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ALLERGIE
Der Allergiebegriff:1906 wurde das Wort „Allergie“ erstmals von dem Wiener Kinderarzt Clemens von Pirquet als medizinischer Fachbegriff im Rahmen seiner Forschungen verwendet. Das Wort "Allergie", abgeleitet aus den beiden griechischen Worten "allos" für anders und "ergon" für Werk, beschreibt eine unangemessene oder ungewöhnliche Reaktion auf eine an sich harmlose Substanz.
Atopie
(gr. ατοπια Ungewöhnlichkeit, Seltsamkeit)
•
Auf genetischer Prädisposition beruhende klinischeManifestation der Überempfindlichkeit
•
Formen:Atopisches
Ekzem
allergische KonjunktivitisRhinitis
allergica
allergisches Asthma bronchialeallergische Enteritisakute Urtikariaanaphylaktischer
Schock
Merke:
•
Medikamenten-
& Insektenallergie zählen nicht zur Atopie
•
Sensibilisierung-
IgE
ohne klinische Relevanz
•
Allergie-
IgE
mit klinischer Relevanz
Einteilung der allergischen Reaktionen nach Coombs und Gell (1963)
Pathogenese
der Typ I Allergie
Effektormechanismen
der Typ I Allergie
Basophile Granulozyten sezernieren eine Reihe toxischer Proteine und pro-inflammatorische
Mediatoren
aus Janeway, Immunobiology
Eosinophile Granulozyten sezernieren eine Reihe toxischer Proteine und pro-inflammatorische
Mediatoren
aus Janeway, Immunobiology
1. Genetische Faktoren:
Konkordanzraten atopischer Erkrankungen bei eineiigen Zwillingen: 20-58% (2-4x höher als bei zweieiigen Zwillingen)
Beide Eltern Atopiker: Kind in 50% Atopie
ein Elternteil Atopiker: Kind in 30% Atopie
Polygenetische Entstehung (Genlokus für FcεRI auf Chromosom 11) und/ oder Genlokus q31 für IL-3, 4, 5, 9, 13, GM-CSF auf Chromosom 5)
2. Alter und Geschlecht
3. Infektionen („Hygiene Therorie“)
4. Allergenexposition
5. Ernährung (?)
Risikofaktoren für allergische Erkrankungen
aus ABC of Allergies, S. Durham
Balance zwischen Th1-
und Th2-Typ Zytokinantwort
Eigenschaften von Allergenen
aus Janeway, Immunobiology
Epidemiologie von Typ I Allergien
ca. 25% der Bevölkerung in industrialisierten Ländern leiden unter allergischen Erkrankungen 4-5% der Bevölkerung haben Asthma bronchiale.
Die Erstmanifestation der Erkrankung ist grundsätzlich in jedem Alter möglich, aber meist Beginn in der Kindheit.
The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Commitee. „Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivits, and atopic eczema: ISSAC.“ Lancet 351: 1225-32. 1998
Linneberg A et al. The prevalence of skin-test-positive allergic rhinitis in Danish adults: two cross-sectional surveys 8 years apart. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 55:767-72. 2000.
Wie viele Österreicher sind betroffen?
Daten vom österreichischen Allergiebericht:•
20% der Österreicher leiden an Allergien
(ca. 1,6 Mio
Menschen). Am häufigsten ist der allergische Schnupfen
•
Alle Studien belegen eine Verdreifachung der Häufigkeit von Allergien in den letzten30 Jahren
•
Der Großteil der Betroffenen fühlt sich inder Lebensqualität beeinträchtigt
Change in prevalences in children in South Wales between 1973-1988
aus ABC of Allergies, S. Durham
Anstieg der Prävalenz allergischer Erkrankungen
„THE ALLERGY MARCH“
Genetisce Faktoren Atopische Dermatitis kann das erst Anzeichen einer lebenslagen Disposition für allergische Erkrankungen sein
Lebensmittelallergien
Allergische Rhinokonkunktivitis
Asthma bronchiale 40% of infants who have atopic dermatitis may develop asthma by age of 4
Die Sensibilisierung erfolgt in früher Kindheit
Kontakt mit respiratorischen Allergen ist der Hauptstimulus für die IgE
Produktion
0
10
20
30
40
50
60
70
Phl p 1 (17) Phl p 2 (13) Phl p 5 (15) Phl p 6 (15) Phl p 11 (7) Bet v 1 (10)
kUA
/L
February
April
June
September
January
Allergiediagnostik
Klinische Manifestationen1. Heuschnupfen:
•Allergische Rhinitis
•Allergische Konjunktivitis
2. Hautmanifestationen:
•Atopische Dermatitis
•Urtikaria
3. Gastrointestinale Symptome
4. Asthma
5. Systemische Anaphylaxie
Die allergologische Untersuchung
AnamneseHauttest
LabortestProvokationstests
Krankengeschichte•
Beschwerden: Zusammenhänge
•
Beginn:
Kindheit, aktuelles Problem•
Dauer: ganzjährig / saisonal,
morgens /abends ...•
Lokalisation: Atemwege, Haut, etc.
