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Aus der Strahlenklinik
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Rainer Fietkau
Downstaging des Pankreaskarzinoms
nach Neoadjuvanter Radiochemotherapie
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Dominik Tinkl
aus
Erlangen
Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. J. Schüttler
Referent: Priv.-Doz. Dr. Th. Brunner
Korreferent: Prof. Dr. Th. Meyer
Tag der mündlichen Prüfung: 17. Februar 2010
Für Gertrud, Otmar, und Fabian
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung ................................................................................. 1
1.1 Hintergrund und Ziele ....................................................................... 1
1.2 Material und Methoden ..................................................................... 1
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen....................................................... 1
1.4 Praktische Schlussfolgerungen ........................................................ 2
2. Summary ................................................................................................. 3
2.1 Background and Purpose ................................................................. 3
2.2 Material and Methods ....................................................................... 3
2.3 Results ............................................................................................. 3
2.4 Conclusions ...................................................................................... 3
3. Einleitung ................................................................................................ 4
4. Introduction ............................................................................................. 6
5. Veröffentlichung ..................................................................................... 7
6. Abkürzungsverzeichnis ....................................................................... 18
7. Danksagung .......................................................................................... 19
8. Curriculum vitae ................................................................................... 20
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1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Eine neoadjuvante Radiochemotherapie kann die Überlebenszeit von
Patienten, die an einem Pankreaskarzinom leiden, durch eine höhere R0-
Resektionsrate sowie eine niedrigere Rate von Lymphknotenmetastasen
(ypN) und Lokalrezidiven potentiell verlängern. Dazu wurde dieser Ansatz in
einer Kohorte von Patienten mit Pankreaskarzinomen untersucht.
1.2 Material und Methoden
Der Primärtumor (Dosis 55,8 Gy) und das Lymphabflussgebiet (Dosis 50,4
Gy) wurden dreidimensional konformal bestrahlt und mit simultaner
Chemotherapie behandelt.
Eine Resektion schloss sich sechs Wochen nach Komplettierung der
Radiochemotherapie an.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
38 von 120 Patienten, die eine Radiochemotherapie erhielten, unterzogen
sich anschließend einer Tumorresektion. Drei Patienten (8%) zeigten eine
pathologisch komplette Remission. Die mediane tumorspezifische
Überlebenszeit betrug 29 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 25
Monate. Patienten mit R0-Resektion (35/38; 89%) wiesen eine
krankheitsspezifische 3-Jahres-Überlebensrate von 51% versus 0% nach
R1-Resektion (p= 0,008) auf.
Die Rate der befallenen Lymphknoten nahm von 50% in der prätherapeu-
tischen Bildgebung auf 32% zum Zeitpunkt der Resektion ab.
Bei Patienten mit ypN0-Status (n=26/38) fand sich eine krankheitsspezifische
3-Jahres-Überlebensrate von 50 % im Vergleich zu 31% bei Patienten mit
ypN1 Status.
In der multivariaten Analyse waren der Resektionsstatus und der
Lymphknotenbefall signifikante Prädiktoren des tumorspezifischen
Überlebens.
Die Radiochemotherapie wurde generell gut vertragen.
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1.4 Praktische Schlussfolgerungen
Die gegenwärtigen Ergebnisse unterstützen die randomisierte Prüfung der
neoadjuvanten Radiochemotherapie, um eine Überlebensverlängerung zu
bestätigen. Im Literaturvergleich scheint dieser Ansatz die Anzahl befallener
Lymphknoten zu reduzieren.
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2. Summary
2.1 Background and Purpose
Neoadjuvant chemoradiation could improve survival in patients with pancre-
atic cancer because of a higher rate of R0-resections, a lower rate of nodal
metastasis (ypN) and of local recurrence. We tested this approach in a cohort
to estimate its effect on survival.
2.2 Material and Methods
Three-dimensional, conformal radiation to the primary tumor (55.8 Gy) and
the lymphatics (50.4 Gy) was combined with chemotherapy. Resection was
performed six weeks after completion of chemoradiation.
2.3 Results
38 of 120 patients who received chemoradiation underwent tumor resection
thereafter. Three patients (8%) had pathological complete response. Median
tumor-specific survival was 29 months and overall survival 25 months.
Patients with clear margins (35/38; 89%) had a 3-year disease-specific
survival rate of 51% vs. 0% with positive margins (p=0.008).
Nodal disease rate decreased from 50% at pretherapeutic imaging to 32% at
resection. Patients with ypN0 status (n=26/38) had a 3-year-tumor-specific
survival rate of 50% compared to patients with ypN1 status 31%. At multi-
variate analysis resection status and lymphovascular spread significantly pre-
dicted tumor-specific survival. Chemoradiation was generally well tolerated.
2.4 Conclusions
The current results support randomized testing of neoadjuvant chemo-
radiation to prove survival prolongation. Compared to the literature this
approach seems to reduce the number of positive nodes.
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3. Einleitung
Obwohl in der Onkologie in den letzten beiden Jahrzehnten beeindruckende
Fortschritte erzielt wurden, konnten Patienten, die an einem duktalen Adeno-
karzinom des Pankreas leiden, von diesem Fortschritt nicht profitieren und
haben immer noch eine schlechte Prognose (22). Das duktale Adenokarzinom
des Pankreas rangiert nach wie vor auf Platz vier der Krebsletalität in den
USA und in Europa (18). Nur rund 20-30% dieser Karzinome sind zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung resektabel und eine Operation mit eindeutig
tumorfreien Resektionsrändern (R0-Resektion) ist für eine potentielle Heilung
notwendig. Folglich wurde untersucht, ob der neoadjuvante Therapieansatz
die Rate der R0-Resektionen und die Anzahl von tumorfreien Lymphknoten
erhöhen, sowie die Zahl von regionalen Lokalrezidiven verringern kann (2, 17,
43, 51). Dies könnte neoadjuvanten Studien bei anderen Tumorerkrankungen
entsprechen, die günstige Effekte zeigten (14, 21, 40). Dies soll zu einem
Anstieg der Gesamtüberlebenszeit der Patienten führen.
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem duktalen Adenokarzinom des
Pankreas wurden kurative Resektionsraten von 10 bis 30% berichtet (22).
Diese Patienten sind für den neoadjuvanten Therapieansatz von
besonderem Interesse, weil sie von einer palliativen in eine potentiell kurative
Situation überführt werden können.
Es wurde gezeigt, dass die Prognose der Patienten mit duktalem Adeno-
karzinom des Pankreas, die sich einer primären operativen Resektion ohne
neoadjuvante Therapie unterziehen, eng mit dem Status der pathologischen
Lymphknotenmetastasierung (pN) gemäß UICC korreliert (1, 24, 26).
Typischerweise beträgt zum Zeitpunkt der Resektion die Rate der Lymph-
knotenmetastasen 60 bis 80% (30, 37, 44), wohingegen große neoadjuvante
Studien als Folge eines Tumordownstagings von Raten zwischen 30 und
48% berichten (2, 51). Es ist jedoch unklar, ob die prognostische Signifikanz
des Lymphknotenstatus beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas nach
einer neoadjuvanten Therapie verloren geht.
In der vorliegenden retrospektiven Analyse untersuchten wir, ob das Ausmaß
der Resektion (R0-Status versus R1-Status) oder bei der Resektion
eingeschlossene Lymphknoten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie
(ypN1-Status) das Überleben der Patienten mit Pankreaskarzinom
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beeinflussten. Eine Langzeitnachbeobachtung erlaubt es uns nun, die Effekte
der neoadjuvanten Therapie an unserer Institution abzuschätzen;
währenddessen konnten wir die erste bekannte multizentrische,
randomisierte Studie für neoadjuvante Radiochemotherapie aktivieren, die
die primäre Resektion mit der präoperativen Radiochemotherapie gefolgt von
Resektion, vergleicht (6).
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4. Introduction
Oncology has progressed impressively during the past two decades but
patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) have been left out
from this progress and still face a dismal prognosis (22). PDAC ranks fourth in
cancer related mortality both in Europe and the U.S.A. (18). Only about
20-30% of PDAC can be resected at diagnosis and clear resection (R0-
resection) is mandatory for a potential curative chance. As a consequence,
neoadjuvant treatment has been investigated to increase the rate of R0-
resections, the number of negative nodes as well as the freedom from
locoregional recurrence (2, 17, 43, 51). This could parallel neoadjuvant trials in
other tumor entities which have shown benefical effects (14, 21, 40). This is
supposed to result in an increase in overall survival (OS). In patients with
locally advanced PDAC (LAPC) rates of curative resections of 10-30% have
been reported (22). These patients are of special interest for the neoadjuvant
approach because they can be converted from a palliative to a potentially
curative situation.
The prognosis for patients with PDAC who undergo curative surgical resec-
tion but do not receive neoadjuvant therapy has been shown to be strongly
correlated with the status of pathologic tumor lymph node metastasis (pN)
according to UICC (1, 24, 26).
Typically, the rate of lymphatic metastasis is 60-80% at primary resection (30,
37, 44) whereas the largest neoadjuvant series reported a rate between only 30
and 48% (2, 51) as a consequence of downstaging. However, it is not clear if
prognostic significance is lost in PDAC after pretreatment.
In the current retrospective analysis, we investigated whether the extent of
resection (R0 vs. R1) or the presence of involved lymph nodes at resection
after CRT (ypN1) affected the survival of patients with carcinoma of pan-
creas.
Long-term follow-up now allows us to estimate the effects of neoadjuvant
treatment in our institution while we were able to activate the first known
multicenter, randomized trial for neoadjuvant CRT comparing primary resec-
tion with preoperative CRT followed by resection (6).
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5. Veröffentlichung
Originalartikel in “Strahlentherapie und Onkologie 2009;185: 557-66“
Downstaging of Pancreatic Carcinoma after
Neoadjuvant Chemoradiation
Dominik Tinkl 1, Gerhard G. Grabenbauer 1, Henriette Golcher 2, Thomas
Meyer 2, Thomas Papadopoulos 3, Werner Hohenberger 2, Rolf Sauer 1,
Thomas B. Brunner 1
1 Department of Radiation Oncology, Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
2 Department of General Surgery, Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
3 Department of Pathology, Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
Key Words: Pancreatic cancer-Chemoradiotherapy-Neoadjuvant-Nodal Status-Prognosis
Corresponding author:
Thomas Brunner, M.D.
Radiation Oncology and Biology
University of Oxford
Churchill Hospital
Headington, Oxford OX3 7LJ, UK
Phone: 01144-(1865)-857126
Fax: 01144-(1865)-857127
e-mail: thomas.brunner@rob.ox.ac.uk
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6. Abkürzungsverzeichnis
CRT Chemo Radiation Therapy
CTC Common Toxicity Criteria
ECOG Eastern Cooperative Onkology Group
ERCP Endoskopic Retrograde Cholangiopancreaticographie
ESPAC European Study Group for Pancreatic Cancer
LAPC Local Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
MOS Median Overall Survival
MTSS Median Tumor Specific Survival
NCI National Cancer Institute
OS Overall Survival
OSR Overall Survival Rate
PDAC Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
PTV Planning Target Volume
RTOG Radiation Therapy Oncology Group
TSS Tumor Specific Survival
UICC Union Internationale Contre le Cancer
WBC White Blood Cells
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7. Danksagung
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Rolf Sauer und Herrn Prof. Dr. med.
Rainer Fietkau für die Erlaubnis und die Möglichkeit, die Dissertation an der
Strahlenklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
anzufertigen.
Aufs Herzlichste bedanken möchte ich mich außerdem bei meinem
Doktorvater, Herrn Professor (MD) Thomas B. Brunner, für die Bereitstellung
des Dissertationsthemas und die stets hilfreiche, umfassende und geduldige
Betreuung meiner Arbeit.
Herzlich bedanken möchte ich mich außerdem bei Prof. Dr. med. Thomas
Meyer für die Erstellung des Koreferats.
Für Ihre Unterstützung bei der praktischen Durchführung dieser Arbeit danke
ich den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Strahlenklinik des
Universitätsklinikums Erlangen.
Besonders danken möchte ich meinen lieben Eltern Gertrud und Otmar,
sowie Fabian, Anton und Stefan, die mir immer wieder Antrieb waren und mir
mit ihren Ratschlägen zur Seite standen.
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8. Curriculum vitae
PERSÖNLICHE DATEN
Name: Tinkl
Vorname: Dominik
Geburtsdatum: 10.02.1980
Geburtsort: Erlangen
Staatsangehörigkeit: Deutsch
Eltern: Otmar Tinkl, Oberregierungsrat
Gertrud Tinkl, Oberstudienrätin
Geschwister: Fabian Tinkl, Dipl. Wirtschaftsmath. Univ.
SCHULBILDUNG
1986 - 1990: Besuch der Grundschule Hausen
1990 - 1999: Besuch des neusprachlichen Ausbildungszweiges
des Herder-Gymnasiums Forchheim
06/1999: Erwerb der Allgemeinen Hochschulreife mit den
Leistungsfächern Deutsch und Französisch und
Erwerb des großen Latinums
SPRACHEN
Deutsch: Muttersprache
Latein: 5 Jahre Gymnasium, Erwerb des großen Latinums
Englisch: 8 Jahre Gymnasium, fließend in Wort und Schrift
Französisch: 5 Jahre Gymnasium, fließend in Wort und Schrift
1996 und 1997: Schüleraustausch mit Biscarrosse (Frankreich)
WEHRDIENST
07/1999 - 04/2000: Wehrdienst im Panzeraufklärungsbataillon in Ebern
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HOCHSCHULBILDUNG
05/2000: Beginn des Studiums der Humanmedizin an der
Friedrich-Alexander Universität Erlangen/Nürnberg
04/2002: Ärztliche Vorprüfung
04/2003: Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung
04/2005: Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung
11/2006: Dritter Abschnitt der ärztlichen Prüfung
11/2006: Erhalt der Approbation
PRAKTISCHES JAHR
10/2005 - 02/2006: 1. PJ-Tertial: Sanitätsbetrieb Bozen (Italien),
Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
02/2006 - 05/2006: 2. PJ-Tertial: Spital Dornach (Schweiz),
Klinik für Innere Medizin
05/2006 - 09/2006: 3. PJ- Tertial:
Chirurgische Universitätsklinik Erlangen
BERUFLICHER WERDEGANG
Seit 1/2007: Arzt in der Abteilung für Anästhesiologie, operative
Intensivmedizin und Schmerztherapie am Klinikum
Fürth
Juli 2009: Erwerb der Fachkunde Rettungsdienst
PROMOTION/ PUBLIKATIONEN
1/2006: Publikation: „Maintenance chemotherapy after
chemoradiaton improves survival of patients with
locally advanced pancreatic carcinoma.”
(Strahlenther Onkol 2006, 182: 210-5)
Promotion: „Downstaging des Pankreaskarzinoms
nach Neoadjuvanter Radiochemotherapie“
an der Strahlenklinik des Universitätsklinikums
Erlangen
9/2009: Erstautorschaft und Publikation in
„Strahlentherapie und Onkologie“
(Strahlenther Onkol 2009, 185: 557-66)
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