"Risiken pflanzlicher Stoffe – NEM ohne Risiken ?" - Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen (Bundesinstitut für Risikobewertung, BfR, Abteilung Lebensmittelsicherheit)

BU

ND

ES

INS

TIT

UT

FÜ

R R

ISIK

OB

EW

ER

TU

NG

„Risiken pflanzlicher Stoffe – NEM ohne

Risiken ?“

Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen

Abteilung Lebensmittelsicherheit

Bundesinstitut für Risikobewertung

Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 2

Vorkommen und Bedeutung von Pflanzen(-teilen) in Lebensmitteln

• Traditionelle Verwendung

• Gemüse und Früchte

• Gewürze und Kräuter

• „Neuere Einsatzgebiete“

• Nahrungsergänzungsmittel (NEM)

• Neuartige Lebensmittel

• Isolierte Inhaltsstoffe O

OR

R

R

R

R

R

R

+


Beurteilung von potentiell toxischen Pflanzenstoffen

natürliche Bestandteile von Obst, Gemüse, Kräutern und Gewürzen

normale und abwechslungsreiche Ernährung

geringe Exposition

Potentiell problematisch:

erhöhte Exposition, z.B. bei einseitiger Ernährung oder bei

Einnahme bestimmter Nahrungsergänzungsmittel

Paracelsus (Theophrastus von Hohenheim, 1493-1541) „All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.“


Besonderheiten bei der Risikobewertung von Pflanzen

und pflanzlichen Zubereitungen

• Matrixeffekte (Bioverfügbarkeit, Bio(de)aktivierung)

• Neubewertung von Zubereitungen (Extrakte, Konzentrate NEM)

• Abgrenzung zu Arzneimitteln (traditionelle AM)

• Psychotrope Wirkungen

• Expositionsabschätzung

• Einzelfallentscheidung

Coppens et al. (2006)


Phototoxizität

Metabolisierung von Fremdstoffen

Furocumarine

Johanniskraut

OO O

R1

R2

12

345

81‘2‘

3‘4‘

5‘

Hyperforin

Cumarin,

Kavalaktone Lebertoxizität

Zellatmung Cyanogene

Glykoside

Amygdalin

Mechanismen toxischer Wirkungen/Angriffspunkte

von Pflanzenstoffen


Study group: 24 healthy non-smoking subjects (12 ♀ 12 ♂)

each receiving all the 4 applications (one-week distance of time)

administration in the morning on an empty stomach

Study design

Four-way crossover study

according to criteria of

investigation of bioequivalence

(relative bioavailability) in

pharmacology

Intraindividual comparison of

kinetics reduces variability

Collection of blood: after 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 min (peak level: time, extent ?)

Quantitative collection of urine: 0-2, 2-4, 4-6, 6-8 h (amount excreted ?)

Measurement: 7OHC (glucuronidase pre-treatment, LC-MS/MS, deuterated internal standard)

Way D

Way C

Way B Way A

12 mg coumarin in a

capsule, reference

1.92 g Cassia cinnamon

(coumarin: 6240 mg/kg,

12 mg) in 7 capsules

125 mL self-prepared cinnamon tea

(coumarin: 96 mg/L, 12 mg)

1.92 g cinnamon

(coumarin: 6240 mg/kg,

12 mg) in 200 g rice pudding

(Abraham et al.

Mol.Nutr. Food Res 2011)


Results

7-OH-Coumarin in plasma

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 15 30 45 60 75 90 105 120

min after administration

ng/mL

A Coumarin cps

B Cinnamon cps

C Cinnamon tea

D Rice pudding

(Abraham et al. Mol. Nutr. Food Res 2011)


Neurotoxizität

-Thujon

GABA Antagonist

Morphin

ZNS

Solanin, Chaconin

Cholinesterasehemmung

Ephedrin Alkaloide

Adrenalin Agonist

O


von Pflanzenstoffen


Genotoxizität/ Kanzerogenität

OCH3

R

CH2

CHCH2

CH2

CHCH2

O

O

Safrol

Methyeugenol, Estragol

Aristolochiasäure

Pyrrolizidinalkaloide


von Pflanzenstoffen


Hormonsystem

Isoflavone

estrogene Wirkung

Glycyrrhizin

mineralkortikoide Wirkung

O

H

H

COOH

H

O

O

COOH

OH

OH

O

OOH

OH

OH

HOOC

OHO

OH OOH

Genistein


von Pflanzenstoffen


Struktur: Isoflavone - Estradiol


Strukturähnlichkeiten mit Estradiol

Phytoestrogene imitieren Östrogene

ER ER

Phytoöstrogen

(Daidzein)

Steroidales Östrogen

17b-Estradiol

..wirken östrogenartig....

