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2. Modellierung biologischer Regelkreise

Beispiele:• Die Beschreibung der

Transkription von Genen• Lipidstoffwechsel und

Lipidtransport• Wärmehaushalt• Autonome Oszillation der

Herzmuskulatur und Herzrhythmus

• Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

RO

ENTG

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CH

NIK

STR

AHLE

NBI

OLO

GIE

GR

UN

DLA

GEN

RA

DIO

LOG

IE

STR

AH

LEN

PH

YSI

K

Die Beschreibung der Transkription von Genen

Kodierung biologischer Information auf der DNA

genetisch gespeichertes Merkmal: Genotyp

``realisiertes``Merkmal: Phänotyp

Aufbau der DNA

Basen• Adenin (A)• Guanin (G)• Cytosin (C)• Thymin (T)

P

O

O-

O

O

CH2

O

P

O

O-

O

O

CH2

O

P

O

O-O

O

H2CO

P

O

O-O

O

CH2

O

N

NN

N

N

H

H

NN

O

O

H

CH3

NN N

N

NH

H

H

O

NN

O

N

H

H

A T

C G

R

R

R

R

PO3 PO3

Aufbau der DNA

Einheiten• Basenpaare• Triplet• Gen• Chromosom• DNA wird durch

Histone stabilisiert

Transkription und Translation

Transkription: Auslesen der Information RNA

Translation: Umsetzung in Protein

DNA RNAProtein(Aminosäuren-Sequenz)Transkription Translation

Modell für Transkription und Translation

R

k1RNA-Synthese(Transkription)

k2 RNA-Abbau

P

k3Protein-Synthese(Translation)

k4 Protein-Abbau

mRNA Protein

Modell für Transkription und Translation

R: mRNAP: Protein

1 2

3 4

dR k k Rdt

dP k R k Pdt

Modell für Transkription und Translation

R: mRNAP: Protein

1 2

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21 10

2 2

( ) k tk kR t R ek k

Modell für Transkription und Translation

Gleichgewichte21 1

02 2

( ) k tk kR t R ek k

20( ) k t

eq eqR t R R R e

1 2/eqR k k

Modell für Transkription und Translation

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1 2/eqR k k 3 4/eq eqP k R k

Modell für Transkription und Translation

GENE primaryTranscripts

nuclearmRNA

cytoplasmaticRNA

Amino-acyltRNAs

Protein PHENOTYPE

Transcription ProcessingNucleocytoplasmaticTransport

mRNADecay

mRNADecay

Decay

Protein-Synthesis

ProteinDecay

Function

metabolic or environmental Feedback

Modell für Transkription und Translation

R

k21nukleozytoplasmatischerTransport

k22 RNA-Abbau

P

k3Protein-Synthese(Translation)

k4

Protein-Abbau

zytoplasmatischemRNA

Protein

R

k11RNA-Synthese(Transkription)

k12 RNA-Abbau

nukleäremRNA

Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie

N(t)

Tumorwachstum

Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie

• Wachstumsmodell• Sauerstoffverbrauch• hypoxiegesteuerte

Angiogenese / Vaskulogenese

Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie

Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie

2 2

2O O

e

dh k k p h k h hdt

dhk k h h k h

dt

2 e

v ve

dhk h h k h

dt

dv k h k vdt

Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

Fettaufnahme (täglich ca.60-100 g)• Neutralfette oder Triglyceride• Phospholipide, Cholesterinester• fettlöslichen Fitamine A, D, E, KProblem: Transport in wässerigem Milieu!

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

Enterohepatischer Kreislauf

Leber

Blut

Darm

ExtrahepatischesGewebe

GalleGallensalze

Stuhl

MembranstoffwechselSteroidhormonstoffwechsel

LDL

LDL

HDL

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

ci: Protein-Konzemtration im Kompartiment i

pik: Transport-Protein vom Kompartiment i zum Kompartiment k

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

12 21 2 1 12 1

22 21 2 1 12 1

dc k p c k p cdt

dc k p c k p cdt

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

12 21 2 1 12 1

22 21 2 1 12 1

dc k p c k p cdt

dc k p c k p cdt

/ 0idc dt

1 12 1 2 21 2k p c k p c

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

12 21 2 1 12 1

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1 12 1 2 21 2k p c k p c1 2 21

2 1 12

c k pc k p

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

Lösen mit Eigenwert-methode

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

12 21 2 1 12 1

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dc k p c k p cdt

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iik k

dc a cdt

1 12 2 21

1 12 2 21ik

k p k pa

k p k p

Lösen mit Eigenwert-methode

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

1 12 2 21

1 12 2 21ik

k p k pa

k p k p

0)det( ikika

Lösen mit Eigenwert-methode

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

1 12 2 21

1 12 2 21ik

k p k pa

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1 12 2 21( )k p k p

Lösen mit Eigenwert-methode

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

1 12 2 21

1 12 2 21ik

k p k pa

k p k p

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1 12 2 21( )k p k p

1 12 2 21( )k p k p tte e

Zeitkonstante(n)

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

1 12 2 21( )k p k p tte e

1 12 2 21( )k p k p te q

Zeitkonstante(n)

Lipidstoffwechsel und Lipidtransport

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1 12 2 21

lns

qtk p k p

Wärmehaushalt

homoiotherme Lebewesen: Kerntemperatur konstant (beim Menschen ca. 37°C)

In Ruhe Wärmeproduktion ca. 50% inneren Organe und ca. zu 20% Muskulatur und Haut

Bei körperlicher Arbeit Anteil der Muskulatur gegen 90%, wobei auch absolute Wärmeproduktion um ein mehrfaches ansteigt.

