Das kutane Lymphom- erkennen und therapieren · Mycosis fungoides (MF) • Gleicht einer...

Das kutane Lymphom-erkennen und therapieren

Martin KesslerDipl. ECVIM-CA (Onc)FTA für Kleintiere

Kutanes LymphomEpidermotrope und nicht-epidermotrope Formen

Epidermotropes Lymphom:• Infiltration mit neoplastischen T-Lymphozyten mit

spezifischem Tropismus für die Epidermis und hautadnexale Strukturen

• drei Subfomen– Mycosis fungoides– pagetoide Retikulose– Sézary Syndrom

Nicht-epidermotropes Lymphom:• primär aus lymphatischen (meist B-)Zellen der Dermis

oder sekundär im Zusammenhang mit multizentrischem Lymphom

Epidermotropes Lymphom

• Spezielle Subpopulation der T-Lymphozyten – „Skin-homing“ Rezeptoren � „skin-homing-T-cells“;

„epidermotrope“ T-Zellen– Verbinden sich mit den epidermalen Keratinozyten

• Ätiologie unbekannt– chronische antigene Stimulation kutaner T-Zellen z.B. bei

chronischen Dermatitiden oder Atopie ?

Histologie und Immunhistologie

• histologische Untersuchung von Hautbiopsien i.d.R. diagnostisch• hochgradige epitheliotrope Infiltration monomorpher, atypischer

lymphatischer Zellen – perivaskuläre Infiltration + Infiltration der Hautadnexen (Haarfollikel, Talg-

und Schweißdrüsen)• Pathognomonisch: „Pautrier’sche Mikroabszesse“

• fokale Ansammlungen atypischer Lymphozyten in intraepidermalen Vesikeln• nicht in allen Fällen vorhanden

Histologie und Immunhistologie

• T-Immunphänotyp• im Vgl. zu anderen lymphatischen

Neoplasien verhältnismäßig viel Zytoplasma• Verwechslungen mit histiozytären

Tumoren und Plasmozytomen möglich • Frühstadien mitunter schwer von

nicht-neoplastischen lymphozytärenHautveränderungen (z.B. atopischeDermatitis) zu unterscheiden, da oft von erheblicher Entzündungszellinfiltration begleitet • in fraglichen Frühstadien

Klonalitätsnachweis• Gen-Rearrangements des Gamma-T-

Zellrezeptors

Epidermotropes T-Zell-LymphomEpidemiologie

• Kutanes Lymphom im Vergleich zu anderen Lymphomen selten – Überweisungspraxen für Dermatologie: 2-7 Fällen pro 1.000

Patienten

• Evtl. Prädisposition für Cocker Spaniel, Bichon Frisee und Boxer

• Keine Geschlechts-prädisposition

• Durchschnittsalter 8,6 Jahre

Formen des kutanen T-Zell Lymphoms

Mycosis fungoides (MF)

Pagetoide Retikulose

Sézary-Syndrom

Formen des kutanen T-Zell Lymphoms

Mycosis fungoides (MF)

• Gleicht einer Hautpilz-erkrkanKung

• häufigste Form des kutanes Lymphoms

• Je nach Erkrankungsstadium sehr unterschiedliches klinisches Erscheinungsbild – Dermale, mukokutane und orale Formen– im Krankheitsverlauf meist Systembeteiligung

Formen des kutanen T-Zell Lymphoms

Pagetoide Retikulose• im Gegensatz zur MF im weiteren Verlauf keine Systembeteiligung

• maligne Zellen strikt intraepithelial und periadnexal lokalisiert – disseminierte und aggressive Form: Ketron-Goodman � häufiger

– lokalisierter Typ: Woringer-Kolopp; epidermotropeRetikulose � selten

• wird von einigen Pathologen als benigne kutane lymphoproliferative Erkrankung angesehen

• beim Hund extrem selten

Formen des kutanen T-Zell Lymphoms

Sézary-Syndrom• zusätzlich zu Hautveränderungen

Leukämie + oft generalisierte LN-Vergrößerung

• Hautinfiltrate beim SS: – „Sézary-Zellen“: gehirnwindungsartige

„zerebriforme“ Zellkerne – in Zweifelsfällen molekularbiologischer

Nachweis der Klonalität• Ddx: Leukämie mit sekundärer

Hautbeteilung!– hier Tumorzellen vorwiegend

perivaskulär in der Dermis ohne Epitheliotropismus

Albert Sezary (1880-1956)

Mycosis fungoidesKlinisches Bild

• Erscheinungsbild sehr variabel, ähnelt im Verlauf anderen infektiösen und autoimmunen Dermatosen!!

