1 H.Wille1

HansWilleInstitutfrKlinischePharmakologie

KlinikumBremenMittegGmbH,Bremenwww.pharmakologiebremen.de

TherapiedesDiabetesmellitus

FortbildungsveranstaltungderAKdinKooperationmitderrztekammer

HamburgundderKVHamburg

Hamburg,16.Oktober2013

2 H.Wille2

HansWilleInstitutfrKlinischePharmakologie

KlinikumBremenMittegGmbH,Bremenwww.pharmakologiebremen.de

TherapiedesDiabetesmellitus

FortbildungsveranstaltungderAKdinKooperationmitderrztekammer

HamburgundderKVHamburg

Hamburg,16.Oktober2013

vomTyp2 medikamentseTherapie

mitFokusauf(neue)oraleAntidiabetika

3 H.Wille3

potenzielleInteressenskonflikte

KooperationsvertrgemitKVBremen(institutionell)

KooperationsvertrgemitgesetzlichenKrankenkassen(institutionell)

ErstellungvonArzneimittelbewertungenfrdenAOKBVnach 73Abs.8SGBV(institutionell)

BeratungsttigkeitalsexternerSachverstndigerundReviewerbeimIQWiGfrverschiedeneArzneimittelBewertungen(institutionell)

verschiedeneVortrge(AKd,KNS,VOldenburg,MDSEssen,HVerband HB,KBerlin,KVNO,KHamburg )

Redaktionsmitgliedbeimarzneitelegramm

ordentlichesMitgliedderAKd

4 H.Wille4

berblick

VerfahrenderAMNutzenbewertung,patientenrelevanteEndpunkteinderTherapiedesDm2,SurrogatEndpunkte

HbA1cWerte:gibteseinenoptimalenZielbereich?

NutzenbelegefretablierteSubstanzen

StellenwertneueroralerAntidiabetika alsAlternativenzuMetformininderMonotherapie,wennMetforminnichtmglichist (Stufe2derNVL)

alsKombinationspartner,wennMetforminalleinunzureichendist (Stufe3derNVL)

Leitlinienempfehlungen(NVLvon2013)

Fazit

5 H.Wille5

AMNutzennachAMNutzenVerordnung

2Begriffsbestimmungen(3)DerNutzeneinesArzneimittels i.S.dieserVerordnungistderpatientenrelevantetherapeutischeEffekt insbesonderehinsichtlichderVerbesserungdesGesundheitszustands,derVerkrzungderKrankheitsdauer,derVerlngerungdesberlebens,derVerringerungvon Nebenwirkungen odereinerVerbesserungderLebensqualitt.

(4)DerZusatznutzeneinesArzneimittels imSinnedieserVerordnungisteinNutzenimSinnedesAbsatzes3,derquantitativoderqualitativhheristalsderNutzen,dendiezweckmigeVergleichstherapie aufweist.

AMNutzenVvom28.12.2010

6 H.Wille6

VerfahrenderAMNutzenbewertung

dieNutzenbewertung nachder AMNutzenVwirddurchGBA durchgefhrt i.d.R.nachBeratung durchdasIQWiG(DossierBewertungen)

dieNutzenbewertungerfolgt gegenberdervomGBAbenannten zweckmigenVergleichstherapie nachinternationalenStandardsderEbMzubestimmen anerkannterKenntnisstandimAnwendungsgebiet nichtzwingendArzneimittel wenn,abernurzugelassene

Nutzen &Schadensaspektewerdenparallel bewertet

d.h.einZusatznutzenkanndurcheinMehranNutzen und/oder aberauchallein durcheinWenigeranSchaden

erbrachtwerden

7 H.Wille7

patientenrelevanteEndpunktebeimDm2

makrovaskulreEreignisse Infarkte,Insulte,periphereGefverschlsse

mikrovaskulreSptschden relevanteNephropathie,Retinopathie,Neuropathie

Symptome/BeschwerdendurchHyperglykmie Koma,Polyurie,Polydypsie,Schwche

Lebensqualitt ...

unerwnschteNebenwirkungenunterderTherapie kardiovaskulreEreignisse Pankreatitis,PankreasKarzinome symptomatischeHypoglykmie relevanteGewichtszunahme

8 H.Wille8

SurrogatendpunktebeimDm2

Blutzuckerwerte nchtern

postprandial

asymptomatischeHypoglykmie

HbA1cWerte

(wie?)geringeGewichtszunahme

BisheristkeinerdieserSurrogatendpunktebzgl.derPrdiktionpatientenrelevanterTherapieeffekte

ausreichendvalidiert! diesgiltauchfrdenHbA1cWert

9 H.Wille9

berblick

VerfahrenderAMNutzenbewertung,patientenrelevanteEndpunkteinderTherapiedesDm2,SurrogatEndpunkte

HbA1cWerte:gibteseinenoptimalenZielbereich?