Wärmehaushalt

Bei extremen Umgebungsbedingungen spezielle Mechanismen für Wärmeproduktion oder die Kühlung (Muskelnzittern oder bei Säuglingen zitterfrei durch Verbrennen des braunen Körperfettes)

Steuerzentrum der Thermoregulation ist der Hypothalamus. Hier befinden sich Thermorezeptoren, welche die Kerntemperatur registrieren.

Wärmehaushalt

Kompartimentales Modell der Thermoregulation

in outQ Q

dQ I Idt

Wärmehaushalt

Kompartimentales Modell der Thermoregulation

in outQ Q

dQ I Idt

(1)( )

( ) ( )

chemR chem E

R chem U

dE k T T E Idt

dQ k T T E T Tdt

Wärmehaushalt

Kompartimentales Modell der Thermoregulation

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Wärmehaushalt

Wärmehaushalt

Abkühlungsphase

(2) ( ) 0E R chemI k T T E

( )UdQ T Tdt

Wärmehaushalt

Abkühlungsphase( )U

dQ T Tdt

UdT T Tdt mc

Wärmehaushalt

Abkühlungsphase( )U

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uT T ud d dTT Tdt dt dt

Wärmehaushalt

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p

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Wärmehaushalt

Abkühlungsphase

p

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. lnp p

d dt t constmc mc

Wärmehaushalt

Abkühlungsphase

p

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0( ) pt

mcT e

Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus

Experimentell (auch in-vitro) lässt sich feststellen, dass ausserhalb des Körpers Herzmuskelfasern autonome Oszillationen ausführen.

Frequenz zwar über efferenten Äste des N. vagus und Sympathikus beeinflussbar, aber periodischen Kontraktionen scheinen durch einen Myokardfasern-intrinsischen Regel-kreis bestimmt zu sein (Autorhythmie des Herzens).

Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus

zwei Typen von Muskelnfaserzellen: Die einen bilden die Impulse, die anderen beantworten diese mit Kontraktionen

Erregung des Herzens normalerweise durch den Sinusknoten

Erregung breitet sich von dort über beide Vorhöfe und die Atrioventrikular-Knoten (AV-Knoten) aus und wird dann via Hissches Bündel zu den Purkinjeschen Fäden auf das Kammermyokard übertragen.

AV-Knoten

Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus

autonome dynamische Systeme

s: Länge einer Muskelfaser

b: elektrische Kontrollvariable

( , )

( , )

ds f s bdt

db g s bdt

Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus

0 0 0 00 0 0 0 1

0 0 0 00 0 0 0 2

( , ) ( , )( , )

( , ) ( , )( , )

f s b f s bds f s b s s b b Rdt s b

g s b g s bdb g s b s s b b Rdt s b

Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus

linearisiertes System

11 12

21 22

m ms sm mb b

11fms

12

fmb

21gms

22

gmb

Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus

linearisiertes System

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211 22 11 22 12 21( ) 0m m m m m m

y

x

y

x

y

x

Zentrum, 1 und 2 rein imaginär

Zentrum, 1 und 2 rein imaginär,mit negativem Realteil

Zentrum, 1 und 2 rein imaginär,mit positivem Realteil

y

x

y

x

stabiler Knoten, 1 und 2 reell, negativ

Sattelpunkt, 1 und 2 reell,12 < 0

y

x

instabiler Knoten, 1 und 2 reell, positiv

Chaotische Zustände beim Myokard: Kammerflimmern, Arythmien etc.

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

R

CaCv

papv

IaIv

QaQv

IR

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System

C: hydraulische Kapazitätdt

dpdpdQ

dtdQ

II a

a

aaRa

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System

C: hydraulische Kapazitätdt

dpdpdQ

dtdQ

II a

a

aaRa

a

aa dp

dQC

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System

C: hydraulische Kapazitätdt

dpdpdQ

dtdQ

II a

a

aaRa

a

aa dp

dQC

dtdp

CII aaRa

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System

C: hydraulische Kapazitätdt

dpdpdQ

dtdQ

II a

a

aaRa

a

aa dp

dQC

dtdp

CII aaRa

dtdp

CII vvvR

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

``Ohmsches Gesetz´´ der Hydraulik

dtdp

CII aaRa

dtdp

CII vvvR

vaR ppIR

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

``Ohmsches Gesetz´´ der Hydraulik

dtdp

CII aaRa

dtdp

CII vvvR

vaR ppIR 4

8r

lRV

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon

Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon