- Parasympathikus - Sommersemester 2010 · Parasympathikus. Sympathikus. 1. Neuron. Acetylcholin....

- Parasympathikus -

Sommersemester 2010

Lernziele

- Aufbau und Funktion des parasympathischen Nervensystems

- Kenntnis der Rezeptortypen

- pharmakologische Interventionmöglichkeiten:

- Substanzklassen

- Indikationen

- Nebenwirkungen

Parasympathikus Sympathikus

1. NeuronAcetylcholin

2. Neuron

Acetylcholin Noradrenalin

Adrenalin

Acetylcholin

nikotinische Rezeptoren

muskarinischeRezeptoren

adrenergeRezeptoren

ParasympathomimetikaParasympatholytika

NikotinGanglienblocker

NikotinGanglienblocker

SympathomimetikaSympatholytika

Acetylcholin (Ach) - Synthese und Abbau

Cholin

Acetat

CholinacetyltransferaseAcetylcholin

(Ach)Ach-Esterase,Butyrylcholinesterase

Cholin

Acetat

R

Cholin

CholinAc-CoA

ACh ACh

•Hydrolyse von ACh zu Cholin in < 1 ms

•Cholin 10.000x schwächer wirksam als ACh

ACh

AP

[Ca2+]i ↑

AChE AChE

Acetylcholin-Rezeptoren

1. Nikotinische ACh-Rezeptoren (Ligand-gesteuerte Ionenkanäle)a) neuronaler Typ NN (2. symp. und parasymp. Ganglion )b) muskulärer Typ NM (Motorische Endplatte der Skelettmuskulatur)

2. Muskarinische ACh-Rezeptoren (G-Protein gekoppelte Rezeptoren)Rezeptoren M1-5 (auf den parasympathisch innervierten Endorganen

und im ZNS)

M1-Rezeptoren (Gq11) M2-Rezeptoren (Gi, 0) M3-Rezeptoren (Gq11)Lokalisation Nerven, Magen Herz SMC, Drüsen, EC

Magen, Blase

Signal-transduktion IP3, DAG (PLC) IP3, DAG (PLC)Kaliumkanäle

cAMP

Funktion Kontraktion, Sekretionneg. chronotropErregung

(Abb. aus Lüllmann, Mohr, 15.Auflage)

Parasympathikus

Blutgefäße

Miosis

Tonussteigerung

neg. chronotropneg. dromotropneg. inotrop (Vorhof)

Verengung

Erregung

Erweiterung

Säuresekretion

Frequenz- undTonussteigerung

Aktionspotentiale

Calcium

Natrium

Kalium

innen außen

Chlorid

10 mM

155 mM 4 mM

143 mM

<0,1 μM 1,5 mM

8 mM 115 mM

Ionenkonzentrationen

0

-100-80-60-40-20

2040

Mem

bran

pote

ntia

l

Sinusknoten

diastolische DepolarisationZeit

Parasympathikus

Acetyl-CoA Cholin

ACh

ACh

CAT

ACh + CoA

AChE CholinAcetat

M

N

+/-

Rezeptor--Agonisten und-Antagonisten

Botulinus-Toxin

(Hemicholinium)

Cholinesterase-Inhibitoren

Parasympathikus: pharmakologischeIntervention

Parasympathikus Sympathikus

1. NeuronAcetylcholin

2. Neuron

Acetylcholin Noradrenalin

Adrenalin

Acetylcholin

nikotinische Rezeptoren

muskarinischeRezeptoren

adrenergeRezeptoren

ParasympathomimetikaParasympatholytika

NikotinGanglienblocker

NikotinGanglienblocker

SympathomimetikaSympatholytika

Herz Sinusknoten neg. chronotrop

Vorhof neg. inotropAV-Knoten neg. dromotrop

Blutgefäße glatte Muskulatur Dilatation (indirekt)Bronchen glatte Muskulatur KontraktionMagen-Darm glatte Muskulatur,