NutzenbelegefretablierteSubstanzen

StellenwertneueroralerAntidiabetika alsAlternativenzuMetformininderMonotherapie,wennMetforminnichtmglichist (Stufe2derNVL)

alsKombinationspartner,wennMetforminalleinunzureichendist (Stufe3derNVL)

Leitlinienempfehlungen(NVLvon2013)

Fazit

10 H.Wille10

HbA1cZiel:nachADA/EASD 6,57,5%

1.More stringentHbA1ctargets (e.g.6.06.5%) might beconsidered inselected patients (with short disease duration,long lifeexpectancy,nosignificant CVD)if this can be achieved without significant hypoglycaemia orother adverseeffects oftreatment.

2.Conversely,less stringentHbA1cgoals e.g.7.58.0%oreven slightly higher are appropriate forpatients with ahistory ofsevere hypoglycaemia,limited lifeexpectancy,advanced complications,extensivecomorbid conditions andthose inwhom thetargetis difficult toattain despiteintensiveselfmanagement education,repeated counsellingandeffective doses ofmultipleglucoselowering agents,including insulin

Diabetologia2012;55:1577

11 H.Wille11

StudiePat./Dauer

EinschlusskriterienAlle:Typ2Diabetes

Therapiezielwerte&AntidiabetikaPrfgruppe Kontrollgruppe

ErzielterHbA1c

UKPDS34&331998

3.867

11a

neuerDM2,25 65a; 53a,HbA1c 7,1%

NBZ

12 H.Wille12

StudieBezugszeit

ErzielterHbA1c

Todmakrovask.Ereignisse

mikrovask.Ereignisse

Hypoglykmieschwere/Jahr

KG inkg

UKPDS10,7a(Metformin)

7,4%vs.8,0% 7,1%* 8,8%* 2,5% 0 0

UKPDS11,1a(SH bzw.Ins)

7,0%vs.7,9% 0,8% 2,3% 2,8%

(*)+0,5%*

bzw. +1,2%*+2

bzw. +4

ACCORD3,5a

6,4%vs.7,5% +1%* 0,3%

I.0,6%II.1,3%

+1,9%* +3,1

ADVANCE5a

6,5%vs.7,3% 0,7% 0,6% 1,5%* +0,3%* +0,7

VADT5,6a

6,9%vs.8,4% +0,9% 3%

N:2,5%(*)

R:5,8%(*)+1,5%* +4

ORIGIN6,2a

6,2%vs.6,5% 0,2% +0,5% 0,6% +0,7%* +2,1

relevante Endpunkt-Studien fr den Dm2

%Angaben:ARRberBezugszeitraum;*=signifikant;(*) =grenzwertigsignifikant

13 H.Wille13

UKPDSNachbeobachtung(weitere 10Jahre)

1.imArmmitSH(Glibenclamid)oderInsulin (neu) signifikanteMinderung RRR ARR

derHerzinfarktrate 15% 3,2% derSterblichkeit 13% 3,5% mikrovaskulrerKomplikationen 24% 3,2%

2.imArmmitMetformin beibergewichtigen (weiterhin) signifikanteMinderung RRR ARR

derHerzinfarktrate 33% 6,3% derSterblichkeit 27% 7,2%

weiterhinkeinEinfluss aufmikrovaskulreKomplikationen inbeidenArmenkeinEinflussaufInsulteoderpAVK

NEJM2008;359:1577und1565

Hinweise frverzgertenNutzen(legacyeffect) einermigintensivenBZEinstellungmitGlibenclamidoderInsulin

14 H.Wille14

Fazit HbA1cZiel&makrovaskulreSchden

derNutzeneinernormnahenBZEinstellung HbA1cZielbereich 6,06,5% vs. wenigerstrikt NBZZielbereich 95110mg% vs. wenigerstrikt

wurdeinmehrerenMetaanalysen*zusammengetragen:

*z.B.:

normnaheBZEinstellungvermindertnicht dieGesamt oderkardiovaskulreMortalittvermindertnicht dasGesamtrisikomakrovaskulrerEreignissevermindertdasRisikonichtfatalerMyokardinfarkteum15%(mehrals)verdoppeltdasRisikoschwererHypoglykmiefhrtbeispeziellenSubgruppenzumehrSchadenalsNutzen lterePatientenmitlngeremoderschlechteingestelltemDm2 PatientenmitkardiovaskulrenVorerkrankungen

15 H.Wille15

Fazit HbA1cZiel&mikrovaskulreSchden

dieDatenzumNutzeneinernormnahenBZEinstellungbzgl.mikrovaskulrerFolgeschdensindnichtschlssig

1) geringerNutzennurerkennbarfreinzelneSubkriterien bspw.RateanAlbuminurieundRetinopathie Relevanz?

2)Nutzenbzgl.patientenrelevanterEndpunktenichtbelegt

MakroAlbuminurie

Dialyse NeuropathieProgress

RetinopathierelevanterVisusverlust

UKPDS33 n.s. 0,6%vs.0,8% n.s. 7,9%vs.11,2% 2,9%vs.3,9%

ACCORD 4,4%vs.6,1% 2,7%vs.3,0% 3von4Tests 19,1%vs.20,7% 8,1%vs.8,1%

ADVANCE 2,9%vs.4,1% 0,4%vs.0,6% 42%vs.42% 6,0%vs.6,3%

VADT 4,1%vs.6,6% 0,8%vs.1,2% 44%vs.44% 17,0%vs.22,1%

ORIGIN

=signifikanterUnterschied =grenzwertigsignifikant

16 H.Wille16

SchadendurchGewichtszunahmeunterAM?

Gewichtszunahmeindenrelevanten(s.o.)Langzeitstudienzwischen0kgund4kg 3 4kgbeiZielHbA1cunter6% 2 4kgunterInsulin 1 2kgunterSulfonylharnstoffen 0kgunterMetformin

Gewichtszunahmenum24kgunterTherapiesindfrdasRisikoanFolgekomplikationendesDm2nichtrelevant!

indirektbesttigtdurchErgebnissederLookAHEADStudie intensiveLifeStyle InterventionbeiDm2ber9,6Jahre

17 H.Wille17

ErgebnissevonLookAHEAD

kardiovaskulreTodesflle,Infarkte,Insulteund/oderstationreAufnahmenwegenAnginapectoris

GewichtsdifferenzimMittelberdenStudienverlauf4%=4kg

kardiovaskulreEreignisseidentisch

NEJM2013;369:145

18 H.Wille18

ein HbA1cZielkorridorvon6,5% 7,5% (48 58mmol/mol)zurPrimrprvention vonFolgekomplikationen

aberder individuelladquateZielkorridor hngtzudemvonweiterenAspektenab

Patientenwille nachAufklrung berNutzen/Risiken

AlterundKomorbiditten jejnger&gesnder,destostrenger

AbwgungvonNutzen&RisikendereingesetztenSubstanzen Hypoglykmien,Gewichtszunahme

speziell mitMetforminca.7%;beiguterVertrglichkeitev.darunter mitSH(Glibenclamid)undInsulinmaximaleSenkungauf7%

NVL:IndividualisierungderHbA1cZielwerte

NVLTherapieDm2,August2013

19 H.Wille19

berblick

VerfahrenderAMNutzenbewertung,patientenrelevanteEndpunkteinderTherapiedesDm2,SurrogatEndpunkte

HbA1cWerte:gibteseinenoptimalenZielbereich?

NutzenbelegefretablierteSubstanzen

StellenwertneueroralerAntidiabetika alsAlternativenzuMetformininderMonotherapie,wennMetforminnichtmglichist (Stufe2derNVL)

alsKombinationspartner,wennMetforminalleinunzureichendist (Stufe3derNVL)

Leitlinienempfehlungen(NVLvon2013)

Fazit

20 H.Wille20

DatenlagefrMonotherapie beimDm2

valide(wennauchsehrbeg