ER = humaner Östrogen-Rezeptor


Molekulare Wirkungen von Hormonrezeptor-Liganden

Östrogene: 17 b-Estradiol [E2]

Der Östrogen-Rezeptor [ER]

Östrogen-

Rezeptor

mRNA

Zielproteine Zelle

Zelluläre Funktionen werden beeinflusst

z.B. Proliferation und Wachstum von Zellen

Zellkern Kernrezeptor

+ Co-Faktoren G

G

G

Agonistische Wirkung: östrogenartige Wirkung

Antagonistische Wirkung: antiöstrogenartige Wirkung


Estrogenrezeptoren ER-alpha und ER-beta

Gruber et al. 2002; Kuiper et al. 1997 u. 1998

Relative Bindungsaffinität:

Deutliche Unterschiede je nach Ligand und Rezeptortyp

0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000 Estradiol

Coumestrol

Genistein

Daidzein

Rela

tive L

ichte

inheite

n

Konzentration nMRelative potency

EC50 E2/

EC50 test compound

E2 1

Daidzein 4 x 10-4

Genistein 3 x 10-4

1000-fold less

potent



Target group:

peri-/post-menopausal women

=

potential risk group !

Jakobs et al., 2009; Mol. Nutr. Food Res.: Systemtischer Review:

keine nachweisbaren Wirkungen!


Datenanalyse: Wachstumsstimulation von humanen

Brustkrebszellen durch Genistein in vitro

MCF7 = estrogen-sensitive humane

Brustkrebszelllinie

Wachstumstimulation durch Isoflavone

in niedrigen Konzentrationen in vitro

Daten aus Hsieh et al. 1998


Datenanalyse: Wachstumsstimulation von humanen

Brustkrebszellen durch Genistein in vivo

Daten aus Ju et al. 2006 und Allred et al., 2004

NC ( Negativ-Kontrolle); SF (Sojamehl + Isoflavon-

Gemisch); MOL (Soja Melasse); NS (Soja-Extrakt-

Präparat); MI (Isoflavon-Gemisch aufgereinigt); Gi (reines

Genistin); PC (Positiv-Kontrolle mit 17beta-Estradiol)

Gabe von Genistein in äquivalenten Mengen

Athymische, ovariektomierte Mäuse (implantierte MCF-7 Brustkrebszellen)

MCF-7 = Kontrolle, 500 GEN = 500 ppm Genistein, E2 =

17beta-Estradiol


BfR Risikobewertung: in vivo Daten

Besorgnis über potenziell nachteilige Effekte,

insbesondere Promotion einer Kanzerogenese

Förderung der Kanzerogenese durch Genistein im Tiermodell (Xenograft)

Im Tiermodell an Mäusen mit implantierten menschlichen Brustkrebszellen

bewirkte Verfütterung von Genistein bzw. Sojaproteinisolat beschleunigte Wachstum

dieser Tumorzellen.

Ju et al., 2001; Ju et al., 2006; Power et al., 2006; Saarinen et al., 2006

Aber: Uneinheitliche Datenlage, verschiedene Tierstudien / Tiermodelle zeigen

keine Tumor-promovierenden Effekte.

Übertragbarkeit auf den Menschen gegeben?

Besteht ein Risiko prokarzinogener Effekte insbesondere bei Frauen mit erhöhtem

Brustkrebsrisiko bzw. mit bereits vorhandenen (unbekannten) Estrogenrezeptor-

positiven Mammakarzinomzellen?


Datenanalyse: Humanstudien Isoflavone und Brustkrebs

Risikoanalyse höchster Isoflavon-Aufnahme (20 mg

und mehr) gegen niedrigste Aufnahme ( 5 mg oder

weniger) in Populationen asiatischem oder asiatisch-

amerikanischem Ursprungs

Eher protektive Eigenschaften

Risikoanalyse höchster Isoflavon-Aufnahme (0,8 mg

und mehr) gegen niedrigste Aufnahme ( 0,15 mg

oder weniger) in Westlichen Populationen

Keine Effekte

Zielgruppe: Brustkrebspatientinnen

• Begrenzte humane Datenlage weist auf keine adversen Effekte (sondern sogar eher auf protektive)

am Brustgewebe hin (Guha et al. 2009, Wu et al. 2007, Boyapati et al. 2005, Shu et al. 2009, Khan et

al. 2012 – Gewährleisten eher die Sicherheit von Sojalebensmittel))

Daten aus Wu et al. 2008

Weitere Informationen siehe BfR-Review: „Risks and benefits of dietary isoflavones for cancer“;

Andres et al. 2010, Critical Reviews in Toxicology, in press


BfR Stellungnahme (039/2007):

Isolierte Isoflavone sind nicht ohne Risiko

Lebensmittel müssen sicher sein, EU-Verordnung (EG) Nr. 178/2002.