DrüsenErhöhung der Motilität und Sekretion

Drüsen SekretionGallenblase, M. sphincter odii

glatte Muskulatur Kontraktion

Ureteren glatte Muskulatur MotilitätHarnblase glatte Muskulatur Kontraktion des M.

detrusor vesicaeAuge M.sphincter pupillae Kontraktion, Miosis

M.ciliaris Kontraktion, Akkomodation

Speicheldrüsen SekretionSchweißdrüsen SekretionZNS Weckreaktion, Tremor

Zielorgan Zielstruktur Effekt

Wirkungen der Parasympathomimetika

Wirkungen der Parasympathomimetika

MACH

Konstriktion

ecNOS

Endothelzelle

L-Arginin

Citrullin

NONO

NORelaxation

MACH

.

(aus Lüllmann, Mohr, 15.Auflage)

Parasympathomimetika

Amantia muscaria

Nicotiniana tabacum

1. Direkte ParasympathomimetikaAgonisten am muskarinischen und (nikotinischen) ACh-Rezeptor

Parasympathomimetika

SubstanzenAcetylcholinCarbachol (Doryl®)Bethanechol (Myocholine®) Pilocarpin (opthalmologische Anwendung)

Indikationen:postoperative oder Arzneimittel-induz. Darm- und Blasenatoniesupraventrikuläre paroxysmale TachykardieWeitwinkelglaukom

NebenwirkungenHerzwirkung (Kontraind.: Herzinsuffizienz)Bronchokonstriktion (Kontraind.: Asthma)Miosis, AkkomodationsstörungenÜbelkeit, Erbrechen, Durchfall...Cave: systemische Effekte nach Applikation von Augentropfen möglich!

Cholinesterase-Inhibitoren

I. Nicht-veresternde Inhibitoren > kompetitive Hemmung

II. Carbamylierende Inhibitoren > Enzym wird regeneriert

III. Phosphorylierende Inhibitoren = Alkylphosphate, Phosphorsäureester > irreversible HemmungRegenerierung mit Obidoxim im Frühstadium möglichSpäter „Alterung“ des Enzyms

Tacrin (ZNS)Donepezil (ZNS) Edrophonium (peripher)

Physostigmin (ZNS)Rivastigmin (ZNS)Neostigmin (peripher)

Parathion (E605)

2. indirekte Parasympathomimetika

Parasympathomimetika

a. ungeladen, ZNS-gängig Physostigmin

Hemmung AChEZNS-Gängigkeit

b. geladen, nicht ZNS-gängig Neostigmin,Pyridostigmin

Hemmung AChE + BChE

Rivastigmin, Sarin, Parathion

2. indirekte ParasympathomimetikaHemmstoffe der Acetylcholinesterase

Parasympathomimetika

Physostigmin(Kalarbohne) (Anticholium®)

Antidot: anticholinerge Substanzen(Neuroleptika, Trizyklische Antidepressiva,Antihistaminika,...)

postoperative oder Arzneimittel-induz.Darm- und BlasenatonieWeitwinkelglaukomAufhebung der Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (t0,5 !?)Myasthenia gravis

Neostigmin (t0,5 10-30 min)Pyridostigmin (Mestinon®) Distigmin (Ubretid®)

Morbus AlzheimerTacrinDonepezil (t0,5 70 h) (Aricept®)Rivastigmin (Exelon®)Galantamin (Reminyl®)

Phosphorsäureester

Indikationen:Substanzen

Exkurs: Myasthenia gravis

• Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen Nikotinrezeptoren der motorischen Endplatte

• kausale (?) Behandlung mit Immunsuppressiva• symptomatische Behandlung durch Vermehrung des ACh-

Angebots, v.a. durch nicht-ZNS-gängige Acetylcholinesterase-Hemmer wie Neostigmin

