Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye. Cytokin-Rezeptoren JAK-STAT-Pathway Homodimere...

Cytokin und TGF-ß Rezeptoren

Gernot Desoye

Cytokin-Rezeptoren

JAK-STAT-Pathway

Homodimere Rezeptoren:

aktivieren bevorzugt JAK 2

Heterodimere Rezeptoren:

aktivieren v.a. JAK 1, JAK 3, Tyk 2

JAKs (Janus kinasen)

Intrazelluläre TYR-Kinasen

•Bindungsdomäne für Rezeptor (N-Terminus)•2 Kinase Domänen (C-Terminus)

Bindungsmotive am Rezeptor bzw JAKs unklar

JAKs werden P durch Wachstumsfaktoren. Bedeutung unklar

Substrate: STATsTyr-Phosphatasen SHP-1, SHP-2Raf-1 (GF stimulation of MAPK)Rezeptoren

Kinasen

STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription)

Familie: 7 gene human, mammalsAktivatoren: * Cytokine

* EGF, PDGF, CSF1

STATs binden an Tyr-P Rezeptor über ihre SH-2 Domäne.

Welches STAT bindet hängt vom Rezeptor bzw. Tyr-P Motiv ab:

Nach Bindung an Tyr-P des Rezeptors mit SH-2 Domäne werden STATs ebenfalls Tyr-P durch JAKs evtl. auch Ser-P

Dimerisierung der STATs

Translokation in den Kern

STAT-Dimere können

• andere STAT-Dimere (Oligomerisierungsdomäne)

• andere TFs

binden.

Ran (GTP-binding Protein) kontrolliert Import in den Kern und ist auch in STAT Translokation involviert.

STAT Bindungsstellen an DNA sind oft in Nähe zu Bindungsmotiven anderer TFs.

Jeder dieser TFs könnte die Transkriptionsaktivität der STATs modulieren

•TGFß-Superfamilie

- TGFß 1-5inhibieren Proliferation; ECM-

SyntheseKnochenbildung; Chemotaxis

- Bow morphogenetic proteins Knochenbildung

- Activine

induzieren Mesodermbildung während der Entwicklung der Wirbeltiere

SER/THR Kinase Rezeptoren

TGF-ß-receptor family

• Liganden fungieren als Dimerisierungsfaktoren

Heterotetramerer Komplex: Je 2 Typ I & Typ II Rezeptoren

durch Bindung aktiviert.

• Typ-II-R P Typ I-R in GS-Region

Typ-I-R P SMAD 1-3 die das Signal weitertragen.

(R-SMADS: Receptor Phosporylated SMADS)

• SMAD: im nicht aktivierten Zustand gebunden an Proteine wie z.B. SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation)

• P von SMADS Affinität für SARA Affinität für Co-SMADS (SMADS 4-7)

• Bildung von Heterodimeren (R-SMAD/Co-SMAD)

• Translokation d. Heterodimeren in Nucleus

NLS-importin α ???

• Bindung an DNA im Komplex mit

DNA-binding Co-faktoren (JUN, CREB)

Co-Aktivatoren (p300, CBP)

Gene expression

oder Co-Repressoren (TGIF u.a.)

Gene expression

Abschalten d. TGF-ß Signals:SMAD Ubiquitinylierung + Abbau in Proteasomen

Komplex

Basale SMAD-Level kontrolliert durch

Ubiquitinylierung durch SNURF 1

(SMAD Ubiquitinylation Regulatory Factor)

! = De- P von SMAD-P NICHT BESCHRIEBEN

GEN-AKTIVIERUNG/REPRESSION determiniert durch:

R-SMADs, Co-SMADs, Co-Factoren, Co-Aktivatoren

+ Co-Repressoren u.v.a. durch LIGAND

CROSSTALK

TGF-ß & BMPs wirken auch über bzw reguliert durch MAP Kinase Signaltransduktionswege:

RAS-ERK-Weg: * TGFß Rezeptor Menge

* schwächt R-SMAD/Co-SMAD

Akkumulation im Kern ab

* Menge an SMAD-Co-Repressor TGIF

JNK, p38-Weg: * aktiviert durch TGF-ß

vermittelt durch Proteine wie

XIAP, HPK1, TAK1