Diäthylphosphonoalkyl-malonsäureester. VIII. Mitt.: Über Carbonyl- und Cyan-phosphonsäure-ester

L)iiithylphosphonoalaIk yl-nmlvnsiiureester 773 295. Bd. 1962, Nr. 10

2162. N. K r e u t z k a m p und W. Mengel *)

Diathylphosphonoalkyl-malonsaureester VJlI. Mitt.: b r Carbonyl- und Cyan-phosphonsiiure-ester’)

Bus dem Chemisch-Pharmazeutischen Institut der Universitat Marburg/Lahn

(Emgegangen am 4. Juni 1962)

In der VII. Mitteilung dieser Reihel) haben wir bereits darauf hingewiesen, daS die Einfiihrung von Phosphono-Gruppen in das heterocyclische Ringsystem aus verschiedenen Grunden hiiufig Schwierigkeiten bereitet und es daher eur Darstel- lung heterocyclischer Phosphonsiiuren oft vorteilhafter ist, von geeignet substi- tuierten aliphatischen Phosphonsiiure-Derivaten auszugehen, die eine nachtriigliche Umwandlung in die gewiinschten heterocyclischen Verbindungen gestatten. Beson- ders leicht ist dies mit fl-Dicarbonyl-Verbindungen der Formeln 1-111 moglich, die

wir eingehend untersucht haben. Im Gegensatz ,zu ’den Phosphonestern 111, die bisher nicht bekannt waren und uber die wir in weiteren Mitteilungen berichten werden, sind einige Ester der Formeln I und I1 bereits friiher dargestellt worden.

So erhielten Pudowdk und Mitarb.z) durch Anlagerung von Adetessigester und Malon- ester an Vinyl-phosphon&hre&er Dialkylphosphonoiithyl-acetessigester (I, x = 2) und , Dialkylphosphonoiithyl-malonester (11, x = 2) und Kreutzkam9) stellte Diiithylphos- phono-acetessigester (I, x = 0) und Diiithylphosphonomaloneater (11, x = 0) nach ver- schiedenen Methoden dar. Auch die Oberfiihrung der Dialkylphosphonoiithyl-malonester (IT, x = 2) in die entsprechenden Phosphono-barbitursien ist bereits durchgefiihrt wor- den4). Ester der Formel I mit x = 1 oder 3 waren dagegen zu Beginn unserer Untersuchung nicht bekannt.

Wir haben zunachst versucht, durch Umsetaung von Natriummalonester mit Chlor-methanphosphonsaure-diiithylester den Diiithylphosphonomethyl-malon- saurediiithylester (11, x = 1, R = C2HJ zu erhalten. Hierbei ergab sich, da13 beim Erhiteen der Reaktionspartner in atherischer Losung keine Umsetzung eintrat ; offenbar ist das Halogenatom in den a-halogenierten Phosphonsiiureestern iihnlich reaktionstriige wie in den a-halogenierten Sulfonsiiuren. Da andererseits aber einige

*) Teil der Dissertation W. illengel, Marburg/Lahn 1960. l) VII. Mitt. : N . Kreutzkamp und W. Mengel, Liebigs Ann. Chem., im Druck. *) A . N . Pzldows’k und Mitarb., Ber. Akad. Wiss. UdSSR 80,65 (1951 ); C. 1952,4290 - J. allg.

a) N . Krezctzkamp, Chem. Ber. 88, 195 (1955). ‘) H. Gldhahn und B. Fiebig, Pharmazie 9, 964 (1964).

Chem. (NSS.) 23, 267 (1953); C. 1955, 6961.

