ANEMIA APLASICA Y

MIELODISPLASIAS

H O S P I TA L G E N E R A L S A N J U A N D E D I O SP O S G R A D O D E M E D I C I N A I N T E R N A

Dr. Miguel Reyes

• Ausencia total medula osea. Incompatible con la vida

Anemia aplásica.

• disminución de elementos celulares de la médula ósea.

Anemia hipoplásica.

• Disminución absoluta de tejido hematopoyético en la medula ósea

Hipoplasia medular.

• Mal funcionamiento de la medula ósea

Displasia medular.

ANEMIA APLASICA

• La anemia aplásica es una pancitopenia vinculada a hipocelularidad de la médula ósea.

Incidencia

Etiología

* Adquirida * Agentes químicos * Fármacos *Radiacion *Infecciosa *Inmunitarias

Secundario

Primaria

* Contitucional: - Anemia de falconi congenita- Adquirida idiopatica

ETIOLOGÍA 1 Primaria o idiopática

2 Secundaria a agentes físicos o químicos A) agentes que causan daño medular

dependiendo de la dosis– Radiaciones ionizantes– Medicamentos quimioterapéuticos– Benceno– Arsénico– AlcoholB) agentes que causan daño medular por

idiosincracia– Cloranfenicol– Fenilbutazona y similares– Inhibidores de la anhidrasa carbónica– Sales de oro – Misceláneos

3 Infecciones

4 Trastornos metabólicos

5 Hereditaria

6 Anemia de la insuficiencia renal crónica

7 Aplasia pura de serie roja CongénitaAdquirida

Fisiopatología

Afectación o alteración

de la células troncales o madre.

Numero inadecuado de precursores eritroide.

Pancitopenia (Eritrocitos, leucocitos y plaqueta).

• La insuficiencia de la médula ósea se debe a lesión grave del compartimiento de células hematopoyéticas.

• los análisis in vitro han sugerido que el depósito de células pluripotenciales está reducido a <1% de lo normal en los pacientes con enfermedad grave al momento de su presentación.

• Existe un defecto intrínseco en los citoblastos pluripotenciales en pacien- tes con anemias aplásicas generales: las células de pacientes con anemia de Fanconi muestran daño cromosómico y muerte al exponerse a determinadas sustancias químicas.

• Los telómeros son cortos en una gran proporción de los pacientes con anemia aplásica y se pueden identificar mutaciones en los genes del complejo de reparación del telómero.

• Lesiones por farmacos. Las lesiones de la médula ósea de origen exógeno se deben a agresiones causadas por ciertos agentes físicos o químicos.La vía metabólica seguida por muchos fármacos y sustancias químicas, ante todo si son polares y poco hidrosolubles, supone una degradación enzimática que termina con la formación de compuestos electrófilos con gran capacidad de reacción; esos productos intermedios son tóxicos porque tienen tendencia a unirse a las macromoléculas celulares.• Lesiones de mecanismo inmunitario. Los pacientes con anemia aplásica tienen u n numero creciente de células T citotóxicas activadas y ese numero suele disminuir cuando se aplica un tratamiento inmunodepresor eficaz; los análisis que permiten medir las citocinas indican un predominio de la respuesta inmunitaria T-1(interferón gamma y factor de necrosis tumoral). El interferón y el factor de necrosis tumoral inducen la expresión del Fas en las células que contienen el antígeno CD34, provocando la muerte celular por apoptosis.

CUADRO CLÍNICO

• Síndrome anémico• Infecciones por neutropenia• Síndrome hemorrágico mucocutáneo secundario a trombocitopenia• Adenopatía y esplenomegalia es infrecuente• Al encontrar adenopatía cervical , sospechar procesos infecciosos

localizados en la boca.

• En 80% de las anemias aplásicas constitucioales existe estatura baja y 15 y 30% cursa con alguna alteración,

– sindactilia, dismininución de numero de huesos del carpo, microsomía, microcefalía, malformaciones renales, estrabismos, hipogenitalismo, retraso mental o sordera.

• Un dato destacable de la anemia aplásica es que sus manifestaciones se circunscriben al sistema hematológico y que muchas veces los pacientes se encuentran subjetivamente bastante bien a pesar de que los recuentos sanguíneos estén bastante disminuidos. Cuando hay síntomas generales y pérdida de peso se deben sospechar otras causas de pancitopenia

Diagnostico

Hemograma

Biopsia medular

Resonancia magnetica

• En sangre periférica hay pancitopenia

• La anemia es normocítica normocrómica, o macrocítica (por la liberación temprana de eritrocitos) y existe reticulopenia.

• Los niveles de concentración de hierro aumentan, con depuración plasmática retardada, al disminuir la eritropoyesis.

