Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz -...

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Direktor: Prof. Dr. S. Frantz

Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz -

Therapieempfehlungen

Disclosures

Honoraria: Amgen, Astra, Bayer, Boehringer,

Daiichi, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier,

Vifor

Advisory Board: Boehringer, Novartis, Pfizer,

Sanofi, Vifor

Diabetiker sind kardiovaskuläre

HochrisikopatientenMyokardinfarkt (tödl.& nicht-tödl.)

Schlaganfall (tödl.& nicht-tödl.)Tod (kardiovaskulär)

3.5

18.8 20.2

45

1.9

7.210.3

19.5

2.1

15.9 15.4

42

0

10

20

30

40

50

60

70

Keine KHK KHK Keine KHK KHK

Inzid

en

z p

ro 7

Ja

hre

(%

)

Nicht-Diabetiker Diabetiker

Haffner, N Engl J Med 1998

Komplikationen bei DM Typ 2

Pro 1%

HbA1c-SenkungRISIKOSENKUNG

(p<0,0001)

1%

diabetes-

bedingter

Tod

Myokardinfarkt

mikrovaskuläre

Komplikationen

Amputationen oder

Tod durch periphere

Gefäßkrankheit

Ad

jus

tie

rte I

nzid

en

z

pro

10

00 P

ers

on

en

jah

re (

%)

Mittlerer HbA1c (%)

n=4585

Inzidenz der Komplikationen Relatives Risikon=3642

Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412

0

20

40

60

80

100

120

140

160

5 6 7 8 9 10 11

Jegl. Diabetesendpunkt

Mikrovaskulärer Endpunkt

Myokardinfarkt

Diabetes und Herzinsuffizienz

Kardiovaskulärer Tod & HI Hospitalisierung

5MacDonald MR et al. Eur Heart J 2008;29:1377

00.5

20

60

40

0 1 1.5 2 2.5 3 3.5

HFrEF: adjusted HR 1.60

(95% CI 1.4, 1.77)

p<0.0001

HFpEF: adjusted HR 2.0

(95% CI 1.70, 2.36)

p<0.0001

HFrEF

HFpEF

HFrEF

HFpEF

Cu

mu

lati

ve

in

cid

en

ce

(%

)

Follow-up (years)

DiabetesNon-diabetes

Überleben in Abhängigkeit vom HbA1c

Currie, Lancet, 2010

Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139.

Intensive (HbA1c <6) vs. Standard- (HbA1c <9)

Blutzuckereinstellung ohne Überlebensvorteil DM2

Blutzuckerkontrolle ist nicht entscheiden für

Mortalität bei Herzinsuffizienz

Anzahl der Ereignisse

(Jahresrate, %) Δ HbA1c

(%)HR (95 %-KI)

IntensiverWeniger

intensiv

Hospitalisierung/tödliche HI

ACCORD 152 (0,90) 124 (0,75) -1,01 1,18 (0,93; 1,49)

ADVANCE 220 (0,83) 231 (0,88) -0,72 0,95 (0,79; 1,14)

UKPDS 8 (0,06) 6 (0,11) -0,66 0,55 (0,19; 1,60)

VADT 79 (1,80) 85 (1,94) -1,16 0,92 (0,68; 1,25)

Gesamt 459 446 -0,88 1,00 (0,86; 1,16)

0,5 1,0 2,0

(Q=3,59, p=0,31, I2=16,4 %)

*Gegenüber einer weniger intensiven glykämischen Kontrolle

HbA1c, glykiertes Hämoglobin; HI, Herzinsuffizienz; HR, Hazard Ratio

Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288

Zugunsten

intensiverer Kontrolle

Zugunsten weniger

intensiver Kontrolle

Hypoglykämien haben kardiovaskuläre und

zerebrale Auswirkungen

Zoungas S, NEJM 2010 (Advance)

Welche Antidiabetika machen beim

kardiovaskulären Patienten Sinn?

Mechanismen Hyperglykämie

Ferraninni et al, EHJ, 2015

Diabetesbehandlung und kardiale Endpunkte

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

GLP-1RA• Exenatide Bayetta®

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

GLP-1RA• Exenatide Bayetta®

UKPDS-Group, Lancet 1998

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15

Zeit nach Randomisierung (Jahre)

Myokardinfarkt

(p=0,052)

Intensiv-

behandlung(n=2729)

Konventionelle

Behandlung(n=1138)

Patienten

mit kardialen

Ereignissen

(%)

Intensive Blutzuckerkontrolle durch Sulfonylharnstoffe oder Insulin hat

keinen signifikanten Einfluss auf die Inzidenz akuter Myokardinfarkte bei

Typ-2-Diabetikern

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

+ Metformin

Metformin reduziert signifikant kardiovaskuläre

Ereignisse beim Typ 2 Diabetiker

0.2 1 5

diabetesassoziierte Mortalität

Diabetes-Endpunkte (insg.)

Mortalität insgesamt

Myokardinfarkte

rel. RISIKO (Vergleich zu Diät)

niedrig hochIntensiv

UKPDS Study Group, Lancet (1998); 352: 854-865

Metformin und Überleben

Diabetic Medicine, 2005

Metaanalyse Metformin bei Herzinsuffizienz

Boussageon et al, PlosMed 2012

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

5

4

3

2

1

0Ku

mu

lati

ve I

nzid

en

z (

%)

0 4321 5Jahre nach Randomisierung

Acarbose

Placebo

Log rank p=0.04

STOP-NIDDM

Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei

gestörter Glucosetoleranz durch Acarbose

JAMA, 2003

DiabetesDiabetes

Gestörte Glukosetoleranz (2h-BZ 141-199 mg/dl)

(2h-BZ 7,8-11,1 mmol/l)

Erhöhter Nüchternblutzucker (110-125 mg/dl)(6,1-6,9 mmol/l)

Ein erhöhter Nüchternblutzucker ist kein

Risikofaktor für KHK

Funagata Diabetes Study (7 Jahre Follow up, n = 2.651)

Mortalität infolge KHK oder Schlaganfall

bei erhöhtem pp-Blutzucker bei erhöhtem Nüchternblutzucker

1.00

0.98

0.96

0.94

0.92

0.0*p < 0,05*p < 0,05

0.0

0.94

0.95

0.96

0.97

0.98

0.99

1.00

Jahre0 1 2 3 4 5 6 7

Jahre

0 1 2 3 4 5 6 7

Normale Glukosetoleranz Normaler Nüchternblutzucker

*

*

**

*

**

***

**

**

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

Glitazone und CV-Ereignisse

Rosiglitazon: Metaanalyse

Rosiglitazon bei Typ 2

Diabetikern ist assoziiert mit

gesteigertem Risiko für

Myokardinfarkt (MI)

Seit 2010 ist auf BfArM-

Empfehlung der Vertrieb in

Deutschland eingestellt.

Rosen, NEJM, 2007

1,5

0,8

0,67

2

1

0,73

0

0,5

1

1,5

2

2,5

MI (p=0,02) Schwerer MI(p=0,06)

MI, Tod, Apoplex(p=0,40)

Kontrolle (n=5633) Rosiglitazon (n=8604)

*

Rosiglitazon und Herzinsuffizienz

Komajda et al, EHJ, 2010

Glitazone und CV-Ereignisse

Pioglitazon: Proactive Studie

Primärer Endpunkt Tod und MI

Dormandy et al., Lancet, 2005

Schlaganfall und Pioglitazon bei Patienten mit

gestörter Glucosetoleranz, IRIS

Kernan et al, NEJM, 2016

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

TECOS-Studie

Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Herzinsuffizienz und Gliptin

Herzinsuffizienz ↔ bei DPP-4-Inhibitoren

Filion et al, NEJM, 2016

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

SUSTAIN-6: Semaglutide & MI/ Schlaganfall/

Tod

Marso et al, NEJM, 2016

Herzinsuffizienzrisiko

Zhang et al, CV Diabetol, 2017

Keine Unterschiede bei Exenatide

Holmann et al, NEJM, 2017

Glitazone•Pioglitazon Actos®

•Rosiglitazon Avandia®

Fettgewebe,

Muskel,

Leber

Leber

α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®

Darm

Glinide•Repaglinid Novonorm®

•Nateglinid Starlix®

Pankreas

Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N

•Glimepirid Amaryl®

PankreasBiguanideMetformin Glucophage®

Orale Antidiabetika

SGLT2i• Empagliflozin

Niere

DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®

• Vildagliptin Eucreas®

Pankreas

Empagliflozin; Handelsname Jardiance

SGLT-2 Inhibition und Herz

Scheen, Circ Res, 2018

Gesamtmortalität

HR 0,68

(95% KI 0,57; 0,82)

p<0,0001

Pa

tie

nte

n m

it E

reig

nis

(%

)

Anzahl PatientenMonate

Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz

HR 0,65

(95% KI 0,50; 0,85)

p=0,0017

Pa

tie

nte

n m

it E

reig

nis

(%

)