774 Arav der Pharmazie

Unisetzungen der Halogen-methanphosphonsauren6) und ihrer Esters) bekannt sind, erschien es uns richtig, zunachst durch Modellversuche Einblick in das reaktive Verhalten der Chlor-methanphosphonaure gegen einfache nukleophile Verbindun- gen wie Anilin und Thiophenol-Natrium zu gewinnen. I n beiden Fallen konnte eine Reaktion nur unter drastischen Bedingungen, und zwar durch vielstiindiges Er- hitzen auf Temperaturen iiber 160", erreicht werden. Aus Anilin (IV) und Chlor- methanphosphonsiiure (V) erhielten wir die Anilino-methanphosphonsiiure (VI) und

., C,H,-NH, + Cl--CH2--PO(OH), -+ C,Hs-NH--CH,-PO(OH), + HC1 IV V 1-1

C,H5-SNa + Cl--CH,-PO(OH), ---+ C,HS--S--CH2--PO(OH), + NaCl VII V VIII

-1 CJ36430+2H,-PO(OH),

IX

bei der Umsetzung mit Thiophenol-Natrium (VII) die Phenylmercaptomethan- phosphonsiiure (VIII) ; letztere wurde durch Wasserstoffperoxyd glatt zu Sulfonyl- phosphonsiiure (IX) oxydiert.

Nach diesen Modellversuchen haben wir dann die Umsetzung von Natrium- malonester (X) mit Chlor-methanphosphonsawe-diathylester (XI) unter forcierten Bedingungen wiederholt, wobei die Reaktionspartner in Xylol als Losungsmittel 24 Stunden zum RiickfluD erhitzt wurden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ergab an Stelle des erwarteten Diiithylphosphonomethyl-malonsaurediathylesters (XII) das P-Natriumsalz des Athylphosphonomethyl-malonsawediathylesters (XIII) und Athyl-malonsiiurediiithylester (XIV) ; die Isolierung dieser Produkte zeigt, da13 bei der Reaktion zwar zunachst Umsetzung zu dem Ester XI1 eintritt,

c&lH,ooc C,H600C I I

CSHSOOC

CH4H2--PO(OC&€S), + NaCl I I

C,H,OOC

CH-Na + CICHs-PO(OC,H,), --+

X XI XI1

-C,H,OOC 0 C.&OOC I / I OC2H6 I I

C,H500C

XI1 + x -+ C H - C H 2 - ~ / + CH--C,H, \ONa I

C,H,OOC XIII XTV

5 , S. J . Westerback und A . E . Martell, Nature (London) 178,321 (1956) - E . N . Wulsh, T. M .

E, M . H. Haquire und Mitarb., Chem. and Ind. 1953,666; J. chem. Sac. (London) 1955, 1756; Beck und A . D. F . Toy, J. h e r . chem. Snc. 78, 44.65 (1956).

P. Cranadib und P . Rump/, Bull. Snc. chim. France, MQm. 10, 1194 (1955).

295. Bd. 1962, Nr. 10 Diiith ylphosphonoalk yl-malonsiiureester 775

der dann aber bei der hohen Reaktionstemperatur ein weitercs Molekiil Natrium- malonester (X) athyliert und selbst in das Salz XI11 ubergeht. Die alkylierende Wirkung von Phosphonsaureestern bei hoherer Temperatur ist auch schon bei den ohen erwahnten Umsetzungene) beobachtet worden.

Aus dem Salz XI11 wurde durch Behandeln mit verdiinnter Salzsaure der freie Halbester XV in Form einer halbfesten Masse gewonnen. Mit Lauge konnte er gegen den Indikator Thymolphthalein als einbasige Saure titriert werden, und beim Verseifen mit Bromwasserstoffsaure ging er unter Decarboxylierung in die bereits bekannte') p-Phosphono-propionsaure (XVI) uber, die sich bei der alkalimetrischen

C,H,f)OC 0 11 OCzH, HBr

-+ HOOC--CHz-CH~-PO(OH)~ I CH-CH,-P/

1 'OH C,H,OOC

XY XVI

Titration gegen Thymolphthalein als dreibasig erwies und ein gut kristallisierendes p-Toluidinsalz, sowie ein schwer loslichee Bleisalz ergab.

Wahrend also die Umsetzung von Natrium-malonester mit Chlormethanphos- phonsaure-diathylester nur Zuni Natriumsalz des ~thylphosphonomethyl-malon- esters fuhrte, konnte der gesuchte Diathylphosphonomethyl-malonsaure-diathyl- ester (XII) durch Anlagerung von Diathylphosphit (XVII) an Methylen-malon- saure-diathylester (XVIII) in guter Ausbeute gewonnen werden*) :

C,H,OOC I C=CH2 + H-PO(OC,H,), + I

C,H,OOC I

CH-CH,-PO(OC,H,), I

I I C,H500C C,H,OOC

XVIII XVII XI1

Der Phosphonester (XII) ist eine destillierbare, farblose Flussigkeit, die beim Verseifen ebenfalls unter Decarboxylierung Phosphono-propionsame (XVI) ergibt.