• Hay linfocitosis relativa, trombocitopenia casi siempre intensa

• Son preferibles las muestras de punción y biopsias de médula ósea. Para evaluar la celularidad de la médula y cuantificar la proporción remanente.

La resonancia magnetica

Permite visualizar la medula osea de una forma mas clara, dada que la diferencia de las senales

que corresponden al hueso y a la grasa,

Puesto que en la hipoplasia medular, las celulas Hemopoyeticas son sustituidas por celulas grasas

Resultando un acortamiento de la fase T1 y pudiendoseLocalizar areas hiperplasica entra la medula osea

Anormales.

TRATAMIENTOTransplante de médula ósea•Hermano consanguíneo donante•Mortalidad varía de acuerdo a estudios: 10% a 30%•Incremento de sobrevida entre 45% a 80%•Rechazo es la mayor complicación•Enfermedad injerto contra huésped puede ser inmediata o tardía, 10% de mortalidad. Causa aun no determinada pero quizás sea mediada por linfocitos del donante•Sobrevida: 66% en general. Más de 25 años <60%, menores de 16 años 75%.

Terapia Inmunosupresora•ATG ( globulina antitimocítica)•Disminuye la producción de linfoquinas supresoras•Rápidamente reduce las circulantes a menos del 10% de valores iniciales•Aumenta células T y factores de crecimiento secundarias•Aprox. El 45% responden en enfermedad severa•In vitro no hay diferencia entre ATG y ALG•Protocolos de 10 a 28 dosis dado diario pero hay otros en cursos cortos por 4 días•No muy util en niños

Terapia InmunosupresoraCiclosporina (CSA)En el 50% de refractarios a otros tratamientosCausa HTA, convulsiones (hipomagnasemia)

Inmunosupresión intensaATG/ALG + CSARespuesta ocurre más temprano y las recaídas son menos frecuentesConviene en niñosSi se asocia G-CSF mejor respuesta

Terapia Inmunosupresora Timoglobulina a dosis de 3,75

mg/kg/día durante 5 días consecutivos. Debe administrarse Ciclosporina en combinación con Timoglobulina®, a una dosis de 5 mg/kg/día, administrada durante 4 a 6 meses y con una disminución paulatina en los pacientes que respondan.

APLASIA ERITROCITICA PURA • Existen formas más restringidas de insuficiencia

medular que afectan a una sola clase de las células que circulan con la sangre como la anemia arregenerativa en la aplasia eritrocítica pura, la trombocitopenia en la amegacariocitosis y la neutropenia con una médula sin células mie- loides en la agranulocitosis. En general, y a diferencia de la anemia aplásica y las M D S , las estirpes celulares no afectadas parecen ser cualitativa y cuantitativamente normales.

• La agranulocitosis, que es el más frecuente de estos síndromes, suele ser la complicación del consumo de algun fármaco o bien por acción tóxica directa o bien por mecanismo inmunitario.

DEFINICION Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• La P R C A se caracteriza por anemia con reticulocitosis y por la rareza de precursores eritroides en la médula ósea

• En los adultos, es un proceso adquirido, pero hay un síndrome constitucional que es idéntico: la anemia de Diamond-Blackfan o P R C A congenita, que se diagnostica al nacer o al comienzo de la infancia y con frecuencia responde al tratamiento con glucocorticoides.

ASOCIACIONES CLINICAS Y ETIOLOGIA

• La P R C A muestra asociaciones importantes con las enfermedades del sistema inmunitario.

• la aplasia eritrocítica puede ser la principal manifestación de una linfocitosis con granulaciones grandes o puede aparecer en el curso de una leucemia linfocítica crónica.

• Algunos pacientes pueden tener hipogammaglobulinemia. • La P R C A puede ser secundaria a una reacción idiosincrásica a

algun fármaco. • La administración subcutánea de eritropoyetina puede

desencadenar aplasia eritrocítica pura mediada por anticuerpos neutralizantes.

La P R C A se produce a través de varios mecanismos. En la sangre se encuentran muchas veces anticuerpos dirigidos contra los elementos precursores de los eritrocitos, pero el mecanismo inmunitario más comun es probablemente una inhibición de la eritropoyesis causada por las células T. En casos concretos pero muy bien estudiados se ha demostrado que existe una actividad citotóxica de los linfocitos restringida por el locus de histocompatibilidad, o que reside específicamente en las células infectadas por el virus I de leucemia y linfoma de células T humanas, así como una actividad inhibidora de la eritropoyesis por parte de las células citotóxicas naturales.

INFECCION PERSISTENTE POR EL PARVOVIRUS B19.

• La infección crónica por parvovirus es una causa importante de P R C A que se puede combatir.

