Antidepressiva & Pyttipannatoxidromet Neuroleptika & … · 2019. 11. 20. · Haloperidol...

Antidepressiva & Pyttipannatoxidromet

Neuroleptika & Ligandpromiskuitet

Antiepileptika & Käftsmällar i slow motion

Erik Lindeman

Pyttipannatoxidromet

• Patienten har tagit en stor mängd tabletter inklusive ett

myller av antidepressiva, antiepileptika och

antipsykotika

• Patienten är medvetandesänkt, förmodligen takykard,

men i övrigt cirkulatoriskt stabil. Möjligen finns en

smärre laktatstegring

• Patienten läggs in på MAVA

• Detta kan gå illa...men varför och hur skall vi kunna

veta det?

”The Scandinavian Method”: intubera barbiturat-förgiftade

• Fokus på ”symtomatisk behandling” istället för verkningslösa ”motgifter” intubera den medvetslösa patienten!

• Dödstalen hos sjukhusvårdade sjönk från 45% → 1%

Wax. Analeptic use in clinical toxicology, a historical appraisalClin Tox 1997;35(2):203-9

Pytipannatoxidromet = medvetslöshet +

kramprisk

• En mängdfråga

= liknar barbituratkoma + kramprisk...

Skydda luftvägen + propfolsedera

Pyttipannatoxidromet

• En mängdfråga

• En dödskallefråga

Läkartidningen2005-10-25 nummer 43Gynnsam utveckling – men oroande vad gäller narkotika och analgetikaSjöberg, Irestedt, Persson, samtliga vid Giftinformationscentralen, Stockholm

Vissa preparat är värre än andra

Antidepressiva

Huvudsaklig verkningsmekanism Läkemedel

Tricykliska antidepressiva

Tetracykliskt antidepressivum

Amitriptylin (Saroten)

Klomipramin (Anafranil)

Nortriptylin (Sensaval)

Maprotilin (Ludiomil)

Selektiv serotoninåterupptagshämning (SSRI) Citalopram (Cipramil)

Escitalopram (Cipralex, Premalex)

Fluoxetin (Fontex)

Fluvoxamin (Fevarin)

Paroxetin (Seroxat)

Sertralin (Zoloft, Oralin)

Selektiv noradrenalinåterupptagshämning (NRI) Reboxetin (Edronax)

Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning (SNRI) Venlafaxin (Efexor)

Desvenlafaxin (Pristiq, licensläkemedel)

Presynaptisk alfa2-receptorblockad Mirtazapin (Remeron-S, Mirtin)

Mianserin

MAO-hämmare, selektiv typ A-hämmare

MAO-hämmare, icke selektiva

Moklobemid (Aurorix)

Fenelzin (licensläkemedel)

Tranylcypromin (licensläkemedel)

Övriga Agomelatin (Valdoxan)

Bupropion (Voxra, Zyban)

Duloxetin (Aritavi, Cymbalta, Loxentia, Yentreve)

Vortioxetin (Brintellix)

Antidepressiva: GICs ”shitlist”

THE BAD: Allvarlig

intox enligt

GIC

Största

tabletten i

FASS

Antal

tabletter →

kramper /

EKG-

påverkan

Antal

tabletter →

letal utgång

Amitriptylin

(TCA)

1 g 50 mg 20 st 40 st

Bupropion 3 g 300 mg 10 st 40 st

Venlafaxin 4 g 225 mg 18 st 36 st

Quetiapin 5 g 400 mg 12,5 Ca 60 st

OBS! Slamkrypare, räknas som antipsykotika men passar på denna lista!

Dödskallemärkets farmakologiska historia

Stenkol

Dödskallemärkets farmakologiska historia:

Torrdestillation av kol

kolgas/stadsgas/lysgas (vätgas, metan, kolmonoxid)

stenkolstjära – betraktadesinitialt som en förorening

Dödskallemärkets farmakologiska historia:

stenkolstjära

Dödskallemärkets farmakologiska historia:

IndustrifärgAGFA, Bayer, BASF, Hoechst Ciba, Geigy, Sandoz, Pfizer

Dödskallemärkets farmakologiska historia:

Metylenblått – färgar & dödar malaria

Metylenblått

Fentiazin

Blåfärgade plasmodium falciparum

Från färg till farmaka

WW II: prometazin (lergigan)

1952: klorpromazin (hibernal)

1959: Imipramin (TCA)

1959: karbamazepin (tegretol)

”ANTIHISTAMIN”

”ANTIPSYKOTIKA”

”ANTIDEPRESSIVA”

”ANTIEPILEPTIKA”

Ligandpromiskuitet – en nedärvd och toxisk

lösaktighet

klorpromazin (hibernal)

”ON TARGET”: D2-receptorblockad

”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad

Ligandpromiskuitet – en nedärvd och toxisk

lösaktighet

Tricykliska antidepressiva (TCA)

”ON TARGET”: Hämmar SERT & NET

”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad

Ligandpromiskuitet – en nedärvd och toxisk

lösaktighet

Karbamazepin (tegretol)

”ON TARGET”: Na-kanalsblockad i CNS

”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad i hjärtat• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad

Risk för dödlig kardiell kollaps

”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad i hjärtat

”kinidinliknande-”, ”lokalanestesi-liknande-”, ”membranstabiliserande-”effekt på hjärtat →breddökade QRS-komplex.

Normalt QRS < 100msQRS > 160ms → 50% får ventrikulära arytmier!

Vad mest effektivt om man istället ville öka

toxiciteten vid breddökade QRS-komplex?

• Ge saltsyra intravenöst

• Låt patienten få en kramp

Man, 45 år, alkoholöverkonsumtion i anamnesen

Aktuellt: Tre bevittande kramper < 2minuter/episod

Blodgaser 20 minuter efter ankomsttill sjukhus: laktat 31, pH 6,8

Blodtryck normalt, hjärtfrekvens 180

Pat återhämtar sig spontant.

Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??

1. TCA med QRS > 100 ms löper 30% risk att få

kramper

2. TCA med QRS > 160 ms löper 50% risk att få

ventrikulära arytmier

Vägen till 2 går ofta via 1!

Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??

M. Sue. Cyclic antidepressants inBrent: Critical care toxicology, 2ed

QRS 120 ms

QRS 160 ms

Pre-stille

39-årig man med TCA-överdos, avled kort efter sista EKG-strippentagen efter kramp nr 4, på röntgen där man höll på med en CT-skalle...

Kramp 1

Kramp 2

Kramp 3 + 4

M. Sue. Cyclic antidepressants inBrent: Critical care toxicology, 2ed

Pyttipannatoxidromet (problemet)

• Patienten har tagit en stor mängd tabletter inklusive ett

myller av antidepressiva, antiepileptika och

antipsykotika

• Patienten krampar på MAVA

• Man underbehandlar krampen (man är orolig för att ge

för mycket bensodiazepiner & orsaka luftvägsproblem)

• Patienten krampar igen

• Och igen

• Patienten dör i cirkulationskollaps

Pytt-i-pannatoxidromet (lösningen)

• Se till att patienten inte krampar: intubera &

propofolsedera vid uttalade symtom!

”Vanlig” EP vs toxiska kramper

• ”Vanlig EP” har oftast fokus i

en isolerad abnormal del av

cortex

• Elektriska impulser sprider sig

från detta fokus → EP

• Fenytoin & karbamazepin

blockerar selektivt Na-

kanalerna i ett aktivt EP-fokus

Chen et al. Treatment of drug-induced seizures

BrJClinPharm 2016;81:412-19

EP-fokus saknas. Diffus &

generaliserad CNS-påvekan

Kramper vid intox

Chen et al. Treatment of drug-induced seizures

BrJClinPharm 2016;81:412-19

Typexempel: Överdoseringav lokalanestetika:

• LA blockerar neuronala Na-kanaler

• Detta leder till hämmad impulsöverföring & ansestesidå perifera c-fibrer blockeras

• Vid överdoser → CNS-påverkan

• Inhibitoriska interneuron = känsligast → övervikt för excitation & kramper

Kramper vid intox

Chen et al. Treatment of drug-induced seizures

BrJClinPharm 2016;81:412-19

Vid toxiskt EP är Na-

kanalsblockering

kontraindicerad!

Kramper vid intox

Chen et al. Treatment of drug-induced seizures

BrJClinPharm 2016;81:412-19

Kramper vid intox

Behandling:

öka inhibitorisk transmission!