Da das nachste Glied in der Reihe der Phosphono-malonester, der Diathylphos- phonoathyl-malonester, bereits bekannt war2), haben wir urn gleich der Synthese des Diathylphosphonopropyl-malonsaure-diathylesters zugewandt. Zu seiner Dar- stellung wurde zunachst ein grol3er Oberschu5 von 1,3-Dibrompropan (XIX) mit Triathylphosphit (XX) erhitzt, wobei unter Abspaltung von hhylbromid 3-Brom- propanphosphonsaure-diathylester (XXI) entstand9) :

Br-(CH,)sBr + P(OC,H,), --+ Br-(CH2),-PO(OC,H,)2 + C,H,Br XIX xx XXI

? ) P. A-ylen, Ber. dtsch. ohem. Ges. 59, 1119 (1926). 8) Inzwischen wurde uns das Referat einer russischen Arbeit zu@nglich, in der unabhangig

von uns die Synthese des Esters auf gleichem Wege beschrieben ist. A . N . Pudouik und 2'. M . Moschina, J, a&. Chem. (mas.) 27, 1611 (1957), C. 1958, 10619.

9) (7. M . Rosohpff, J. Amer. chern. SOC. 66, 1611 (1944).

Archiv der 776 Rreutzkanap und Mengel Pharrnazie

Da dieser Ester nicht ohne Zersetzung destilliert werden konnte, wurde daa Roh- prod& nach Entfernung des gebildeten Athylbromids und des uberschiissigen Di- brompropans ohne weitere Reinigung rnit einer atherischen Suspension von Natrium- malonester (X) zu 3-Diathylphosphonopropyl-malonsaure-diathylester (XXII) nm- gesetzt. Durch Kochen rnit konzentrierter Bromwasserstoffsaure wurde auch dieser

C,H,OOC C,H,OOC I I

I C,H,OOC

I C,H,OOC

CH-Na + Br-(CH,)~-PO(OC~H,), -~ -+ CH-(CH,)3-PO(OC,H,),

X XXI XXII

i HBr

HOQC(CHJd-PO(OH), x x n 1

Ester glatt verseift, wobei unter Decarboxylierung Phosphono-valeriansaure (XXIII) entstand, die zur Analyse in ihr schwer lijsliches Bleisalz iiberfiihrt wurde. Bei der Kondensation des Esters XXII mit Harnstoff (XXIV) erhielten wir schlieDlich in 80proz. Ausbeute die gut kristallisierende 5-(3-Diiithylphosphonopropyl)-barbitnr- siiure (XXV) :

I * I ~l 1 1 I I NH, C,H,OOC

XXIV XXII xxv

NH, C,H,OOC NH-- CO

co f CH--(CHz),-PO( OCZH,) --4 CO CH-(CH,),-PO( OCSH,)

NH-CO

Wir danken dem Verband der Chemie fur die finanzielle Unterstutzung der vorliegenden Arbeit.

Beschreibung der Versuche

Anil i no - met han p h o s p h o ns ii u r e (VI) 13 g (0,l Mol) Chlormethanphosphoneiiurelo) wurden mit 47 g (0,5 Mol) frisch deatillier-

tem Anilin 20 Std. auf 160-170° erhitzt. Der beim Abkuhlen entstandene Kristallbrei wurde in Wasser aufgenommen, mit loproz. Natronlauge alkalisch gemacht und durch Waaserdampfdestillation das uberschiissige Anilin entfernt. Der Ruckstand d e mit verd. Salzeiiure auf pH 8 gebracht und auf dem Wasserbad bis zur beginnenden Krietalli- sation eingedampft. Beim Abkuhlen und vorsichtigen Aneiiuern auf pH 4 fielen farblose Kristalle von VI ails. Die Siiure wurde mehrmals &us wenig Wasser umkriatalliaiert, bis sie konstant bei 221' schmolz. Sie ist in den ublichen organkchen Liisungsmitteln unliislich.