• Este virus habitual produce en los niños un exantema benigno y un síndrome de poliartralgias en los adultos.

• En los pacientes con hemolisis subyacente la infección por parvovirus puede provocar una crisis aplásica transitoria y un empeoramiento brusco, aunque pasajero, de la anemia debido al fallo de la eritropoyesis.

• En las personas normales, la infección aguda desaparece después de formarse los anticuerpos neutralizantes contra el virus, pero en el ámbito de una inmunodeficiencia congénita, adquirida o yatrógena, la infección vírica puede cronificarse.

• La médula ósea muestra aplasia eritrocítica y la aparición de normoblastos gigantes un signo citopático de la infección por el parvovirus B19 que es muy sugerente desde el punto de vista diagnóstico.

El tropismo del virus por los progenitores eritroides del ser humano se debe a que este virus utiliza el antígeno eritrocítico como receptor celular para penetrar en los eritrocitos.

La toxicidad directa del virus si hay una demanda alta de eritrocitos produce anemia; en las personas normales, el cese transitorio de la eritropoyesis no se manifiesta clínicamente, y los síntomas cutáneos y articulares están mediados por el depósito de inmunocomplejos.

• La aplasia eritrocítica es compatible con una supervivencia prolongada utilizando sólo como cuidados de sostén las transfusiones de eritrocitos y los quelantes del hierro. En la infección persistente por el parvovirus B19 casi todos los pacientes responden a la administración de inmunoglobulina intravenosa (p. ej., 0.4 g/kg/día durante cin- co días)

• La mayoría de los pacientes con PRCA responden favorablemente a los inmunodepresores y tambien son eficaces la ciclosporina, A TG, azatioprina, ciclofosfamida y el anticuerpo monoclonal daclizumab, un anticuerpo al receptor IL-2.

TRATAMIENTO

SINDROMES MIELODISPLÁSICOS (MDS)

• Grupo de trastornos clonales de la célula primordial hematopoyética caracterizados por:

– Defectos en la maduración (Hematopoyesis ineficaz)– Constelación de citopenias (Estados dismórficos)– Médula ósea hipercelular– Riesgo elevado de transformación en LMA

EPIDEMIOLOGÍA• Los MDS pueden ser idiopáticos (primarios)

– Pacientes ≥ 50 años (m= 68 años)– Premoninancia en varones – Forma más frecuente de insuficiencia de médula ósea

• 35-100 casos / Millón de personas en población general• 120-500 casos/ Millón de pacientes geriátricos

• Los MDS secundarios– Tratamiento A cualquier edad– 15% dentro de los 10 años posteriores a tratamiento intensivo

contra cáncer

Pediatricos Leucemia monocítica

ETIOLOGIAExposiciones ambientales

oRadiaciónoBenceno

Tratamientos antineoplasicosoAlquilantes radiomiméticos

oBusulfánoNitrosureasoProcarbazina

oInhibidores de la topoisomerasa del DNA

(Latencia: 5-7 años)

(Latencia: 2 años)

•Anemia aplasica•Anemia de Fanconi

MIELODISPLASIA

CLASIFICACIÓN FAB

Se basa en la FABIntenta definir subtipos más homogéneos LMMC: neoplasias mielodisplásicas /mieloproliferativas

(NMD/MP)Disminuye el umbral de blastos de la leucemia aguda a

20% Elimina AREB-T,Valor pronóstico de la displasia en más de un linajeIntroduce conocimientos de la genética Reconoce el Síndrome5q(-) como una entidad definida.

CLASIFICACIÓN DE LA OMS

CLASIFICACIONCLASIFICACION DE LOS SINDROMES MIELODISPLÁSICOS OMS

Enfermedad

Frecuencia

Signos hematicos

Signos en médula ósea

Pronóstico

RA 5-10% AnemiaNo hay blastos (escasos)

Displasia eritroide< 5% blastos <15% sideroblastos

Evolución lentaT= 6%

RARS 10-12% AnemiaNo hay blastos (escasos)

Displasia eritroide< 5% blastos ≥15% sideroblastos

Evolución largaT= 1-2%

RCMD 24% CitopeniasNo hay blastosNo hay cilindros de Auer

Displasia en ≥10% de 2 LC< 5% blastos ≥15% sideroblastos

Evolución variableT= 11%

RCMD-RS 15% Citopenias Displasia en ≥10% de 2 LC

RAEB-1

40%

Citopenias<5% de blastosNo hay cilindros de Auer

< 5% blastos ≥15% sideroblastos

I.MO ProgresivaT= 25%

RAEB-2 Citopenias5-19% de blastos± Cilindroes de Auer

Displasia de 1 o varias LC5-9% de blastos± cilindros de Auer

IMO ProgresivaT= 33%

MDS-U Se desconoce

Citopenias Displasia en línea mieloide o plaquetas. <5% de blastos

Se desconoce

5q Se desconoce

Anemia< 5% de blastosPlaquetas ±

<5% de blastosNo hay cilindros de AuerDeleción aislada de 5q

Supervivencia larga

FISIOPATOLOGÍATrastorno clonal de la célula madre hematopoyética que

provocar una alteración de la proliferación y la diferenciación celular

• Alteraciones citogenética (± 50%)• Aneuploidía más frecuente que traslocación

ManifestacionesHematológicas

• Acumulación de lesiones genéticas•Pérdida de genes de supresión tumoral•Mutaciones que activan oncogenes