•
Familie: Atopie•
Beruf: Exposition: Allergene, Irritantien
•
Haustiere: inkl. Fische, Vögel•
Umwelt / Umfeld: Wohnsituation, Soziales
•
Nahrungsmittel•
Medikamente
Wann treten die Beschwerden auf?
• saisonal
• perennial
Pollenallergie Komplikationen
•
Asthma•
50%
•
Nahrungsmittelallergie•
50%
•
Spektrum-Ausdehnung•
50%
•
Ekzeme (Xerosis, Juckreiz)•
>20%
•
Die Pollenallergie ist keine Banalität !
Häufige Perenniale Inhalationsallergene
•
PerennialWohnraum
Hausstaubmilben,TierePflanzen, Pilze
Schule/KindergartenTiere
ArbeitsortArbeitsmaterialen(Mehle, Latex)
Atopie: Wer soll und wann getestet werden?
Kinder < 3 Jahre• Ekzeme
Persistierende/rezid.Allergen-induzierteHauterscheinungen
•
Wheezing/AsthmaLänger dauernder Husten,WheezeNächtlicher HustenRezidiv. Atemwegsinfekte
Kinder >3Jahre/ Erwachsene
Asthma/chron. Husten Jeder PatientIdentifikationProphylaxe
Rhinitis/KonjunktivitisPersistierende
oder
therapieresistente RCAusschluss Allergie
Allergiediagnostik: Skin Prick Test
Allergiediagnostik Prick to Prick Test
Ablauf der Typ I Überempfindlichkeitsreaktion
aus Allergy, ST Holgate
Allergiediagnostik
Atopy Patch Test
Kontraindikationen
Schwangerschaft, Babyalter, schwereAllgemeinerkrankungen, Einnahme von Immunsuppressiva, Beta-Blocker, ACE-
Hemmer, Risiko einer nicht beherrschbaren Allgemeinreaktion, akute Symptomatik, Infekt am Testorgan
In-vitro - Diagnostik•
Spezifische IgE
–
Prinzip (Phadebas-RAST) Diverse Methoden (RIA,ELISA,FEIA)
•
Gesamt IgE–
Hinweis für Atopie
WHO-Standard: 1 IE = 2.4 ng•Screeningtests
–
SX1, panels, (Allergenchip)• Varia
– ECP, Tryptase,…
Gesamt-IgEIgE-Antikörper kommen im Serum im Vergleich zu anderenImmunglobulinklassen in sehr niedriger Konzentration vor.
Sie binden an selektive hoch-
und niedrigaffine Rezeptoren und können spezifische Reaktionen des Immunsystems auslösen.Sie sind klinisch bedeutsam bei:Parasitären ErkrankungenAllergischen Erkrankungen von SoforttypSeltenen Systemerkrankungen
Indikationen zur Bestimmung von Gesamt-IgE 1
In Zusammenhang mit der Bestimmung von spez-IgE:
Hinweis für das Vorliegen einer atopischen DispositionInterpretationshilfe für die Beurteilung spez. IgE-Titer
Zur ergänzenden Diagnostik von Erkrankungen, die miteiner Atopie assoziiert sind:
Urtikaria, Quincke-Ödem, eosinophileGastroenteritis,unklare Exantheme, Verdacht aufArzneimittelallergien
Indikationen zur Bestimmung von Gesamt-IgE 2
Bei weiteren Erkrankungen im Rahmen der Differenzialdiagnosez. B. bei Eosinophilen Lungeninfiltraten, allergischer Alveolitis (Farmerlunge od. Taubenzüchterkrankheit)
Zur Diagnostik und Therapiekontrollez. B. bei Parasitosen
Diagnostik angeborener Immundefektez. B. bei T-Zelldefekt oder Hyper-IgE-Syndrom
3. Serologisch Allergiediagnostik Messung des Gesamt IgE-Spiegels
Spezifisches IgE (sIgE)
Ist die Fraktion der gesamten IgE-Antikörper, die gegen einspezifisches Allergen gerichtet sind.