• Behauptete günstige Wirkungen isolierter Isoflavone auf peri-/ postmenopausale

Beschwerden (vasomotorische Symptome) eher fraglich

(Health Claim von EFSA abgelehnt in 2011 !).

• Potenzial zur Auslösung gesundheitlich nachteiliger Wirkungen

(z. B. weibliche Brustdrüse, Uterus, Schilddrüse) unzulänglich untersucht.

• Sicherheit beim Menschen nicht ausreichend belegt, insbesondere bei Langzeitgabe und

höherer Dosierung. Gesundheitliche Unbedenklichkeit isolierter Isoflavone nicht ableitbar.

• Zielgruppe = Risikogruppe?

- Frauen in der peri-/ postmenopausalen Phase

- erhöhtes Brustkrebsrisiko

Empfehlung BfR: Gegenwärtig keine wissenschaftliche Basis für Empfehlung

der Einnahme isolierter / angereicherter Isoflavone in

Lebensmitteln, insbesondere in höheren Dosen und langfristig.


Risikobewertung / Management: Maßnahmen

die Ableitung von TDIs (duldbare tägliche Aufnahmemenge),

z.B. Cumarin

die Festlegung von Höchstmengen in Lebens- und Futtermitteln

z.B. Thujon, Glycoalkaloide, Mutterkorn

bzw. die Ableitung von „sicheren Höchstaufnahmemengen“

(safe upper limits), z.B. -Carotin

Verwendungs-, Verzehrsempfehlungen/-einschränkungen

z.B. Estragol, Methyleugenol, Safrol, Glycyrrhizin

Information des Verbrauchers zu möglichen nachteiligen

Wirkungen, z. B. Johanniskraut, Glycyrrhizin, Kava-Kava

Verbot spezifischer Pflanzenvarietäten und/oder deren

Inhaltsstoffe,

z.B. Aristolochiasäure, Pyrrolizidinalkaloide, Kava-Kava


Besonderheiten bei der Risikobewertung von Pflanzen(-teilen) in

Lebensmitteln

• Durch fehlende Erstattung von Phytopharmaka (Arzneimittel, registriert

oder zugelassen nach AMG) und Probleme bei der Neuzulassung hat sich

in den letzten Jahren eine Verschiebung in Richtung Nahrungs-

ergänzungsmittel („NEM“= Lebensmittel) ergeben

• Neubewertung von Zubereitungen (Extrakte, Konzentrate → NEM)

• Globalisierung: neue Pflanzen und Pflanzenteile aus anderen Kulturen in

Europa erhältlich

• Expositionsabschätzungen, Matrixeffekte, Einzelfallentscheidungen

! Rechtliche Rahmenbedingungen für Lebensmittel müssen

beachtet werden, d.h. sowohl nationale wie auch europäische

Rechtsnormen


• Bezieht sich auf den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen zu Lebensmitteln

• Gilt ebenso für „andere Stoffe“, unter die auch Pflanzen und Pflanzenteile fallen, die Lebensmitteln zugesetzt werden

• Artikel 8: Stoffe, deren Verwendung Beschränkungen unterliegt, die verboten sind oder die von der Gemeinschaft geprüft werden → Anhang III

• 3 Kategorien in Anhang III:

Teil A: Verbotene Stoffe

Teil B: Stoffe, deren Verwendung eingeschränkt ist

Teil C: Stoffe, die von der Gemeinschaft geprüft werden

Es handelt sich um eine EU-Verordnung, die bisher von den Mitgliedsstaaten einzeln (=national) umgesetzt werden muss!

Die Verordnung (EG) Nr. 1925/2006: „Anreicherungsverordnung“


Welche Pflanzen werden bewertet?

EFSA (2009) http://www.efsa.europa.eu/cs/BlobServer/External_Rep/esco_report_botanicals_en,0.pdf?ssbinary=true

• Extrakt aus der getrockneten Schale von Bitterorganen

• Grüntee-Extrakt

• Extrakt aus getrockneten Blättern des Indischen Basilikums

• Extrakte aus getrockneten Früchten des Bitterfenchels

• Leinsamen

• Weizenkleie

Ad-hoc AG „BVL-Stofflisten“

Entscheidungsbaum

Tabelle mit ~ 600 Pflanzen und Pflanzenteilen

Hitliste BfR

Zubereitungen

http://www.efsa.europa.eu/cs/BlobServer/External_Rep/esco_report_botanicals_en,0.pdf?ssbinary=true


„BVL-Stoffliste“

• insgesamt >600 Pflanzen oder Pflanzenteile, die vorläufig einer der drei

Listen zugeordnet wurden

• Liste enthält folgende Angaben: Beispiel:

- Droge / Stoff Fingerhut

- Synonyme Fingerkraut, Waldglöckchen,

Waldschelle

- Droge/Stoff (lat.) Digitalis …. folium

- Stammpflanze Digitalis spp.

- Angabe, ob als Lebensmittel bekannt nein

- Einstufung als Novel Food nein

- Verwendung als traditionelles Arzneimittel ja

- Einordnung in Liste A, Liste B oder Liste C Liste A

- Anmerkungen äußerst giftig Ia (Wink/ Wyk), sehr stark

giftig +++ (Roth/ Daunderer), AT LM-

Buch Tee: nicht verwendet

- Risiken typische Herzglykosidvergiftung, sehr

geringe therapeutische Breite, Senkung

der Herzfrequenz, Herzstillstand, …, Tod

- Kritische Inhaltsstoffe Herzwirksame Glykoside


Leitfaden zur Risikobewertung von Pflanzen und

pflanzlichen Zubereitungen in Lebensmitteln

Ziel der Bewertung: Aussage, ob die Verwendung einer Pflanze oder

einer pflanzlichen Zubereitung in Lebensmitteln in der beabsichtigten

Form, Menge und Verabreichungsdauer basierend auf den

vorliegenden Daten ein gesundheitliches Risiko darstellt.

EFSA (2009) Guidance on Safety assessment of botanicals and

botanical preparations intended for use as ingredients in food

supplements.

http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/1249.pdf




toxikol. Daten

Sachdaten

1. Identität der Pflanze bzw. der pflanzlichen Zubereitung

2. Angewendete Produktionsverfahren

3. Chemische Zusammensetzung

4. Spezifikation

5. Stabilität der verwendeten Pflanzen und pflanzlichen Zubereitungen

6. Vorgeschlagener Verwendungszweck und –menge als Lebensmittel

7. Andere Verwendungszwecke

8. Bewertungen und Einstufungen durch andere Gremien

9. Expositionsdaten und –abschätzung

10. Gefahrenidentifizierung und –charakterisierung

11. Risikocharakterisierung




Sicherheits-

bedenken

Bewertung der verfügbaren Daten bezogen auf die Zubereitung

(Prüfung auf Level A)

Bewertung weiterer Daten bezogen auf die Zubereitung

(Prüfung auf Level B)

weitere Daten

erforderlich

Keine

Sicherheits-

bedenken

z. B. presumption

of safety

Sicherheits-

bedenken

Keine

Sicherheits-

bedenken


Zusammenfassung

Beurteilung von potentiell toxischen Pflanzenstoffen

Es gibt ein breites Spektrum potentiell toxischer Pflanzeninhaltsstoffe

Für die Bewertung ist die Betrachtung der Aufnahmemenge

entscheidend:

Eine Aufnahme dieser Stoffe als Bestandteil natürlicher

Nahrungsmittel in meist kleinen Aufnahmemengen ist in der

Regel unbedenklich

Die Verwendung in isolierter und angereicherter Form ist mit der

natürlichen Aufnahme nicht vergleichbar

Matrixeffekte (Bioverfügbarkeit, Aktivierung, Detoxifikation) noch unklar

Abgrenzung zu Arzneimittel (traditionelle AM)

Die Bewertung von NEM mit sog. „Botanical“ wird noch länger im Focus der

Risikobewertung stehen

Merke: „Natürlich bedeutet nicht „sicher“!“


BfR Buch 01/2012: (ISBN 3-938163-76-3)

Lycium barbarum (Gojibeeren): Sicherheitsbewertung auf Level A: z.Zt. Keine abschießende

gesundheitliche Bewertung möglich

Withania somnifera (Schlafbeere): Wurzel und Extrake daraus; Empfehlung:

Aufnahme in Anhang III, Liste C der VO Nr 19257/2006

Pueraria lobata (Kudzuwurzel): Empfehlung: Aufnahme in Anhang III, Liste C

Pausinystalia yohimbre (Yohimbe): Sicherheitsbewertung auf Level A: weitere Daten

erforderlich, für Level B Vorlage klinischer Daten erforderlich

Catha edulis (Khat): Sicherheitsbewertung auf Level A: Verwendung möglicherweise

gesundheitsschädlich – Unsicherheiten hinsichtlich Suchpotential

Aristolochia spp. (Aristolochia-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III

Aconitum spp. (Eisenhut-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III

Digitalis spp. (Fingerhut-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III

Ephedra spp. (Meerträubel-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III

BU

ND

ES

INS

TIT

UT

FÜ

R R

ISIK

OB

EW

ER

TU

NG

Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen

Abteilung Lebensmittelsicherheit

Bundesinstitut für Risikobewertung

Thielallee 88-92 D-14195 Berlin

Tel. 0 30 - 84 12 - 3747 Fax 0 30 - 84 12 - 3003

www.bfr.bund.de

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit

Health & Medicine

"Risiken pflanzlicher Stoffe – NEM ohne Risiken ?" - Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen (Bundesinstitut für Risikobewertung, BfR, Abteilung Lebensmittelsicherheit)