k a b. Die durch den Hahn beliebig regulierbare Tropfgeschwindigkeit war weit

Archiv und Berichte 1926. 45

706

groner als benotigt wurde. Die Reinigung nach Gebrauch erzielt man aufierst glatt durch GegenstromeSpulung von der Hahnseite aus. - Das Gerat erwies sich daher als recht zweckmafiig und einfach zu handhaben. In Konusform ausgefiihrt, fafit der Perkolator bis zu 1 kg Auszugsgut. Als LosesEinsatz werden die Sinterscheiben bis zu 10 cm Durchmesser rnit dicht anliegendem Schliffrand her6 gestellt.

I n E r w a g u n g d e s U m s t a n d e s , d a f i d i e U n t a d e l i g e k e i t e i n e s T h i o k o l s i r u p s g a n z w e s e n t l i c h v o n d e r Q u a l i t a t d e s v e r w e n d e t e n P o m e r a n z e n e x t r a k t e s a b h a n g t , k a n n d e s s e n s o e i n f a c h e S e l b s t b e r e i t u n g n u r a n g e l e g e n t l i c h s t e m p f o h l e n w e r d e n.

E. R u p p und A. v. B r i x e n

IV. K o 1 o r i m e t r i s c h e G e h a 1 t s b e s t i m m u n g v o n T h i o k o l s i r u p e n u. dg l .

Die iibliche Bestimmung von Alkalisulfonaten durch Veraschung und Wagung des hinterbleibenden Alkalisulfats blieb bei der Suche nach einer Wertung fur Thiokolzubereitungen vornweg auBer Bes tracht. Sie ist hochst umstandlich und ein geringer Schutz gegen Praparate, die durch Kaliumsulfatzusatz analysenfest frisiert sind.

Auch eine Isolierung des Thiokols zur jodemerkurimetrischen Bestimmung8) schien zu umstandlich. Dagegen war zu erwarten, dai3 in einem bis zur annahernden Farblosigkeit verdiinnten Sirup der Thiokolgehalt durch eine besonders empfindliche Farbreaktion kolorimetrisch fafibar ist. Hierzu lag nahe die Kuppelung des phee nolischen Thiokols zu Oxyazofarbstoffen mit diazotierten Aminen oder vielmehr mit sulfierten Diazolosungen, die doppelt sulfierte und daher leicht in Wasser losliche Azofarbstoffe liefern mufiten.

Diese Voraussetzungen bestatigten sich, und zugleich erwies sich das einfachste sulfierte Amin, die iiberall vorhandene psSul9 fanilsaure, bzw. das ,,Ehrlichsche Diazoreagens", als die zwecks mal3igste Kuppelungsbase. Die /hNaphthylamins6,8eDisulfosaure (AmidoeGeSaure) liefert zwar einen leicht loslichen Farbstoff von noch tieferem Rot, ist aber eine nur selten vorhandene Substanz. Die hergestellten Kombinationen mit Phenylendiamin, os und psToluidin, msXylidin erwiesen sich teils durch ihre geringere Wasserloslichkeit, teils durch ihr stark braunstichiges Rot als weniger geeignet.

Zur Darstellung der gut kristallisierenden Azokorper wurden die Amine in salzsaurer Losung mit Natriumnitrit diazotiert, dann mit der Thiokollosung versetzt und ammoniakalisch gemacht. Aus den tieffarbigen Losungen schieden sich dann teils beim Stehen nach Erwarmen, teils beim Aussalzen die Azokorper aus. Sie sind aus heifiem Wasser umlosbar. Die Diazotierung der Sulfanilsaure wurde durch Salpetrigsauregas (aus AS2O3 + HN03) ausgefiihrt, da sich der

9) Jetzt zur Titration von Kalium sulfoguajacolicum im DAB. 6 aufs genommen.