MonateAnzahl Patienten

Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015

Hospitalisierung nicht Dosis-abhängig

41Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117(supplementary appendix)

Empagliflozin 10 mg

HR 0.62

(95% CI 0.45, 0.86)

p=0.004

Empagliflozin 25 mg

HR 0.68

(95% CI 0.50, 0.93)

p=0.02

Pooled doses

HR 0.65

(95% CI 0.50, 0.85)

p=0.0017

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

Canvas

Neal et al, NEJM, 2017

Potentielle Mechanismen der Protektion

Renal events

CV death

Hospitalisation

for heart failure

Arrhythmia

Afterload

Preload

Cardiometabolic

efficiency

Arterial wall

structure/function

Cardiac function

Mechanismus Mögl. cardio−renal Effekte EMPA-REG Ergebnisse

Renal function

SGLT2 Inhibition

Glucose

removal

Na+

removal

Metabolism

Sodium

Osmotic

diuresis

Renale Funktion hatte keine Einfluss auf

Endpunkte bei EMPA-REG OUTCOME

1. Fitchett D et al. Eur Heart J 2016;37:1526; 2. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 3: Data on file

eGFR (MDRD), ml/min/1.73 m2

≥90 (normal)

60 to <90 (mild RI)

30 to <60 (moderate RI)

0,25 0,5 1 2

Favours

empagliflozin

Favours

placebo

0,25 0,5 1 2 0,25 0,5 1 2

HHF or CV death1 CV death2 HHF1

Favours

empagliflozin

Favours

placebo

Favours

empagliflozin

Favours

placebo

HR(95% CI)

HR(95% CI)

HR(95% CI)

HbA1c hatte keine Einfluss auf Risikoreduktion

n with event/analysed (%)

HR (95% CI) HR (95% CI)

Treatment by

subgroup

interactionEmpagliflozin Placebo

All patients 265/4687 (5.7) 198/2333 (8.5) 0.66 (0.55, 0.79)

HbA1c at baseline p=0.6881

<7.0% 16/297 (5.4) 15/127 (11.8) 0.44 (0.22, 0.89)

7.0% to <8.0% 114/2042 (5.6) 86/1029 (8.4) 0.66 (0.50, 0.87)

8.0% to <9.0% 77/1534 (5.0) 60/795 (7.5) 0.65 (0.46, 0.91)

≥9.0% 57/812 (7.0) 37/382 (9.7) 0.72 (0.48, 1.10)

Fitchett D. ESC-HF 2017; oral presentation

Favours

placebo

Favours

empagliflozin

0,125 0,25 0,5 1 2 4

Endpunkte

46

CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; eGFR, errechnete glomeruläre Filtrationsrate;

HHI, Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz; KCCQ, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire

1. ClinicalTrials.gov NCT03057977; 2. ClinicalTrials.gov NCT03057951

EMPEROR-Reduced1 EMPEROR-Preserved2

Primärer

Endpunkt

Zeit bis zum ersten Auftreten eines adjudizierten KV Tod oder

adjudizierten Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (HHI)

Sekundäre

Endpunkte

Auftreten einer adjudizierten HHI (erstmalig und wiederholt)

Zeit bis zum ersten Auftreten einer adjudizierten HHI

Zeit bis zum adjudizierten KV Tod

Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache

Zeit bis zum Auftreten einer Diabeteserkrankung

Auftreten einer Hospitalisierung jeglicher Ursache (erstmalig und wiederholt)

Änderung zur baseline in KCCQ in Woche 52

eGFR (CKD-EPI Gleichung) Steigungsveränderung gegenüber baseline

EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved

Herzinsuffizienz Endpunktstudien

Zusammenfassung

47Sereovic et al, EHJ, 2018

Zusammenfassung

Vijayakumar et al, Circ, 2018

Antidiabetika bei Herzinsuffizienz

Medikament GewichtHypoglykämie-

risiko

HF-

Hospital.

HbA1c

Senkung

Biguanide ↔ ↔ 1,5

Acarbose ↔ ↔ ↔ 0,8

Sulfonyl-

Harnstoffe↑ ↑↑ ↔ 1,5

Insulin ↑ ↑↑ ↔ >2,5

Rosiglitazon ↑ ↑ ↑ 1

Glinide ↑ ↑ ↔ 1,5

DPP-4-Inhibitor ↔ ↔ 0,5

Inkretin-Mimetika ↔ ↔ 1,5

SGLT2-Inhibitoren ↔ 0,6