FISIOPATOLOGÍA• Alteraciones citogenéticas

– Pérdida de una parte o todo el cromosoma• Cromosomas 5,7 y 20• Trisomía 8

– Relacionadas con la causa• Inhibidores de la topoisomerasa II 11q23• Leucemia mielomonocítica crónica t(5;12)

Gen quimérico: tel-PDGFß

• Mutaciones génicas– N-ras Oncogén– P53 e IFR-1 Genes supresores– Bcl-2 Gen antiapoptótico

MANIFESTACIONES CLÍNICASSIGNOS Y SINTOMAS

Primeras fases Anemia– Cansancio– Debilidad– Disnea– Palidez de aparición gradual

50% Asintomáticos (Dx. Incidental)

Infecciones recurrentesHemorragias

INSUFICIENCIA DE LA MÉDULA OSEA

ANTECEDENTES SINTOMATOLOGÍA PATOLOGÍAS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

DATOS DE LABORATORIOSANGRE

– Anemia– Macrocitosis– Plaquetas grandes sin granulaciones– Neutrófilos con cuerpos de Döhle– Mieloblastos periféricos– Leucocitos normales o bajos

MANIFESTACIONES CLÍNICASDATOS DE LABORATORIOMÉDULA ÓSEA

– Celularidad normal o abundante– Cambios diseritropoyéticos– Sideroblastos en anillo– Granulaciones escasas de precursores granulocíticos– Aumento de mieloblastos y megacariocíticos– Nucleos megaloblásticos – Hemoglobinización deficiente

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Las carencias de vitamina B 1 2 o de folato deben sospecharse por los antecedentes y hay que excluirlas usando las pruebas sanguíneas adecuadas.

• Se observa displasia de la médula ósea en las infecciones víricas agudas, en las reacciones a fármacos o en las intoxicaciones por productos químicos, pero estos casos suelen ser transitorios.

• La Organización Mundial de la Salud considera que la

presencia de 20% de blastos en la médula es el criterio que permite diferenciar la leucemia mieloide aguda, del síndrome mielodisplásico.

• La mediana de supervivencia varía extraordinariamente, desde años, en el caso de personas con la anemia 5q— o sideroblástica, hasta meses en el de la anemia refractaria con exceso de blastos o la pancitopenia intensa que se manifiesta por la monosomía 7

• Casi todos los pacientes fallecen a causa de las complicaciones de la pancitopenia, y no por la trans- formación leucémica; posiblemente un tercio muera de- bido a otras enfermedades ajenas a la MDS.

PRONÓSTICO

PRONÓSTICO

TRATAMIENTO

Individualizado teniendo en cuentaEdadPerformance statusComorbilidadesGrupo de riesgo

GRUPO DE BAJO RIESGO

ObjetivosMejorar las citopeniasMejorar la calidad de vidaDisminuir las complicaciones infecciosasDisminuir el requerimiento transfusionalProlongar la sobrevida

GRUPO DE BAJO RIESGO

Citopenias leves estables asintomáticas observación Tratamiento de sostén:

Transfusion de hemoderivadosEritropoyetinaEritropoyetina + G-CSFFactores trombopoyéticosQuelantes de hierro

Tratamiento inmunosupresor (ATG–Ciclosporina)Tratamiento inmunomodulador (talidomida-lenalidomida

GRUPO DE ALTO RIESGO

ObjetivosRetrasar la evolución a leucemia agudaProlongar la sobrevidaOpcionesTratamiento hipometilante (decitabina-5azacitidina)Quimioterapia intensivaTransplante alogeneico

BIBLIOGRAFÍA

• Klosinski D. Insuficiencia de la médula ósea. En: Rodak B. Hematología. Fundamentos y aplicaciones clínicas. 2 Ed. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires 2004. pp 245-253.

• Ruiz G. Hipoplasias y displasias medulares. En: Ruiz G. Fundamentos de hematología 4 Ed. Editorial Médica Panamericana. 2009. pp 117-127.

• Medicina interna harrison capitulio 107

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