Zur Kenntnis pharmazeutischer GuajakolsPraparate 707

aul3erst leicht losliche Farbstoff aus dem so gewonnenen salzfreien Reaktionsgemisch am leichtesten isolieren liefi. Einzelheiten hierzu erubrigen sich, da fur vorliegenden Zweck die Trockenausbringung bedeutungslos ist. Wesentlich war jedoch die Ermittelung, ob die Thiokolkomponenten (Guajakols4s und 5sSulfonat) gleich leicht kuppeln und die Farbtone beider Azokorper.

annahernd ubereinstimmen. Um Sonderlosungen zu vermeiden, wurde die Probung den im

Arzneibuch enthaltenen Reagenskonzentrationen zur Diazoreaktion in Harn angepafit:

1. 0.5 g fein zerriebene Sulfanilsaure kalt iO)gelost in 5 g Salzs saure und Wasser ad 100 ccm.

2. 0.5 g Natriumnitrit ad 100 ccm in Wasser gelost. Dazu kommt als kolorimetrischer Standard 3. T h i o k o l l o s u n g : 0.1 g in 100 ccm Wasser. Die gunstigsten in gleich starken Thiokollosungen gleich intenr

sive Farbtone liefernden Kombinationsbedingungen waren folgende: 10 ccm Sulfanilsaure, 5 ccm Natriumnitrit und 5 ccm Wasser werden gemischt und zur Diazotierung 15 Min. sich selbst uberlassen. Hierr auf fugt man die bis 5 mg enthaltende Thiokollosung hinzu, versetzt mit 2 ccm 10%igem Ammoniak und fullt die gleich weiten Versuchss rohren mit Wasser auf gleiche Schichthohe an.

Der zur Kuppelung in alkalischer Losung dienende Salmiakgeist mufi empyreumafrei sein, d. h. eine wie oben bereitete Diazollosung darf sich auf Ammoniakzusatz nicht rotlich farben. (Technische Ammoniaksorten hielten diese Probe gewohnlich nicht.) Natronlauge als Alkalisierungsmittel gab weniger pragnante Farbtone und Farbr unterschiede. Das zur Harndiazoreaktion verwenidete Nitritvolum reicht zur vollstandigen Diazotierung angewandter Sulfanilsaures menge stochiometrisch nicht aus. Es wurde daher fur vorliegenden Zweck so erhoht, da!3 auch bei Verwendung eines Nitrits mit schwankendem Feuchtigkeitsgehalt quantitative Diazotierung erfolgen kann. - Die Sulfanilsaures und Thiokolvergleichslosung mussen naturlich aus guten Praparaten exakt bereitet sein.

10) Mit heiD bereiteter Losung wurde bei der Diazotierung u. U. innere Farbstoffbildung, also Verkuppelung von diazotierter mit nicht diazotierter Sulfanilsaure, beobachtet. Offenbar spielen dabei Gleichgewichtsverschiedens heiten zwischen

HSO,<_)NH, und SO /--\NHs I 1 3\-/

in kalter und heiner Losung eine Rolle. 45.


Versuchsreihe mit 0.5-5 mg Thiokol in 35 mm weiten Probierz zylindernl') und nachtraglicher Verdiinnung mit Wasser auf 60 ccm = 7 cm Schichthohe: - -

- 1 2 3 4 5 6 7 8 9

10

Thiokolmenge

0.5 ccm = 0,5 mg 1 1, = 1 0

1.5 ,, = 1.5 ,, 2 ,, = 2 1,

2 5 ,, = 2.5 ,, 3 1, = 3 ,. 3.5 ,, = 3.5 ,, 4 17 = 4 ,, 4.5 ,, = 4.5 ,) 5 0 = 5 1,

Farbung

orange kraftig orange starker als 2 dunkelorange starker als 4 rotlichorange starker als 6

weinrot starker als 8

tiefrot

Unter 0.5 mg ThiokoI wurden die Farbtone fur eine befriedigende Schatzung zu flau, iiber 5 mg zu dunkel.

Zum azokolorimetrischen Vergleich dreier HauptSHandeIsmarken von Thiokol, bzw. guajakolsulfosaurem Kalium, dienten je 0.5, 0.75, 1.0, 1.25 und 1.5 mg der Praparate R; M; H. - A 11 e d r e i g a b e n i n g l e i c h e r K , o n z e n t r a t i o n g l e i c h e F a r b t o n e .