C,Hl0NO3P (187,l) Ber.: P 16,55 N 7,49 Gef.: P 16,41 N 7,40

Zur Bestimmung des Aquiv.-Gew. wurde eine witlrige Lijsung der Siiure rnit 0,l n KOH gegen Thymolphthalein titriert :

94,9 mg Subst.: 9,98 ml0,l n KOH Ber.: 10,14 ml0,l n KOH -~

lo) Q. Schwarzenbnch, H . Ackermann und P . RuckstuhJ, Helv. chim. Act& 32, 1175 (1949).

777 295. Bd. 1962, Nr. 10 Dliith, ylphoaphonoal k yl-malon~aurecs~ r

P hen y l m er c a p t o - m e t h a n p h o s p ho n sa u r e (VIII) In einem Dreihalskolben mit Riihrer und R,iickfluDkiihler wurden unter Riihren und

Erwiirmen 4 g (0,l Mol) Natriumhydroxyd xu einer Mischung von 40 g (0,36 Mol) Thio- phenol und 100 ml Xylol gegeben. D a m wurden unter standigem Riihren 17,4 g (0,l Mol) Dinatrium-chlormethanphosphonatll) gegeben und das Gemisch 5 Std. zum RuckfluB er- hi6zt. Nach dem Abkiihlen wurden 50 ml Wasser zugefugt und die Mischung mit verd. Salzsiiure schwach angesiiuert. Die wiil3rige Phase wurde abgetrennt, zur Entfernung des nicht umgesetzten Thiophenoh mehrmals mit Benzol gewaschen, mit 30 d konz. Sahsiiure versetxt und die ausfallenden Kristalle von VIII abgesaugt. Umkristallimtion aus Wasser ergab die reine Phosphonsiiure in weiaen, perlmuttartig schimmernden Bliittchen vom Schmp. 242". Die Ausbeute betrug 16 g (78% d. Th.).

C,H,O,PS (204,2) Ber.: P 15,17 . S 15,70 Gef.: P 15,M S 15,48

Das Bquiv.-Gew. der S h r e wurde durch Titrzxtion mit 0,l n KOH gegen Thymolphtha- lein ermittelt :

85,9 mg Subst. : 8,08 ml0, l n KOH

P h en y 1 sulf on - me t h a n p h o s p honsii u r e (IX) Eine Probe VIII wurde in einer Mischung von acht Teilen Eisessig und zwei Teilen Per-

hydro1 gelost und 6-8 SM. untm mehrmaliger Zugabe von einigen ml Perhydrol auf dem Wasserbad erhitzt. Das Eisessig-Perhydrol-Gemisch wurde i. Vak. abdestilliert und der Ruckstand an der c)lpumpe bei 60-80" von den letzten Spuren Liisungsmittel befreit. Um- kristallieation aus wenig Wasser-Alkohol ergab die stark hygroskopische Saure IX vom Schmp. 261".

Ber.: 8,41 ml 0,l n KOH

C,H,O,PS (236,2) Ber.: P 13,12 S 13,58 Gef.: P 13,34 S 13,68

Zur Bestimmung des dquiv.-Gew. wurde die Siiure mit 0,l n NaOH gegen Thymol- phthalein titriert :

98,2 mg Subst'.: 8,55 ml 0,l n NaOH Ber.: 8,32 ml 0,l n NaOH

-4 t h y I p h 0s p h onom e t h y 1 - m a1 o n s ii u r e d i ii t h y l e s t er (XV) 32 g (0,2 Mol) Malonsiiurediiithylester wurden in 250 ml Xylol mit 4,6 g (0,2 G.-Atom)

Natriwndraht umgesetzt und unter Riihren 18,7 g (0,l Mol) Chlor-methanphosphonsiiure- diathylester12) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde unter Riihren 2 Tage zum RuckfluB erhitzt, wobei sich ein brauner Niederschlag des Natriummlzes von XV absetzte. Destillation der iiberstehenden klaren Fliissigkeit ergab 17 g AthylmalonsiLure-diiithylester. Der braune, in Xylol nicht losliche Ruckstand wurde in wenig Wasser gelost, mit verd. Salzsiiure schwach angesiiuert und eingedampft. Der Ruckstand wurde mehrfach mit heiBem abs. Athanol extrahiert, die Liisungen filtriert und wieder eingedampft, wodurch XV als hygroskopische Masse erhalten wurde. Zur Bestimmung des Bquiv.-Gew. wurde eine Probe der ungereinigten Estersiiure rnit 0,l n NaOH gegen Thymolphthalein titriert:

293,5 mg Subst. : 10,15 ml0, l n NaOH C,LlHl,O,P (282,2) Ber.: 10,40 ml 0,l n NaOH

B - P h o sp h o n o p r opi on siiu r e (XVI) 5 g XV wurden rnit 50 ml 48proz. Bromwasserstoffsiiure 8 Std. zum RiickfluD erhitzt.

Die Siiure wurde a d dem Wasserbad verdampft, der Ruckstand mehrmals mit Wasser und

11) E . N . Wakh, T. M . Beck uiid A . D . F. Toy, J. Amer. chem. SOC. 78,4455 (1956). 12) G. Schzoarzeduch und J . Cum, Mh. Chem. 81, 202 (1950).

Ardv der 778 Kreutzkamp und Mengel Pharmazie

Kohle gekocht und das Filtrat i. Vak. zur Trockne eingedampft. Eine Probe der zuriick- bleibenden Kristalle von XVI wurde in Wasser gelost und mit 0,l n KOH gegen Th-pol- phthalein titriert :

38,5 mg Subst. : C3H70,P (164,l)

7,26 ml 0,l n KOH Ber. : 7,50 ml0, l n KOH

Ein weiterer Ted der Siiure wurde in Alkohol g e h t und mit einer alkoholischen Liisung von p-Toluidin versetzt. Das ausfallende Toluidinsalz von XVI wurde aus Alkohol um- kristallisiert. Schmp. 158'.

C,,HI,NO,P (%1,2) Ber.: P 11,86 Gef.: P 11,69 Zur Darstellung des Bleisalzes von XVI wurde die Est,ersaure XV wie oben beachriehen

versefit und mit Kohle gereinigt. Das wiiBrige Filtrat wurde xum Sieden erhitzt und mit einer heiBen, essigsauren Lijsung von Bleiacetat versetzt, his keine weitere Fallung mehr erfolgte. Das Bleisalz wurde abgesaugt, rnit wenig warmem Wasser gewaschen nnd ge- trocknet .

C,H,O,,P,Pb, (923,7) Ber.: P 6,71 Pb G7,30 Gef.: P 6,41 Pb 66,76

Diathylphosphonomethyl-malonsaurediiithylester (XII) Ein Gemisch aus 13,s g (0,l Mol) Diathylphosphit und 17,2 g (0,l Mol) Methylen-malon-

siiurediiithylester'3) wurde tropfenweise mit gesiittigter Natriumiithylat-Liisung oder 1-2 ml Triiithylemin versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 50" stieg. Das Gemisch wurde einige Std. auf dem Wasserbad erhitzt, uber Nacht sich selbst uberlassen und an der Olpumpe destilliert. Dabei wurden 19 g (61% d. Th.) XI1 vom Sdp.,,, 141" er- halten. n:" = 1,4420.

CizH,&P (3103) Ber.: P 9,98 Gef.: P 9,71 Die Verseifung des Esters mit konz. Bromwasserstoffsiiure zu Phosphono-propionsiiure

(XVI) und die Darstellung des Toluidinsalzes erfolgte in der bei der Verseifung von Lthyl- phosphonomethyl-malonsiiurediiithylester angegebenen Weise. Schmp. und Mischschmp. der Toluidinsalze betrugen 157-158'.

