„Targeted Therapies“beim hepatozellulären Karzinom

Kutane Nebenwirkungen

Beatrix Volc-PlatzerDermatologische Abteilung

Donauspital im SMZ Ost Wien

Haut und LeberGesellschaft der Ärzte in Wien

14.5.2008

Arzneimittelreaktionen durch Cytostatika/Chemotherapeutika

• Akneiforme Läsionen• Akrale Erytheme• Alopezie• Aphthen – Aphthöse

Stomatitis – erosive Stomatitis

• Hand-Fuß Syndrom• Nagelveränderungen• Neutrophile ekkrine

Hidradenitis• Phototoxische Reaktionen

Neue ChemotherapeutikaSubstanzklasse Chemotherapeutic agentSignaltransduktionsinhibitoren „Epidermal growth factor receptor“ Antagonisten

„small molecules“ - Gefitinib, Erlotinib, monoklonale Antikörper - Cetuximab, Panitumumab

Multikinase-Inhibitoren - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - Sorafenib

- SunitinibProteasome Inhibitoren BortezomibMitosehemmer Taxanes

- Docetaxel and PaclitaxelVinca Alkaloide VinorelbinAntimetabolite Purinanaloga

- Fludarabin, CladribinPyrimidinanaloga- Capecitabin, Tegafur, Gemcitabin, Pemetrexed

Genotoxische Substanzen Alkylierende Substanzen: - Carboplatin, Oxaliplatin

Anthracycline liposomales Doxorubicin, liposomales Daunorubicin, Idarubicin

Topoisomerase I Inhibitoren Topotecan, Irinotecan

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen

• Imatinib (GleevecR)– c-KIT– BCR/ABL– PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta)

• Sorafenib (NexavarR)– Raf Proteine– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3

• Sunitinib (SutentR)– c-KIT– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3

BVP 10/07

Imatinib (GleevecR)• Multikinase Inhibitor

– BCR-ABL– c-KIT– PDGFRß

• Indikationen– Chronisch Myeloische

Leukämie (CML)– GastroIntestinale

STromatumoren (GIST)

– Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)?

BVP 10/07

• Kutane Nebenwirkungen

• häufig– Juckreiz– Ödem– makulopapulöse

Exantheme– Follikuläre akneiforme

Eruptionen

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib

• Seltene kutane Nebenwirkungen– Stephens-Johnson Syndrom– Exfoliative Erythrodermie– Akute Generalisierte

Exanthematische Pustulose (AGEP)

– Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem

– Sweet Syndrom– Hypo- und

Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden

– Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie

BVP 10/07

BVP 10/07

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib

• Seltene kutane Nebenwirkungen– Stephens-Johnson Syndrom– Exfoliative Erythrodermie– Akute Generalisierte

Exanthematische Pustulose (AGEP)

– Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem

– Sweet Syndrom– Hypo- und

Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden

– Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie

BVP 10/07

Arch Dermatol 2006

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib

C-kit = stem cell factor receptor

• Imatinib (GleevecR)– c-KIT– BCR/ABL– PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta)

• Sorafenib (NexavarR)– Raf Kinase Ras Signaltransduktionskaskade– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3– PDGFRß– FLT3

• Sunitinib (SutentR)– c-KIT– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3

BVP 10/07

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen

Nebenwirkungen unter Sorafenib (NexavarR)

• Müdigkeit 73%• „Exantheme mit

Desquamation“ 66%• Hand-Fuß-Syndrome

62%• Schmerzen 58%• Diarrhoe 58%• Grad I-II Toxizität

• Alopezie 53%• Stomatitis/Pharyngitis

35%

• Xerose 23%• Flushing 16%• Ödem 15%• „Seborrhoische

Dermatitis“• Perforierende

Follikulitiden und Perifollkulitiden +/- Hyperkeratose

• Aktinische Keratosen• Plattenepithelkarzinome

BVP 10/07

Hand-Fuss-Syndrom unter Sorafenib

• Palmare und plantare Erytheme• schmerzhaft• über den Druckpunkten• Pseudobullös• Rückbildung unter Desquamation

Hand-Fuss-Syndrom

• Schmerzhafte, symmetrische, erythematöse und ödematöse Areale an Handflächen und Fußsohlen

• 2 – 4 Wochen nach Therapiebeginn • toxisch • == akrale Erytheme unter Taxanen• Abnehmende Intensität unter

Therapie mit Sorafenib• Therapie

– Symptomatisch bei mildem Verlauf– Vollständige Rückbildung nach

Reduktion oder Absetzen

Exantheme unter Sorafenib

• Gesicht, Stamm• Innerhalb der ersten 6 Wochen nach

Therapiebeginn• Exantheme

– Gesicht• Stirnhaargrenze• Erythematos, schuppend• Brennend, juckend

– Stamm• Makulopapuloses

Exanthem• Disseminiert oder

generalisiert• juckend

– Exanthem mit Pusteln• AGEP

Rash Management• Topical hydrating creams and supportive measures

e.g. loose clothing, may help alleviate symptoms

• Itching may be relieved by antihistamine treatment

• Full-dose sorafenib treatment can usually be continued– it may be beneficial to interrupt sorafenib treatment for 7 days or

until rash symptoms have resolved, then restart at a reduced dose (400mg/day)

– if symptoms do not recur after 28 days, full-dose treatment canbe considered

• Interruption of sorafenib treatment and referral to a dermatologist should be considered – if the rash worsens, becomes bullous, or unusual lesions

develop, conjunctival involvement is suspected or patients with body rash develop blistering

„Follikulitis“ unter NexavarR

• 60-jähriger Patient• Metastasierendes Nierenzellkarzinom• NexavarR

• Nebenwirkungen an der Haut– Ödem im Gesicht– Hand-Fuss-Syndrom– „Follikulitis“ disseminiert am Stamm und an

den Extremitäten

Pseudobullöse Hautläsionen unter Sorafenib

Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

• Imatinib (GleevecR)– c-KIT– BCR/ABL– PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta)

• Sorafenib (NexavarR)– Raf Kinase Ras Signaltransduktionskaskade– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3– PDGFRß– FLT3

• Sunitinib (SutentR)– c-KIT– VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3– PDGFRß– FLT3

BVP 10/07

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen

Most-common non-haematological adverse reactions associated with sorafenib and sunitinib in phase III studies

1. Nexavar Summary of Product Characteristics2. Sutent Summary of Product Characteristics

*Ten most-common, all-grades, non-haematological adverse reactions, listed in order of frequency. Data are from two independent phase III studies in different patient populations and should not be compared directlyHFSR = hand–foot skin reaction

Sunitinib2*

Fatigue/astheniaDiarrhoeaNausea

Distorted sense of tasteAnorexiaStomatitis

HypertensionVomiting

RashHFSR

Sorafenib1*

DiarrhoeaRash

AlopeciaHFSR

PruritusNausea

ErythemaFatigue

HypertensionDry skin

Nebenwirkungen unter Sunitinib (SutentR)

• Müdigkeit • Hypertension• Hand-Fuß-Syndrome

• Periorbitale Ödeme• Xerose• Stomatitis/Pharyngitis

• Gelbverfärbung der Haut und des Urins

• Depigmentierung der Haare

BVP 10/07

Heidary N et al, JAAD 2008, 58: 545-570

Paronychien als kutane Nebenwirkungen der „targeted therapies“

• Paronychien• Onychodystrophien

BVP 10/07

Molinari EDermatology 2005, 211. 330

Management der kutanen Nebenwirkungen der „targeted therapies“

• Keine kontrollierten Studien• Spontane Rückbildung selten• Früh – topische Steroide• Topische und/oder systemische Antibiotika• Emollientien• Analgetika, Antipruriginosa• Isotretinoin p.o.

BVP 10/07

The Oncologist 2007

Zusammenfassung

• Chronische Hautveränderungen auf Grund der reichlichen Expression von Tyrosinkinase Rezeptoren in zahlreichen Strukturen des Hautorgans

• Die meisten kutanen Nebenwirkungen bisher nicht als klassische Arzneimittelnebenwirkungen bekannt

• Kutane Nebenwirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren nicht ident mit Akne vulgaris der Jugendlichen

BVP 10/09

Zusammenfassung

• Management der Hautveränderungen muss an die Langzeittherapie der Kinase-Inhibitoren angepasst werden

• Da die meisten Hautveränderungen Gesicht und/oder Haare betreffen, kann die Compliance des Patienten für eine derartige Langzeittherapie deutlich abnehmen

• Surrogatmarker? • Verbesserung der Lebensqualität und Compliance des

Patienten durch fachspezifische dermatologische Diagnostik und prompte adäquate Therapie

• Aufklärung physiologischer Mechanismen und kutaner Pathologien durch Assoziation der Wirkungsspektren der beteiligten Kinasen mit klinischen Veränderungen

BVP 10/09