Der Nachweis von sIgE bedeutet eine Sensibilisierunggegenüber den entsprechenden Allergenen, wobei überprüftwerden muss, ob eine klinisch relevante Allergie tatsächlichvorliegt, d. h. ob bei Allergenkontakt im Alltag entsprechendeSymptome einer Allergie im zeitlichen Zusammenhang auftreten.
Ist ein Parameter der klassischen allergologischenStufendiagnostik.
Die Bestimmung des sIgE im Serum und der Hauttest sind in derAllergiediagnostik als gleichwertig zu betrachten!
Indikation für den primären sIgE- Nachweis
Säuglinge und Kleinkinder unter 6 Jahren
Verminderte Belastbarkeit des Patienten
Hautveränderungen im Testbereich
Urticaria factitia
Indikation für den primären sIgE- Nachweis
Einnahme von Antihistaminika
Testung von Allergenen, die für die Hauttestung nicht verfügbar sind
Gefährdung des Patienten:Z. n. anaphylaktischem Schock oder Schockfragmenten
Verdacht auf hochgradige Sensibilisierung (Insektengifte und Arzneimittel)
Einnahme von interferierenden Medikamenten (ß-Blocker, ACEHemmeru. a.)
Mastzell-AktivitätsmarkerHistamin:Durch rasche Metabolisierung und anderer Variablen besitzt dieBestimmung im Plasma oder Urin keinen diagnostischen Stellenwert
Mastzell-Tryptase:Ein spezifischer und sensitiver Test erkennt zwei Isoformen derMastzellen-Tryptase
Indikationen:Abklärung fraglicher Reaktionen mit MastzellbeteiligungDifferenzialdiagnostische Abklärung einer SchockreaktionFragliche Mastozytose (erhöhte Basalwerte)Beurteilung d. Schweregrad einer Reaktioneingeschränkte Gültigkeit der Referenzwerte; Vergleich zum Basalwertnotwendig
Mediatoren aus eosinophilen Granulozyten
ECP (Eosinophiles Kationisches Protein:
Erhöhte ECP-Konzentrationen spiegeln den Aktivierungszustandder eosinophilen Leukozyten wider, gestatten aberkeine Abklärung bestimmter allergischer Erkrankungen.
In einzelnen Fällen kann die ECP-Bestimmung aus Serumder Verlaufskontrolle von schweren atopischenErkrankungen dienen.
Da die ECP-Spiegel eine sehr hohe interindividuelle Streuung zeigen, sind Einzelwerte schlecht zur individuellen Vorhersage geeignet.
Cave: Präanalytik!!
Zelluläre Basophilen-Stimulationstests zur Soforttyp-Allergiediagnostik
Bei den Testsystemen werden Basophilen-Mediatoren wieHistamin-
und Sulfidoleukotriene nach deren Freisetzung in vitro
quantitativ bestimmt.
Alternativ kann der Oberflächenmarker CD 63 durchflusszytometrischbestimmt werden.
Die immunologische Reaktion wird in-vitro nach Isolierung vonangereicherten Blutleukozyten durchgeführt.
Die Reaktionen dienen einerseits als indirektes Maß
für zellulärgebundenes IgE und zeigen andererseits bei Einsatz andererStimuli eine IgE-unabhängige Reaktionsbereitschaft der beteiligten Leukozyten
Allergie-Symptomprofile und häufigste Allergene beispielhaft………..