• sehr kurz wirksamer Acetylcholinesterase-Hemmer als Diagnostikum ist Edrophonium

• UAW und KI im wesentlichen wie Parasympatho-mimetika

• Alzheimer-Demenz: – Degeneration von Neuronen– besonders cholinerge Neurone vom Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde

• selektive Acetylcholinesterasehemmer haben mäßige Effekte auf kognitive Fähigkeiten bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz

• UAW: v.a. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrampf, Müdigkeit, Schlaflosigkeit

• KI: Sick-sinus-Syndrom, Ulcus, Asthma, Miktions-störungen, Komedikation mit NSAR, Narkose

• Stoffe: Tacrin, Donepezil, Rivastigmin

Exkurs: M. Alzheimer

Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Interaktionensiehe direkte Parasympathomimetika

bei Behandlung der Myasthenie evtl. Kombination mit atropinartigen SubstanzenWirkungsverstärkung von Succinylcholin und anderen Hemmern derneuromuskulären Übertragung (Aminoglykoside, Inhalationsnarkotika, Tetracycline,Lokalanästheitka)

2. indirekte Parasympathomimetika

Parasympathomimetika

Vergiftung mit Cholinesterase-Hemmern

• Vergiftungsgelegenheiten: Unfall, Suizid, Kampfstoffe

• Insektizide (z.B. E600R, E605R) Kampfgase (z.B. Sarin)

Therapie der Cholinesterasehemmer-Vergiftung– Exposition unterbrechen

(Achtung Resorption lipophiler Stoffe über die Haut!)– Atmung sicherstellen– Atropin (Hochdosistherapie!)– Reaktivierungsversuch mit Obidoxim

ParasympatholytikaAtropa belladonna weitere Nachtschattengewächse mit haluzinogenen

(Hexensalben) Parasympatholytika:Datura Stramonium, Hyoscyamus niger (Bilsenkraut), Mandragora autumnalis, Datura suaveolens

Scopolamin

AtropinL-Hyoscyamin

ParasympatholytikaParasympatholytika

Ább. Siehe Aktoris, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer, 9. Auflage, S. 153, Abb. 3.5

kompetitive Antagonisten am muskarinischen ACh-Rezeptorhohe Affinitätkeine intrinsische Aktivität

Parasympatholytika

Atropin (Atropa belladonna) Antidot: Parasympathomimetika(Insektizide, „Stigmine“, ...

Indikationen:Substanzen

Scopolamin (Scopoderm®) Kinetosen, Sedierung

Trihexyphenidyl (Artane®) Morbus Parkinson (zentrale, nicht parasympatholytische Wirkung)Biperiden (t0,5 70 h) (Akineton®)

Pirenzepin (M1 -selektiv) (Gastrozepin®) Magenulkus

Oxybutinin (Dridase®) , Harn (Drang) inkontinenzTolterodin (Detrusitol®)

Tropicamid (Mydrum®), Cyclopentolat Mydriatika

Ipratropium (Itrop®)N-Butylscopolamin (Buscopan®) Spasmen glatter Muskulatur (Opiat-induziert)

Asthma bronchiale / obstruktive BronchitisBradykarde Rhythmusstörungen (in Komb. mit herzwirksamen Glykosiden)

Belegzellen (Parietalzellen)