• Differenzialdiagnose zu zahlreichen therapieresistenten Hauterkrankungen

• Tumorentwickung in „typischen“ Stadien oder ohne Stadien (d‘emblée Variante)

Mycosis fungoidesKlinisches Bild

• Tumorstadien– 1. Stadium: Hautrötungs-Stadium (Patchstadium) mit großflockigen

Hautschuppen (exfoliative Erythrodermie) – 2. Stadium: Plaquestadium – 3. Stadium: Noduläres Stadium– 4. Stadium: systemischen Ausbreitung mit Lymphadenopathie und

Einbeziehung viszeraler Organe

• Erkrankung schreitet beim Hund deutlich schneller fort als beim Mensch

• Stadienabfolge zeigt häufig Überlappungen• „d’emblée“-Variante: direktes und i.d.R. zahlreiches Auftreten

aller Erscheinungsbilder auf davor unveränderter Haut ohne Durchlaufen der klassischen Tumorstadien

Mycosis fungoidesHautrötungs-Stadium (exfoliative Erythrodermie)

• initial herdförmige, generalisierte Hautrötung mit großflockigen Hautschuppen

• kann einige Monate bestehen, bevor Progression

Mycosis fungoidesPlaque- und Hautknoten-Stadium

� die meisten Patienten zum Vorstellungszeitpunkt in dieser Phase, evtl. da frühere Veränderungen nicht als Tumor erkannt

− oft parallel auch noch Erythrodermie und Hautschuppen –„d’emblée“-Variante: alle Erscheinungsbilder gleichzeitig

� Pruritus� Pfotenballen hyperkeratisisch, ulzeriert oder depigmentiert

� Sekundäre Hautinfektion mit Malassezien häufig

Mycosis fungoidesMukokutane Form

im Bereich der mukokutanen Übergänge Erythem mit Depigmentation, Ulzeration und Alopezie

Mycosis fungoidesorale Form

Bleibt manchmal auf Maulhöhlenschleimhaut beschränkt i.d.R. spätere systemische Ausbreitung

Ulzeration und Infiltration Mukosa, Gingiva, Gaumen, Zunge

Therapie und Prognose

• Großflächigere, generalisiere und systemischen Erscheinungsbilder vorsichtige bis schlechte Prognose• i.d.R. < 1 Jahr

• Therapiekombination aus Kortikosteroiden, Zytostatika, synthetische Vitamin-A Analoga (Retinoide), Tyrosinkinaseinhibitoren (KIT-Rezeptorantagonisten), ungesättigte Fettsäuren

• Chirurgische Exzision oder Strahlentherapie nur bei den (seltenen) lokalisierten Formen• lokalisierte pagetoide Retikulose auch unbehandelt oft über Jahre ohne Progression stabil

Chemotherapie

• Lomustin (60-80mg/m²PO, alle 3 Wo)– alleine oder als Bestandteil eines

Polychemotherapieprotokolls– Hofheim III Protokoll

(CHOP+CeCeNu)

Studie (46 Hunde)• 83% Ansprechen

• 15 Hunde komplette Remission• 23 Hunde partielle Remission• 5 stabile Erkrankung • 3 Tumorprogression• mediane Dauer des Therapieansprechens 94

Tage (Bereich 22-282 Tage) Studie (36 Hunde)• 6 komplette Remission, med. DFI 106d• 22 partielle Remission, med. Ansprechzeit

88 Tage

Andere Therapien

• synthetische Vitamin-A Analoga (Retinoideund Rexinoide)• beim Menschen häufig eingesetzt• auch beim Hund Retinoid-Rezeptoren nachweisbar

• Einsatz auch beim Hund sinnvoll• Dosis Isotretinoin Hund: 1-8 mg/kg tgl.

• Studie: partielle Remission bei 6 von 14 behandelten Hunden

• Fettsäuresupplementation mit Omega-6-Fettsäuren (Linolensäure) • Studie: Färberdistelöl (3 ml/kg jeden 3. Tag) Tumorremission bei 6 von 8 Hunden

• Masitinib (Masivet)?