•
Atopische Dermatitisf1 Hühnereiweißf2 Milcheiweißf4 Weizenmehlf14 Sojabohned1 HSM
•
Asthma/Rhinitis perennial (Beschwerden im Herbst/Winter oder ganzjährig)d1 HSMmx2 Schimmelpilz-Mixg213 Gräser rekombinante1 Katzen(schuppen)e5 Hunde(schuppen)
•
Asthma/Rhinitis saisonal (Beschwerden im Frühjahr/Sommer)t215 Birke rekombinantg213 Gräser rekombinantw6 Beifussmx2 Schimmelpilzed1 HSM
Schwachstellen der Allergiediagnostik
Allergen
MC
Allergenquelle
Definition: Allergenquelle, Allergnextrakt, Allergen
Gemisch aus allergenen und nicht-allergenen
Komponenten
Allergenextrakt
Molekül
Allergen extracts used for diagnosis and immunotherapy represent ill-defined mixtures of
allergenic and non-allergenic components
Example:
False-positive skin prick test responses to commercially available dog dander extracts caused by contamination with house dust mite (Dermatophagoides pteronyssinus) allergens. van der Veen MJ, Mulder M, Wittemann AM, van Ree R, Aalberse R, Jansen HM, van der Zee JS. J. Allergy Clin Immunol. 98, 1028-1034, 1996.
Company 4
14
68
21
3046
14
68
21
3046
2 4 6 8 10 12 14 16 IgE
Company 5
14
68
21
304668
21
3046
2 4 6 8 10 12 14 16 IgE
14
68
21
3046
14
68
21
3046
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 IgE
TimothygrassCompany 1
14
68
21
3046
14
68
21
3046
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 IgE
1= preimmune Phl p 1 2= α-Phl p 1 3= preimmune-Phl p 2 4= α-Phl p 2 5= Preimmune Phl p 4 6= α-Phl p 4
7= preimmune Phl p 5 8= α-Phl p 5 9= preimmune-Phl p 6 10= α-Phl p 6 11= Preimmune Phl p 12 12= α-Phl p 12
13= preimmune Phl p 13 14= α-Phl p 13 15= preimmune-Phl p 7 16= α-Phl p 7 IgE= Graspollen-allergic patient
Heterogeneity of commercial timothy grass pollen extracts causes highly divergent skin test results
Lösungsmöglichkeit?
Definition and production of recombinant allergens
DNA sequence analysisExpression of the recombinant allergen
IgE Immunoscreening
Isolation of Phage DNA
cloning into a vector
Isolation of the mRNA
Synthesis of cDNA
Phage library
Infection of E.coli
Allergen source (e.g., pollen, animal dander, house dust mite....)
Serum IgE
panel of recombinant allergens
Allergens
Major Allergens:- recognized by >50% of patients- e.g.: tree pollen: Bet v 1 - grass pollen: Phl p 1, Phl p 4, Phl p 5
Minor Allergens:- recognized by <50% of patients- often responsible for cross-reactivities- e.g.: profilin : Bet v 2 (trees)
Phl p 12 (grasses)
Allergens
no common biochemical features differences in pI, MW, enzymatic activity, etc.
no common biological features
e.g. involved in cell structure regulation (Bet v 2, Phl p 12) in defense against pathogens (Bet v 1) in cell wall extension (Phl p 1)
no common structural motives
Cross-reacting allergens
Phenomenon of IgE cross-reactivity:
IgE Abs raised against one allergen → recognize
a similar protein from other source
responsible for broad spectrum of IgE reactivity to allergens
from variety of different sources
Profilin: Bet v 2 in trees, Phl p 12 in grasses
Ca2+-binding allergens: Bet v 4 in trees, Phl p 7 in grasses
Timothy grassBirchRagweed
+++
ALLERGEN EXTRACT-BASED DIAGNOSIS
Co-sensitization ? Cross-sensitization ?
Phl p 1Phl p 2Phl p 5
Bet v 1
Bet v 2
Phl p 7 = Bet v 4
No genuine birch pollen sensitization
+++
+
-
-
COMPONENT-RESOLVED DIAGNOSIS (CRD)
Results: Sensitization to grass pollen allergens, no genuine birch pollen sensitization, birch pollen positive due to cross reactivity between Phl p 7 and Bet v 4
Possible Therapy: Immunotherapy with grass pollen extract possible, but not with birch pollen extract
Zukunft?
Reading the IgE reactivity profiles of allergic patients for the better managment
of allergic diseases
Hiller R, et al., FASEB J. 2002;16:414-6
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