K+

Cl-

K+

Cl-

Cl-H+

Kanikuli

ATPase

GastrinGastrinrezeptor

+ H+H2 O + CO2 HCO3-

M1

parakrine Zellen

Histamin

H2

M3ACh

Vagus

Ach

M1

ACh

EP1PG E1

PGI2PG E2

Zielorgan Zielstruktur Effekt

Wirkungen der ParasympatholytikaWirkungen der Parasympatholytika

Herz Sinusknoten pos. Chronotrop

Vorhof pos. Inotrop

AV-Knoten pos. Dromotrop

Blutgefäße glatte Muskulatur Kein Effekt

Magen-Darm glatte Muskulatur Hemmung der Motilität, Sekretion

Bronchen glatte Muskulatur Relaxation

Drüsen Hemmung der Sekretion

Gallenblase, M. sphincter odii

glatte Muskulatur Relaxation

Ureteren glatte Muskulatur Hemmung der Motilität

Harnblase glatte Muskulatur Relaxation des M. detrusor vesicae

Auge M.sphincter pupillae Relaxation, Miosis

M.ciliaris Relaxation,Deakkomodation

Speicheldrüsen Hemung der Sekretion

Schweißdrüsen Hemmung der Sekretion

ZNS Erregung oder Hemmung, günstige Effekte auf M. Parkinson

kompetitive Antagonisten am muskarinischen ACh-Rezeptorhohe Affinitätkeine intrinsische Aktivität

Parasympatholytika

Atropin (Atropa belladonna) Antidot: Parasympathomimetika(Insektizide, „Stigmine“, ...

Indikationen:Substanzen

Scopolamin (Scopoderm®) Kinetosen, Sedierung

Trihexyphenidyl (Artane®) Morbus Parkinson (zentrale, nicht parasympatholytische Wirkung)Biperiden (t0,5 70 h) (Akineton®)

Pirenzepin (M1 -selektiv) (Gastrozepin®) Magenulkus

Oxybutinin (Dridase®) , Harn (Drang) inkontinenzTolterodin (Detrusitol®)

Tropicamid (Mydrum®), Cyclopentolat Mydriatika

Ipratropium (Itrop®)N-Butylscopolamin (Buscopan®) Spasmen glatter Muskulatur (Opiat-induziert)

Asthma bronchiale / obstruktive BronchitisBradykarde Rhythmusstörungen (in Komb. mit herzwirksamen Glykosiden)

Oxybutinin

- Belastungsinkontinenz(Stressinkontinenz, Sphinkterinkontinenz, Beckenbodenschwäche)Blaseninnendruck>Sphinkter)

- Dranginkontinenz (Urge-Inkontinenz)(überaktive Blasenwandmuskulatur)

- Reflexinkontinez(RM-Schädigung)

Exkurs: Harninkontinenz

OxybutininOxybutinin

Indikation (ab 5 Jahren)

Pollakisurie (>8 Miktionen/24 h)NykturieImperativer HarndrangInkontinenz

M3-Antagonist > M2-Antagonist

Bioverfügbarkeit 6%Präsytemische Eliminierung auch in der Darmwandaktive Metabolite (N-Desethyloxybutinin) anticholinerge NW! (M1)hoher First pass-Effekt M1 (ZNS, Speicheldrüsen)

Retardierte Applikation (OROS, orally taken, osmotically driven)TTS (3,9 mg/Tag, 2 TTS/Woche)

Kontraindikation:Engwinkelglaukom

Darifenacin, SolifenacinDarifenacin, Solifenacin

Selektive M3-Antagonisten M3>>M2

NebenwirkungenMundtrockenheit, trockene, „heiße“ HautAkkomodationsstörung, Photophobie, cave: Augeninnendruck!Tachykardiezentrale Wirkungen

andere Pharmaka mit atropinartiger-Wirkung:Neuroleptika (Phenothiazine, Clozapin), Trizyclische Antidepressiva, Antihistaminika

KontraindikationenGlaukomProstatahyperplasieKHK

Atropin-Vergiftung (große therapeutische Breite)PhysostigminTemperatur , Beatmung, Benzodiazepine

Parasympatholytika

MundtrockenheitBradykardie-TachykardieMydriasis, LichtempfindlichkeitSchluck/SprechbeschwerdenDarmatonie, HarnverhaltRuhelosigkeit, Verwirrtheit, HalluzinationenAnstieg der Körpertemperatur

Somnolenz, Atemlähmung

Parasympathikus Sympathikus

1. NeuronAcetylcholin

2. Neuron

Acetylcholin Noradrenalin

Adrenalin

Acetylcholin

nikotinische Rezeptoren

muskarinischeRezeptoren

adrenergeRezeptoren

ParasympathomimetikaParasympatholytika

NikotinGanglienblocker

NikotinGanglienblocker

SympathomimetikaSympatholytika

Erregung der ganglionären ACh-Rezeptoren (Teildepolarisation)

Area postremaErregung des Brechzentrums

Ganglionäre Übertragung

Nikotin

NCH3

N

Vegetative Ganglien:Magensaftproduktion DarmtätigkeitGefäßtonus

Nebennierenmark:Herzfrequenzperipherer WiderstandGlykogen- u. FettabbauHunger

Hypophysenhinterlappen:Wasserausscheidung(Vasopressin (Adiuretin))

Herabsetzung der Schwelle für die Auslösung eines AP(Frequenz der 2. Neurone (Sympathikus + Parasympathikus) nimmt zu)

Zentrale EffekteVigilanzKonzentration

Nikotin-Intoxikation (Tabakprodukte (1-2%), Insektizide)3-6 gr Tabak = Dosis letalis für Erwachsene

Trimetaphan (Antagonist am N-Rezeptor)Hexamethonium (Blockade des N-Rezeptor-Ionenkanals)

Ganglienblocker

Symptome:Übelkeit, Speichelfluß, Erbrechen, DiarrhoeSeh- und Hörstörungen, BewußseinseintrübungRR , Krämpfe, Atemlähmung

Ganglienblockade (Dauer-Depolarisation)

Therapie:Magenentleerung, Aktivkohle, Beatmung

Parasympathikus Sympathikus

1. NeuronAcetylcholin

2. Neuron

Acetylcholin Noradrenalin

Adrenalin

Acetylcholin

nikotinische Rezeptoren

muskarinischeRezeptoren

adrenergeRezeptoren

ParasympathomimetikaParasympatholytika

NikotinGanglienblocker

NikotinGanglienblocker

SympathomimetikaSympatholytika

Motorische Endplatte

Skelettmuskel

Kontraktion

mot. Neuron

Ach

neuromuskuläre Übertragung/nikotinischer ACH-Rezeptor:

Muskelrelaxanzien

depolarisierende MuskelrelaxanzienSuxamethonium= Succinylcholin Wirkdauer 5-10 min

nicht-depolarisierende MuskelrelaxantienAlcuroniumVecuroniumPancuronium Wirkdauer ~60 minAtracurium Wirkdauer ~20 min, Hofmann-Eliminierung!

Muskelrelaxanzien• Substanzen sind hydrophil, nur parenterale Gabe• Wirkung = Lähmung bei vollem Bewußtsein

• Indikationen: Intubation, Bronchoskopie, OP, Elektrokrampftherapie, Tetanus

• Unerwünschte Wirkungen:– HistaminfreisetzungSuccinylcholin:– Wirkung auf Ganglien und Muskarinrezeptoren

(z.B. Sinusbradykardie)– Muskelkater (Vor-Relaxierung mit nicht-depolarisierenden Relaxantien)– Hyperkaliämie– Erhöhter Augeninnendruck– Maligne Hyperthermie

R

Cholin

CholinAc-CoA

ACh ACh

ACh

[Ca2+]i ↑

AChE AChE

Hemmung der Transmitter- synthese

Hemmung der Cholinaufnahme

Hemmung der ACh- Speicherung

Hemmung der ACh- Freisetzung

Hemmung/Stimulation der ACh-Rezeptoren

Hemmung des ACh-Abbaus

Pharmakologische Beeinflussung

Hemmung der ACh-Freisetzung durch Botulinusneurotoxin

Acetylcholin : Kontraktion der Skelettmuskulatur

Ább. Siehe Aktoris, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer, 9. Auflage, S. 119, Abb. 2.3