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ARCHIV DER PHARMAZIE U N D BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN GESELLSCHAFT
288./60. BAND 1955 Heft 7
1400. Josef Klosa
Beitrag zur Reaktionsfahigkeit der 7- Stellung des Theophyllins
2. Mitt. Uber S ynthesen in der Theophyllinreihel) Aus dem wissenschaftlichen Labor der ASAL, Berlin
(Eingegangen am 4. November 1954)
Fiir den weiteren Aufbau von Derivaten des Theophyllins war es bedeutungs- voll, die Reaktionsfiihigkeit der 7-Stellung des Theophyllins zu beleuchten und vor allem festzustellen, inwiefern Substituenten in dieser Stellung in der Weiw chemischen Eingriffen unterworfen werden konnen, da13 sich hieraus neue Sub- stanzen mit durch Synthese aufgepriigter pharmakologischer Wirkung ergeben konnen.
Im allgemeinen setzen sich /?-Dialkylaminoathylchloride mit dem Natriumsalz des Theophyllina zu den entsprechenden 7-(/?-Dialkylaminoilthyl)-theophyllinen2) um. Die 7-Stellung zeigte sich jedoch noch reaktionsfiihiger als erwartet. Bereits Theophyllii konnte direkt in Isopropanol mit P-Dialkylaminoiithylchloriden zur Umsetzung gelangen, ohne da13 der Weg uber das Natriumsalz notwendig war :
H&-N-C=O R
o=c C--N I I /
CH3
<CH, R = -CH,-CH,-N
- CH,- CH, -N( zlz: CH3
-cH,-cH,-N&H, I \CH,
OH "
Mit w-Halogen-Ketonen und dem Natriumsalz des Theophyllins wurden ent- sprechende Ketone der Reihe erhalten, so mit Bromazeton das 7-Azetonyltheo- phyllin (IV), welches uber die Theophyllin-7-essig~ure bereits dargestellt wurde3), mit w-Bromazetophenon das 7-(Phenazyl)-theophyllin (V).
H3C-N-C =O CH,-CO-CH, HSC-N-C = 0 CH,-CO-C& I I I I 1 I
O=C C-N O=C L - N
H3C-N--C-NH I II N*
H&-N- C- I II \CH
IV V IV und V ergaben mit Hydroxylamin ein Oxim und mit Phenylhydrazin ein
Hydrazon.
1) Mitt. Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 114 (1955). ,) DRP. 669989, Engl. P. 669070/1952. 3) F. H . dlc . Mi&n und H . M . Wu&, J. h e r . chem. SOC. 75, 1998 (1953).
Archh 285./60, Heft 7 21
302 Rloaa A r d v der Pharmazie
V war weiterhin noch aus dem Theophyllin-7-essigsiiurechlorid und Benzol bei
Im 7-(Dioxypropy1)-theophyllin4) liecen sich bei tiefer Temperatur die beiden Gegenwart wasserfreien Aluminiumchlorids nach Priedel-Crafts zugiinglich.
Hydroxylgruppen mit Salpetersaure verestern (VI) :
H&-N-C=O I , CH I 2-0 CH- CHZ I / I I o=c c- N, 0 - N O , O - N O ,
N p H \'I I I i
H3C --N-C-
Beschreibung der Versuche 7-(p-Dimethylaminoathyl)-theophyllin (I) 3 g Theophyllin wurden in 60 cm3 absolutem Isopropanol rnit 5 g P-Dimethylamino-
iithylchlorid 30 Min. zum Sieden erhitzt. Es trat teilweise %sung und auch ein teil- weiser Ausfall eines weiDen Niederschlags auf. Nach 30 Min. Kochzeit wurde heiD filtriert, der unlosliche Riickstand rnit 10 cm3 siedendem Isopropanol nachgewaschen. Aus dem Filtrat schieden sich schone glknzende blattchenformige Kristalle des Hydrochlorids ab. Schmp.: 260" C, freie Base Schmp.: 94-96' C. Ausbeute 2,5 g.
Hydrochlorid: loslich in heiBem Wasser, schwerer in Alkohol, unloslich in Ather und Benwl.
C,,H,,O,N,~ HCl (287,5) Ber.: N 24,3y0 Gef.: N 24,25y0 Diese Arbeitsweise zeigte sich bequemer und iiberlegener als diejenige iiber das Natrium-
Analog dargestellt wurden:
salzs) des Theophyllins.
7 - ( p - D i a t h yla m ino a t h y 1) - t heo ph y l l in (I I ) Aus Theophyllin und p-Diathylaminolthylchlorid. Hydrochlorid: Schmp.: 239-241" C, freie Base Schmp.: 73-75' C.
C,3H,10,N5 - HC1 (315,5) Ber.: N 22,18y0 Gef.: N 22,21y0 7-(Cho1in)- theophyl l in (111)
Aus Theophyllin und Cholinchlorid. Hier t ra t innerhalb 30 Min. vollstiindige Losung ein, und aus dem warmen Isopropanol kristallisierte sich I11 in farblosen Prismen aus.
Schmp.: 186188" C. Ausbeute 80%. C12H2103N5 (283) Ber.: N 24,7y0 Gef.: N 24,57y0
7 - ( A c e t o n y l ) - t h e o p h y l l i n ( I V ) 6 g Natriumsalz des Theophyllins wurden mit 5 g Bromazeton in 40 cm3 absolutem
Alkohol5 Std. gekocht. Alkohol wurde auf dem Dampfbade verjagt, der Riickstand mit wenig Wasser versetzt und neutral gestellt.
Schmp.: 160-162" C (aus Alkohol oder Azeton).
Oxim: aus IV und Hydroxylaminhydrochlorid bei Gegenwart von Natriumazetat. CUlH1203N4 (236) Ber.: N 23,72% Gef.: N 23,69%
Schmp.: 214-215" C (aus Alkohol). C10H1~03N5 (251) Ber.: N 27,88y0 Gef.: 27,92y0
C16H1602N6 (326) Ber.: N 25,76y0 Gef.: N 25,61y0 Phenylhydrazon: aus IV und Phenylhydrazin in Alkohol. Schmp.: 208-210" C.
4, Erhalten nach Can. P. 482564 mid vgl. DRP. 191 106.
Bd. 288.160 1955, N~. 7 Ober die Daratellung der 5-Amino-dihydro-deaoxy-derivate dea Ch,inins 303
7 - (Phenacy1)-theophyllin ( V ) a) 3 g Theophyllin-Natrium wurden in 30 cma absolutem Athano1 rnit 4 g w-Brom-
amtophenon 2 Std. unter Ruckflu5 gekocht. Es laste sich ahilhlich alles auf. Beim Steheniiber Nacht bildeten sich schone lange Nadeln, die rnit Wasser gewaschen wurden.
Roh-Schmp.: 170-180" C, umkrishllisiert 184-186" C (aus Benzol oder Alkohol), aus Wasser krisbllisiert es mit Kristallwasser.
Schmp.: 15&160" C. Mslich in heiBem Wasser, Alkohol, Eisessig, schwer in Benzol. C15H1403N4 (298) Ber.: N 18,79% Gef.: N 18,75y0
b) 4 g Theophyllin-7-essigsiiurechlorid wurden in 60 cma wasserfreiem Benzol inner- halb 10 Min. mit 8 g gepulvertem Aluminiumchlorid versetzt. Die Liisung wurde zuniichst rot, &nn gelb, SchlieDlich tiefschwarz. Es wurde 45-60 Min. auf dem Dampfbade unter RiickfluD erwiirmt, wobei sich eine schwarze harzige Masse abschied. Dcts Reaktionsgut wurde unter Riihren portionsweise in ein Eiswassergemisch gegossen. Die Farbe wurde braun. Es wurde mit Salzsiiure angesiiuert und erschopfend mit Benzol ausgeschiittelt. Nach Einengen des B e n d s auf 20 cms kristallisierten kugelige Kristalle &us.
C15H1403N4 (298) Ber.: N 18,79% Gef.: N 18,05% Schmp.: 184-186' C.
Oxim: Aus V und Hydroxylaminhydrochlorid bei Gegenwart von Natriumazetat in
Schmp.: 222-224' C. 80%igem Alkohol, farblose Nadeln.
C15H1503N5 (313) Ber.: N 22,38% Gef.: N 22,34%
Phenylhydrazon: Aus 0,5 g V und 0,3 g Phenylhydrazin in 15 cma l6%igem Athano1 nach 2-3stiindigem Kochen filtrieren, Mutterlauge eindiimpfen, Riickstand aus Eisessig umkrisbllisieren.
Schmp.: 210-220° C, ziemlich schwer loslich in Alkohol. CZ,H*,OZN~ (389) Ber.: N 21,59% Gef.: N 21,24y0
Salpetersiiureester des 7-(Dioxypropy1)-theophyllin (VI ) 6 g konzentrierte SalpeteraLure wurden unter Riihren innerhalb 10 Min. mit 50 cm3
Essigsilureanhydrid versetzt. In dieses Nitriergemisch wurden 3 g 7-(Dioxypropyl)-theo- phyllin4) bei -8 bis -4' portionsweise unter Riihren eingetragen. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 15 Min. geriihrt und &s Nitriergemisch in das lofache Volumen Eis- waeser gegossen. Nach mehrstiindigem Stehen wurde filtriert und mit Wasser griindlich gewaschen. Schmp.: 176-178" C (aus verdiinnter 4O%iger Essigsiiure), loslich in he&m Wasser und Alkohol. sowie Eisessig, unloslich in Ather und Benzol.
~,,H1~08N, (344) Ber.: N 24,41y0 Gef.: N 24,38%
1401. F e l i x Z y m a l k o w s k i
Uber die Darstellung der 5 -Amino- dihydro-de soxy- derivate des Chinins und Cinchonins
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Kiel (Eingegsngen am 11. November 1954)
Mit der Einfiihrung von Aminogruppen in verschiedene Chinaalkaloide und einige ihrer Umwandlungsprodukte befafiten sich vor liingerer Zeit G. Giemsa und
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