Die durch fraktionierte Kristallisation aus Thiokol isolierten Kaliumsalze der Guajakol~4~ und 5~Sulfosaure (s. 0.) lienen beim selben Vergleich eine ganz geringe Farbenverschiedenheit erkenneni2). Bei Nischungen beider Isomeren, wie das bei den Handelspraparaten der Fall ist, verwischt sich die minimale Differenz.

Auf Grund der so gesicherten Grundlagen fur eine einfache kolorimetrische Schatzung des Thiokolgehaltes pharmazeutischer Zubereitungen ergibt sich folgende

P r i i f u n g v o n S i r u p u s K a l i i s u l f o g u a j a c o l i c i (Sirolin, Guakalin u. dgl.).

3 g Sirup lost man zu 100 ccm Wasser auf. In vier weite Reagierrohren mint man je 10 ccm Sulfanilsaure,

5 ccm Wasser und 5 ccm Nitrit (0.5%iig), (oder mit Weglassung des Wassers 10 ccm Nitritlosung 0.25%ig) und schwenkt urn. Nach 15 Minuten mischt man zu

1') Besonders geeignet zur ,,Aufsicht", aber nicht notwendig sind Zylinder mit flachem Boden. Auch farblose 60-75rccm~Arzneigliser gleicher Weite sind brauchbar.

12) GroBer scheint die Farbverschiedenheit der schwerloslichen Kuppe. lungsprodukte mit Benzoldiazoniumchlorid zu sein. Jenes der 51Sulfosaure beschreibt v. H e y d e n als ziegelrot, das der 4&dfosaure als orange. (Ch. C. B1. 11, 1467 (1907).

Zur Kenntnis pharmazeutischer GuajakolrPraparate 709

I. 1.0 ccm der Siruplosung und 2 ccm Ammoniak lO!%ig. 11. 1.2 ccm Thiokollosung (1.2 mg) + 2 ccm Ammoniak log ig .

111. 1.5 ccm Thiokollosung (1.5 mg) + 2 ccm Ammoniak lO%ig. IV. 1.8 ccm Thiokollosung (1.8 mg) + 2 ccm Ammoniak lO%ig.

Nun bringt man durch Zugabe von ca. 35 ccm Wasser auf gleiche Schichthohe und vergleicht auf weiBer Papierunterlage die Farbs intensitat der Siruprohre mit jenen dcr Thiokolrohren.

Bei Ubereinstimmung mit Testrohr I ist der Sirup 4%ig. Bei Ubereinstimmung mit Testrohr I11 ist der Sirup 5%ig. Bei Ubereinstimmung mit Testrohr IV ist der Sirup 6%ig. Wie nun nach ublicher kolorimetrischer Technik durch eine

enger gezogene Versuchsreihe notigenfalls festgestellt wird. ob ein Sirup, dessen Farbintensitat beispielsweise uber 4% aber unter 5% Thiokol anzeigte, um 4.35 oder 4.65 oder 4.9%ig ist, braucht nicht weiter ausgefiihrt zu werden.

Bei beschriebener Ausfuhrungsweise entsprechen:

ccm ThiokolrTestlosung: 1 0.9 30,0 ccm 1 1.05 1 1.2 1 1.35 I 1.5 1 1.8 1 1.95 I 2.1

Nur e i n e Vergleichsprobe erfordert naturs lich die Feststellung eines vorgeschriebenen ThiokoLMindestgehaltes. Betrachtet man einen 6%igen Sirup als Norm13) und fordert, da8 , , de r G e h a l t n i c h t w e n i g e r a l s 5.8% b e t r a g e n d a r f " , so mischt man in einem 50~ccmsMefizvlinder 20 ccm Sulfanilsaure Init 10 ccm Nitrit und 10 ccm Wasser. Nach 15 Minuten giefit man die Diazolosung (ohne nachzuspiilen) zu gleichen Teilen in zwei gleich weite Probierrohre, fugt zu I 1 ccm Siruplosung (3 = lOO), zu I1 1.75 ccm Thiokoltest (0.1 %) und macht ammoniakalisch. - Der Farbd ton im Siruprohr darf nicht heller sein als im Testrohr.

= Oi0 Thiokol i. Sirup: 3.5'10 4 O / o 4.5'/,3 5'/o 6.5'10 7O/o

M i n i m a 1 t e s t :

Versuchsreihen: 1. S e l b s t b e r e i t e t e r 7 % i g e r T h i o k o l s i r u p : Die

Azofarbung von 1 ccm war starker als bei 2 ccm Test (d. h. O.l%ige Thiokollosung), schwacher als bei 2.2 ccm. Farbgleichheit bei 2.1 ccm. Das entspricht 0.21 g Thiokol in 3 g Sirup = 7.0 g in 100.

2. Thiokolsirup des Handels ,,Guakalin", Sollgehalt 7% : Sirups losung war etwas starker als bei 1.5 ccm Test, erheblich schwacher als bei 2 ccm Test. Farbgleichheit bei 1.6 ccm Test. Das entspricht 0.16 g Thiokol in 3 g Sirup = 5.3 g in 100.

3. Originalflasche ,,S i r o 1 i n" (Roche), Sollgehalt 6.5% : Die kzor farbung von 1 ccm Siruplosung war starker als bei 1.7 ccm Test, nur wenig schwacher als bei 2 ccm Test. Farbgleichheit liegt bei 1.9 bis 2 ccm 0.195 g Thiokol in 3 g Sirup = 6.5 g in 100. - Das Praparat entsprach also exakt der Deklaration.

13) Dem Entwurf zum DAB.6 entsprechend.


4. Handelspraparat ,,P u 1 m a k o 1". Thiokolsollgehalt 7%. Die Azofarbung von 1 ccm Siruplosung war starker als bei 1.5 ccm Test, schwacher als bei 2 ccm. Farbgleichheit liegt zwischen 1.6-1.7 ccm. Das entspricht im Mittel 0.165 g Thiokol in 3 g Sirup = 5.5 in 100.

5. Handelspraparat ,,H e 1 1 s i r i nl". Sol1 laut Aufschrift 0.25 g Kalium sulfoguajacolicum in 1 Kaffeeloffel enthalten. Die Azor farbung von 1 ocm war um ein geringes schwacher als bei 1.6 ccm Test, das entspricht 5-5.2% Thiokol. - Die Deklaration ist zutreffend bei Einsetzung von 5 g = 1 Kaffeeloffel voll.

Das beschriebene kolorimetrische Verfahren kann hiernach fur eine praktisch ausreichend genaue Schatzung des Thiokolgehaltes in Praparaten obiger Art als brawhbar bezeichnet werden.

V. Z u r B e u r t e i l u n g v o n K a l i u m s u l f o k r e o s o t i c u m . ,,Kalium sulfokreosoticum" kann nach dem Stand derzeitig be.

kannter, ganz oberflachlicher Erkennungsmale ebensogut als galer nisches wie als chemisches Praparat oder Geheimmittel bezeichnet werden (siehe dazu E. B. 4). Diese Durftigkeit veranlaDte uns, eine eingehende Untersuchung des wichtigen Praparates vorzubereiten. Im AnschluD an Obiges haben wir zunachst vorgefuhlt, inwieweit jodmerkurimetrisch und azokolorimetrisch zwei vie1 gebrauchte Handelssorten ubereinstimmen.

A r z n e i b u c h r g e r e c h t e m Kreosot ist eine gewisse Ges haltskonstanz an Guajakol, Kreosol und 'Kresolen eigentumlich. Die Technik seiner Sulfierung und Weiterumwandlung in ,,K,alium sulfod kreosoticum" durfte im wesentlichen allenthalben dieselbe sein. Gleiches Ausgangsmaterial vorausgesetzt, werden also Praparate verschiedener Provenienz sich gegen obige Schatzungsprobe ziemlich gleicli verhalten. Ungleiche Kreosotsorten, z. B. offizinelle Ware einerseits, mehr oder minder entguajakolte Ware andererseits, lieDen dagegen differierende Merkurierungswerte und Azofarbungen err warten. - Die so geprobten Kreosotsulfonate M und H zeigten in der Tat betrachtliiche Verschiedenheit:

1. M e r k u r i e r u n g s p r o b e : 0.2 g kreosotsulfosaures Kalium wurden nach der fur Thiokol gultigen Vorschrift (1. c.) mit 0.3 g Queckr silberoxyd, 2 g verdiinnter Essigsaure und 15 g Wasser genau 30 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt, dann abgekuhlt und mit 30-50 ccm Wasser in einen Titrierkolben ubergespult, der 25 ccm n/io Jod und 1-1.5 g Jodkalium enthielt. Nach dem Umschwenken und 2-3 Minuten Zuwartens titrierte man das nlicht in das Reaks tionsschema

R.HgCOOCH3 + JZ= RJ + Hg<COOCH3 J

eingegangene ,Tad mit nIlo Thiosulfat zuruck. J/io Verbrauch fur 1 g kreosotsulfosaures Kalium H = 70 ccm. J/lo Verbrauch fur 1 g kreosotsulfosauras Kalium M = 54-55 ccm.

(J/lo Verbrauch fur 1 g guajakolsulfosaur. Kalium = 81.5 ccm).

Zur Kenntnis pharmazeutischer Guajako1:Praparate 711

2. A z o t e s t : Wie oben diazotierter Sulfanilsaurelosung wurden steigende Mengen 0.1 %iger Losung von kreosotsulfosaurem Kalium zus gesetzt. Die gronte Farbintensitat war nach 5 Minuten langer Komr binationsdauer erreicht. Der Farbton war dunkler als bei Thiokol. besonders galt das fur Marke M.

O.loioige I Marke H I Marke M Losung

1 ccm orange dunkelorange 2ccm 1 hellrot 1 intensivrot 3 ccm intensivrot dunkelrot

In einem mit Marke H selbstbereiteten Sulfokreosotsirup (Vorr schrift Goda) f anden wir azokolorimetrisch die angewandten 10 % Kalium sulfokreosoticum wieder. Praktisch ist jedoch der AZOS test zur Gehaltsschatzung von Sulfokreosotsirupen unbrauchbar, da als Vergleichssubstanz immer die Marke Kalium sulfokreosoticum err forderlich ware, aus der der Sirup bereitet ist.

Die weitere Untersuchung sol1 zeigen, ob Kreosol als hoheres Homologes des Guajakols, allgemeinskoloristischer Erfahrung ents sprechend, den tiefer nuancierten Azofarbstoff liefert und die Merkur rierung durch sterischen EinfluB der weiteren Methylgruppc gebremst wird, so dai3 sich guajakolreichesKalium sulfokreosoticum von kreosolr reichem durch den Azotest und Jodquecksilbertiter unterscheiden laat.

N a c h t r a g l i c h e r Z u s a t z : ImEntwurf z u m D A B . 6 i s t v o r ~ gesehen:

1. E x t r a c t u m Au r a n t i i f 1 u i d u m , hergestellt durch Reperkolation mit verdiinntem Weingeist.

2. S i r u p u s K a l i i s u l f o g u a j a c o l i c i mit 6% Salz, 3 % Pomeranzenextrakt und 5 % Weingeist.

Die Losung des Salzes erfolgt ,,durch Erwarmen". Damit ist oben befurworteter Herabsetzung des Thiokolgehaltes

entsprochen und eine bindende Vorschrift fur Pomeranzenextrakt gel geben. Es gleicht dem des Erganzungsbuches, ist also reich an athes rischem Ul und alkoholischen Auszugsstoffen. - Die Wiirzung des Sirups mit 3% dieses Extraktes erscheint uns daher recht hoch gegriffen.