Stimulera GABA:bensodiazepiner

propofolbarbiturater (fenemal, tiopental)eventuellt levetiracetam (keppra)

GICs antidepressiva shitlist:

Vägen till död går via kramper (men inte

nödvändigtvis QRS-breddökning

THE BAD: Allvarlig

intox enligt

GIC

Största

tabletten i

FASS

Antal

tabletter →

kramper /

EKG-

påverkan

Antal

tabletter →

letal utgång

Amitriptylin

(TCA)

1 g 50 mg 10 st 40 st

Klomipramin*

(TCA)

2 g 75 mg 10 st 40 st

Bupropion 3 g 300 mg 10 st 40 st

Venlafaxin* 4 g 225 mg 18 st 36 st

Quetiapin@ 5 g 400 mg 12,5 st Ca 60 st

* Venlafaxin och klomipramin = mycket lika i sin toxiska profil@OBS! Slamkrypare, eg antipsykotikum men passar på denna lista!

Antidepressiva: handläggning

• Offensiv handläggning aktuell?

– klinisk bedömning (krampat? EKG-påverkan? medvetandegrad?)

– dos: allvarlig intox?

– förekommer ”shitlistpreparat”?

• Offensiv handläggning:

– intubera & sedera (krampprofylax)

– behandla ev breddökade QRS

– behandla ev serotonerg toxicitet

– finns bezoar?

– sätt ut ultiva

Antidepressiva: handläggning

När IVA-bollen sats i rullning:

– ha inte för bråttom ur sedering & resp!

– kramper förekommer sent i förloppet vid stora överdoser med depåpreparat

– Vid intag av depåtabletter övervakas även asymtomatisk patient minst 12 h

– Vid symtom övervaka minst 24h och patienten skall vara symtomfri (ej trött & slö) innan övervakningen avslutas

Neuroleptika: snälla men lösaktiga

Quetiapin sorteras under:GIC antidepressant ”shit list”

Neuroleptika: det är ligand-promiskuiteten

(lösaktigheten) som är grejen...

• Kramper & allvarliga arytmier är mycket sällsynta sedan första

generationens antipsykotika (klorpromazin, tioridazin mfl)

utmönstrats

• Dessa gav i överdos ofta upphov till allvarlig hjärtpåverkan med

breddökade QRS + TdP

Neuroleptika: det är ligand-promiskuiteten

(lösaktigheten) som är grejen...

Blockerande

effekt →→→

D2

(dopamin)

α1 α2 H1

(histamin)

M1

(muskarin)

Haloperidol 2+ 1+ 0 0 0

Risperidon 3+ 2+ 1+ 0 0

Aripiprazol 2+ 1+ 0 1+ 0

Dessa preparat är relativt opromiskuösa. Överdoser ger hypotension och mios pga α1-antagonismÖverdoser ger extrapyramidala symtom pga D2-antagonismFörst massiva överdoser ger medvetandepåverkan, kramper & arytmier

Neuroleptika: det är ligand-promiskuiteten

som är grejen...

Blockerande

effekt →→→

D2

(dopamin)

α1 α2 H1

(histamin)

M1

(muskarin)

Olanzapin 2+ 2+ 1+ 2+ 2+

Klozapin 1+ 3+ 3+ 3+ 3+

Quetiapin 1+ 3+ 0 3+ 3+

Dessa preparat är väldig promiskuösa! Överdoser ger uttalad medvetandepåverkan pga H1, M1 & mer eller mindreuttalad α2-antagonism En enstaka tablett klozapin kan medföra livsfarlig medvetandesänkning &andningsdepression hos ett litet barn!!

PED

Antiepileptika: en käftsmäll i slow-motion

Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel

Hydrantinderivat Blockerar spänningskänsliga Na-

kanaler

Fenytoin (Epanutin, Lehydan)

Fosfenytoin (Pro-epanutin)

Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-

kanaler

Karbamazepin (Tegretol mfl)

Oxkarbazepin (Trileptal)

Rufinamid (Inovelon)

Eslikarbazepin (Zebinix)

Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)

Vigabatrin (Sabrilex)

Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal)

Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil)

Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin)

Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal)

Felbamat (Taloxa)

Topiramat (Topimax)

Gabapentin (Neurontin)

Levetirazetam (Keppra mfl)

Zonisamid (Zonegran)

Pregabalin (Lyrica)

Stiripentol (Diacomit)

Lakosamid (Vimpat)

Retigabin (Trobalt)

Perampanel (Fycompa)

Brivaracetam (Briviact)

Antiepileptika: klabbet

Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel

Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil)

Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin)

Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal)

Felbamat (Taloxa)

Topiramat (Topimax)

Gabapentin (Neurontin)

Levetirazetam (Keppra mfl)

Zonisamid (Zonegran)

Pregabalin (Lyrica)

Stiripentol (Diacomit)

Lakosamid (Vimpat)

Retigabin (Trobalt)

Perampanel (Fycompa)

Brivaracetam (Briviact)

Kan bidra till pyttipanna-syndromet (medvetandesänkning, kramper & risk för arytmier)men ingen är dödskallemärkt. Topiramat→ hyperkloremisk acidos (karbanhydrashämmare)

Antiepileptika: de farliga

Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel

Hydrantinderivat Blockerar spänningskänsliga Na-

kanaler

Fenytoin (Epanutin, Lehydan)

Fosfenytoin (Pro-epanutin)

Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-

kanaler

Karbamazepin (Tegretol mfl)

Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)

Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal)

• Alla ger upphov till djup medvetslöshet• Alla har ett vääääääldigt långt naturalförlopp• Alla kan mätas & s-koncentrationen har betydelse för handläggningen• Alla kan dialyseras bort vid svåra förgiftningar

Antiepileptika: de farligaste

Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel

Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-

kanaler

Karbamazepin (Tegretol mfl)

Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)

Antiepileptika: karbamazepin

Karbamazepin kan ge upphov till hjärttoxicitet precis som TCA, men i betydligt lägre utsträckning!

Antiepileptika: karbamazepin

Dödsfall till följd av karbamazepin orsakas av attman inte fått stopp på förgiftningens rörelsemängd...

Vid intag av depåtabletter kans-karbamazepin fortsätta stiga under flera dagar

• konglomerat • antikolinerg tarmeffekt• lång T½ (30H)

Karbamazepin har dessutomen aktiv metabolit →den totala toxiska bördankan fortsätta öka även efter att s-karbamazepin börjat sjunka...

Antiepileptika: karbamazepinSymtom vid överdos:

• Neurologiska:

– Mydriasis + konfusion

– Somnolens-medvetslös-totalt utsläckt hjärnstam

– Kramper - status epileptikus

• Kardiovaskulära:

– Takykardi

– QRS-breddökning, olika typer av arytmier

– Hypotension

• Tarmatoni

Antiepileptika: karbamazepinBehandling:

• Stor överdos (> 20-25 tabletter

= 10 g) + symtom → agera

• Intubera & ge krampprofylax

(propofolinfusion / benso)

• Stor risk för tarmatoni, men

försök få till upprepat kol

(primperan, neostigmin om

EKG ok)

• S-karbamazepin/4H,

hemodialys om > 170µmol/L

Antiepileptika: Valproat

• Verkningsmekanism ej klarlagd; ökar GABA:

transmission

• Detta är den direkt toxiska effekten → medvetslöshet +

andningsdepression som ofta blir långdragen

• Finns dock även indirekt toxisk effekt:

– Höga valproatnivåer utarmar L-carnitin i levern →

mitokondriedysfunktion med ansamling av neurotoxiska

metaboliter & stegrad ammoniumjon

– Kan ge leverskada & hjärnödem!

Patientfall

S: 25-årig man intog okänd mängd valproat.

B: Epilepsi.

A: På akuten: RLS 5/ GCS 4. Normal andning

med SaO2 99 %. Vsk utförs utan tablettutbyte.

Tas till IVA: pH 7,30 med pCO2 7,2 kPa.

Intuberas och läggs i respirator med

propofolsedering. S-valproat taget på akuten är

> 10000 μmol/L. Sjunker dock till 4300 μmol/L i

prov taget 28 timmar efter överdos.

CT-skalle görs 31 timmar efter överdos.

Hjärnödem med kompression av basala

cisterner och utslätade konvexitetsfåror.

Patientfall forts.

A: Flyttas till annat sjukhus (NIVA). Utrustas

med ICP-mätare. ICP som högst 60 mmHg.

Neuroprotektiv behandling ges. 50 timmar efter

överdos har ICP sjunker till < 20 mmHg. P-

ammoniumjon är som högst 90 μmol/l.

Efterföljande dagar kan sedering succesivt

sänkas med bibehållet lågt ICP. Ny CT-skalle

görs 1 vecka efter överdosen.

Ej längre tecken till hjärnödem. Extuberas på

8:e dagen. Medvetandesänkning kvarstår i 2

månader. Utskrivs från sjukhuset efter 6

månader med nedsatt närminne. MRT-hjärna

visar små infarkter i thalami bilateralt.

Antiepileptika: Valproat

• Detta gör man rätt:

– Intubera vid neurologiska symtom! Långdraget förlopp

att förvänta!

• Detta gör man fel:

– man hanterar inte den sekundära toxiciteten alls...

Antiepileptika: Valproat

INGRIP HÄR

För att (förhoppningsvis)

slippa hamna här: