Diabetes Update Muskulatur und andere neue Antidiabetika Endokrinologie und Diabetologie FMH...

Diabetes UpdateDiabetes UpdateMuskulatur und andere Muskulatur und andere

neue Antidiabetikaneue Antidiabetika

Diabetes UpdateDiabetes UpdateMuskulatur und andere Muskulatur und andere

neue Antidiabetikaneue Antidiabetika

Endokrinologie und Diabetologie FMHEndokrinologie und Diabetologie FMHFachkommission für DopingbekämpfungFachkommission für Dopingbekämpfung

Bern Bern

Bruno MüllerBruno Müller

Inhalte – key pointsInhalte – key points

• Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)

• (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines Systemund endokrines System

• Altern und Muskulatur Altern und Muskulatur

• Metabolisches Syndrom und TestosteronMetabolisches Syndrom und Testosteron

• Therapie (des Diabetes)Therapie (des Diabetes)

Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Obesity IFG* Diabetes Uncontrolled Hyperglycemia

Post-meal Glucose

Fasting Glucose

Insulin Resistance

Insulin Level-cell Failure

*IFG = impaired fasting glucose

Natural History of Type 2 DM

20-10 -5 100 30

Muskel

Regulation der Blutglukose

Glukoseproduktion

Pankreas

InsulinLeber

Periphere Glukoseaufnahme

Blutglukose

GlukoseabsorptionFettgewebe

Skyler, Diabetes Management, Pharmacological Therapy, 1998

Wirkungsmechanismen der Antidiabetika

Ziel:Ziel:NormoglykämieNormoglykämie

Insulin,(Metformin)

Glukoseaufnahme Glukoseverwertung

Muskel

Metformin,Insulin

Glukoneogenese

Sulfonylharn-stoffe, Glinide

Insulin

Pankreas

Exogenes Insulin

-Glukosidase-inhibitoren

KH-Digestion

Lipolyse freie Fettsäuren

Insulin

Fett-gewebe

Higher CentersHigher CentersNeural activity

(neurotransmitters)Neural activity

(neurotransmitters)

HypothalamusHypothalamus

ThyroidThyroid

AdrenalAdrenal

TestisTestis

OvaryOvaryGonadsGonads

PituitaryPituitaryposteriorposterioranterioranterior

Trophic HormonesTrophic Hormones

LHFSHLHFSHACTHACTH

TSHTSHGHGH

IGF-IIGF-I

PeripheralHormonesPeripheralHormones

Releasing FactorsReleasing Factors

SUMMARY OF HORMONE PHYSIOLOGYSUMMARY OF HORMONE PHYSIOLOGY

LiverLiver

BoneBone

CartilageCartilage

MuscleMuscle

Control of androgen secretion

(physischer) Stress / (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und Metabolisches Syndrom und

endokrines System, endokrines System, ZusammenfassungZusammenfassung

• (physischer) Stress führt zu(physischer) Stress führt zu• Arousal der CRF-HPA-AchseArousal der CRF-HPA-Achse• vermehrter Cortisol-Produktionvermehrter Cortisol-Produktion• sekundärem Abfall von Testosteronsekundärem Abfall von Testosteron• und Wachstumshormonund Wachstumshormon• Verminderter Produktion (d. Verminderter Produktion (d.

Konversion) von aktivem Konversion) von aktivem Schilddrüsen-Hormon T3Schilddrüsen-Hormon T3

Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition and FunctionComposition and Function

• Body CompositionBody Composition– Loss of lean body (muscle) massLoss of lean body (muscle) mass

• Decreased strengthDecreased strength• Decreased fitness and loss of functional Decreased fitness and loss of functional

capacitycapacity– Increase in total fat mass (percent body fat)Increase in total fat mass (percent body fat)

• Insulin resistance (type 2 diabetes)Insulin resistance (type 2 diabetes)• Increased LDL cholesterol, triglycerides, and Increased LDL cholesterol, triglycerides, and

fatty acidsfatty acids– Decreased bone density (negative calcium balance) Decreased bone density (negative calcium balance)

• Metabolic/Physiologic FunctionMetabolic/Physiologic Function– Decreased protein synthesis Decreased protein synthesis – Slower healingSlower healing – Reduced immune system functionReduced immune system function– Altered hormone balanceAltered hormone balance

Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition Composition

in Normal Sedentary Menin Normal Sedentary MenB

Age (years)Age (years)(Balagopal et al. Endocrine 7:57, 1997)(Balagopal et al. Endocrine 7:57, 1997)

2020 3030 4040 5050 6060 7070 80801010

7070Muscle Mass (lbs) Muscle Mass (lbs) Fat (%) Fat (%)

25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75 - 84 85 - 100Age (years)

FT (ng/dL) x 100

T (ng/dL)

SHBG (nmol/dL)

Comhaire FH Eur Urol 2000, 38: 655-662.

Age-related Changes in Serum Concentrations of Total (T) and Free (FT) Testosterone, and Sex Hormone Binding Globulin (SHBG)

Laaksonen DE et al. Eur J Endocrinol 2003, 149: 601-608.

Model 1 Model 2 Model 3

tT 23.4-51.7 nmol/L tT 17.0-23.3 nmol/L tT 1.1-16.9 nmol/L tT < 11 nmol/L

p<0.001*p<0.001*

p=0.002*

adjusted for age category adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status

adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status, and BMI

* for linear trend

Odds Ratio (95% c/i)

Risk of Having Metabolic Syndrome by Testosterone in 1,865 Non-diabetic Men

Rhoden EL et al. BJU Int 2005, 96: 867-870.

fT<0.043 nmol/L, no DM fT<0.043 nmol/L, DM present tT<13.9 nmol/L, no DM tT<13.9 nmol/L, DM present

Proportion of Subnormal Levels of Total and Free Testosterone in 746 Male Patients with and Without Type 2 Diabetes

free testosterone total testosterone

DM DMNo DM No DM

Labor, Diagnose Labor, Diagnose HypogonadismusHypogonadismus

ZusammenfassungZusammenfassung

• Testosteron: 2% frei, 38% an Albumin Testosteron: 2% frei, 38% an Albumin gebunden (nicht ‘fest’), Rest an gebunden (nicht ‘fest’), Rest an SHBG gebunden (‘fest’) SHBG gebunden (‘fest’)

• Goldstandard für Screening in Praxis: Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosteron totales Testosteron

• für Forschung: bioverfügbares für Forschung: bioverfügbares Testosteron (freies und nicht-fest an Testosteron (freies und nicht-fest an Albumin- gebundenes)Albumin- gebundenes)

Labor, Diagnose Labor, Diagnose HypogonadismusHypogonadismus

ZusammenfassungZusammenfassung• Bestimmung morgens (7 bis 11 Uhr), wegen Bestimmung morgens (7 bis 11 Uhr), wegen

ZirkadianitätZirkadianität• Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)• Falls erniedrigt: 2. Bestimmung: neu totales und Falls erniedrigt: 2. Bestimmung: neu totales und

freies Testosteron, SHBGfreies Testosteron, SHBG• plus LH, FSH, Prolaktin, TSH, fT4 (fakultativ: plus LH, FSH, Prolaktin, TSH, fT4 (fakultativ:

Glukose, Lipide, Hb, Hk, PSA), cave allgemeine Glukose, Lipide, Hb, Hk, PSA), cave allgemeine KrankheitKrankheit

• Diagnose Hypogonadismus basiert auf Diagnose Hypogonadismus basiert auf Anamnese (ADAM-Questionaire), Klinik und Anamnese (ADAM-Questionaire), Klinik und LaborLabor

MS und Testosteron, MS und Testosteron, ZusammenfassungZusammenfassung

• Bis zu 40% und mehr der Bis zu 40% und mehr der männlichen Diabetiker haben einen männlichen Diabetiker haben einen Testosteron-MangelTestosteron-Mangel

• Goldstandard für Screening in Praxis: Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosterontotales Testosteron

• Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)Testosteron)

• Therapie erwägenTherapie erwägen

University HospitalZurich

Endocrinology and Diabetes

Diabetes Präventions Programm: DPP

• 3234 Personen mit gestörter Glukosetoleranz

• 3 Gruppen:

• Gesunde Ernährung und körperliche Aktivität (n=1079)

• Metformin (n=1073)

• Placebo (n=1082)

• Teilnehmer– Alter: 51 Jahre– Früherer Schwangerschaftsdiabetes oder in Familie Typ 2

Diabetes– BMI: 34 (übergewichtig: 100 kg bei 170 cm)

• Durchschnittlicher Follow-up: 2.8 Jahre (1.8-4.6)

• Kosten: US$ 174 Millionen

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392

Design: Diabetes Prevention Program

• Lifestyle – Gewichtsverlust 7% durch Diät und Fettreduktion (<25%)– Körperliche Aktivität 150 min/Woche (erreicht von 74%)

• Metformin: 2 x 850 mg pro Tag – Information über gesunde Ernährung und körperpliche Aktivität

• Placebo – Information über gesunde Ernährung und körperpliche Aktivität

• Troglitazone: abgebrochen 1998

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4Follow-up (Jahre)

Placebo (n=1082)

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Follow-up

) Metformin (n = 1073,p < 0.001 vs. Placebo)

Diabetes Präventions Programm

Lifestyle (n = 1079, p< 0.001 vs. Placebo)

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Follow-up

Lifestyle (n = 1079,p< 0.001 vs. Placebo)

31% Reduktion mit Metformin 31% Reduktion mit Metformin 58% Reduktion mit Lifestyle58% Reduktion mit Lifestyle

• Placebo

• Metformin (Glucophage®)

• Lifestyle

Aktivität > 150min/Woche

Gewicht: 7%

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392

Diabetes Präventions Programm: Gewichtsverlauf

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Time in Trial (months)

Placebo Metformin

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392

Lifestyle

Verbesserung Blutdruck

Systolic Blood Pressure(Baseline 124 mm Hg)

Diastolic Blood Pressure(Baseline 78 mm Hg)

Placebo Metformin Lifestyle

Reduktion Cholesterin und Triglyzeride

Total Cholesterol(Baseline 5.3 mM)

Triglycerides (Baseline 1.85 mM)

)Placebo Metformin Lifestyle

Reduktion LDL und Steigerung HDL Cholesterin

Placebo Metformin Lifestyle

LDL CholesterolLDL Cholesterol(Baseline 3.2 mM)(Baseline 3.2 mM)

HDL CholesterolHDL Cholesterol(Baseline 1.18 mM)(Baseline 1.18 mM)

Therapieformen

• Intramuskuläre Präparate

• Transdermale Präparate

• Orale Präparate (inklusive bukkale)

• Testosteron-Implantate (s.c.)

Intramuskuläre Präparate

• in Position 17 verestert: Testosteron-Enanthat (TE) (Testoviron Depot®), T-Propionat, T-Cypionat, T-Buciclat, neu Testosteron-Undecanoat = Nebido®

• Seitenkette: Dauer der HWZ

• Dosis: 250mg Testoviron pro 2 oder 3 Wochen; 1000mg Nebido pro 2 oder 3 Monate

Orale Präparate

• Testosteron-Undecanoat (TU) (Andriol® Testocaps), lipophil

• 1 Kps. à 40 mg 25mg Testosteron

• Dosis 2 bis 4 Kapseln (normale Hoden: ca. 7mg/die)

• Max. Serumspiegel nach 2 bis 6 h

• Problem Resorption (lymphogen)

Dose Dose DependentDependent PharmacokineticsPharmacokinetics of of oral oral TestosteroneTestosterone

AndriolAndriol TestocapsTestocaps®®

W J of W J of UrologyUrology 20042004

Free Free TestosteroneTestosterone

(ng/ ml) (ng/ ml) 10

80 mg40 mg20 mg

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24

Time ( h )Time ( h )Time ( h )

Orale Präparate

• Mesterolon (Proviron®), wird „portal“ resorbiert

• Metabolit von Dihydrotestosteron: kein reines Testosteron

• Testoteron-Cyclodextrine (bukkal resorbierbar), Dobs, JCEM, 1998

Testosteronimplantate

• Testosteron Implant®, reines Testosteron, in Zylinder gegossen

• Technologie aus den 50er Jahren• Seit 80er Jahre verfügbar• Dosis: 3 bis 4 Implantate à 200mg alle

4 bis 6 Monate (600 bis 800mg)• Bauchdecke, subkutan, lateral vom

Transdermale Präparate

• Skrotal versus nicht-skrotal• Androderm®, 12.5mg reines

Testosteron (Abgabe 2.5mg)• Pro Tag 5 bis 7.5mg erforderlich (2 bis

3 Patches)• Problem: Transportvehikel (Enhancer,

wie Alkohol, Monoglyceride, u.a.) Haut-Irritationen

Androderm®Therapiekontrolle TK

• Circadianität von T: maximale Serumspiegel 8-10, minimale 22 Uhr

• Androderm®: um 22 Uhr auftragen, maximaler Serum-T-Spiegel: 8-10 Uhr

• Serum-T-Bestimmung morgens (bei Problemfällen: zusätzlich abends)

• T: Hautbeschaffenheit überprüfen

Transdermale PräparateAndroGel®

• AndroGel® 1%, Unimed, 5 g, 7.5, 10 g

(50, 75, 100mg T); TestoGel®

• Pharmakokinetik: T-Anstieg nach 30 Min, normale Serum-T-Spiegel nach 4 h, anhaltende 24-h-Wirkung

• Applikation Oberarm/Bauchdecke links und rechts

Metabolisches SyndromMetabolisches Syndrom

• AndroGel am einfachsten, Beginn mit AndroGel am einfachsten, Beginn mit 50mg abends50mg abends

• Andriol 1-1-1 schwächer, als Test Andriol 1-1-1 schwächer, als Test geeignetgeeignet

• In schweren Fällen: Nebido 1000mg In schweren Fällen: Nebido 1000mg i.m. alle 10 bis 12 Wocheni.m. alle 10 bis 12 Wochen

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