3 - Diii t h y 1 p hos p h ono p r o p y 1 - malonsiiur edi a t h y lea t e r (XXII) In einem Kolhen mit Thermometer, Tropftrichter und Vigreux-Kolonnen mit Destilla-

tionsaufsatz wurden 101 g (0,5 Mol) 1,3-Dibrompropan auf 150" erhitzt und tropfenweise 16,6 g (0,l Mol) Tribthylphosphit zugegeben. Nach kurzer Zeit begann das Gemisch lebhaft zu reagieren und Lthylbromid destillierte ab. Als 8 ml Athylbromid iibergegangen waren, wurde das Gemisch gekuhlt, in eine Vak.-Apparatur iiberfiihrt und das iiberschussige Di- brompropan i. Vak. abdestilliert, wobei die Badtemperatur nicht uber 150° geateigert wurde. Der Destillationsriickstand von 3-Brompropanphosphon~ure-di&t~hyle&er (XXI) wurde unter Ruhren zu einer Suspension von Natrium-malonsiiurediathylester aus 2,3 g (0,l G.-Atom) Natrium und 16 g (0,l Mol) Malonester in 300 ml Ather gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter fortgesetzt.em Ruhren 3 Std. zum RuckfluB erhitzt und 12 Std. stehengelassen. Das abgeschiedene Natriumhromid m-urde ahzentrifugiert und voni Filtrat der Ather abdestilliert. Destillation des Ruckstandes ergah 13,5 g (407; d. Th.) XXII vom Sdp.,,,, 162-164'.

Ci4H,707P (33833) Ber.: P 9,lG Gef.: P 9,35

Rle i sal z de r w - P ho s p hono va ler i a n sau r e (XXIII) 5 g XXII murden 8 Std. mit 50 ml Bromwasserstoffsiiure zum RiickfluB erhitzt. An-

schlieBend wurde auf dem Wasserbad eingedampft, der braunschwarze Ruckstand in Was-

13) 0. B. Bnehman und H. A . Tanner, J. org. Chemistry 4,493 (1939).

779 295. Ed. 1962, Nr. 10 Beitrag zur Frage der Arsenbestimmung in Arsneibuchprapraten

ser aufgenommen und mehrmals mit Kohle gekocht, bis das Filtrat farblos war. Es wurde dann mit Wasser auf 400 ml verdiinnt, zum Sieden erhitzt und rnit einer heilen Liisung von 10 g Bleiacetat in 100 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Bleisalz wurde abgesaugt, rnit warmem Wasser gewaschen und getrocknet.

C,OHl,O,OP,Pb, (97998) Ber.: P 6,32 Pb 63,44 Gef.: P 6,50 Pb 63,79

5 - ( 3 - Di ii t h y 1 p hosp hono pr o p y 1 ) -bar bi t u r siiur e (XXV) Zu einer Losung von 1,lB g (0,05 G.-Atom) Natrium in 50 ml abs. Athano1 wurden 3 g

(0,05 Mol) Harnstoff und 16,9 g (0,05 Mol) XXII gegeben und das Gemisch 5 8M. unter Ruhren auf 70' erwarmt. Nach Absaugen des dthanols i. Vak. wurde der Ruckstand in Warner aufgenommen und mehrmals mit Ather ausgeschuttelt. Die wiiBrige, alkalische Phase wurde mit Eisessig auf pH 8 gebracht und auf dem Wasserbad eingeengt. Nach kurzer Zeit fielen 12 g Kristalle von XXV (80% d. Th.) am. Die Saure schmolz nach Um- kristallisation aus verd. Athanol bei 229".

C,,H,,N,O,P (306,3) Ber.: P 10,12 K 9,15 Gef.: P 9,98 K 9.20

hnschrift: Prof. Dr. S. Kreutzkanip. Hi-rlin-Dahlem, Konipin-Luke-Str, 2-4,

PROBLEM€ DES ARZNEIBUCHES

Beitrag zur Frage der Arsenbestimmung in Arzneibuch- praparaten und Feinchemikalien

Von E. J a c k w e r t h

Aus dem Kontroll-Laboratorium der E. Merck-AG in Darmstadt (Eingegangen am 21. Mai 1962)

A) Al lgemeine B e m e r k u n g e n Kleine Arsenmengen werden in Routinelaboratorien haufig rnit einem Analysen-

verfahren bestimnit, das vor allem auf Arbeiten von Rosel), Mayengon und Ber- geret2) sowie Gutzeit3) turiickgeht. Dieses als ,,Gutzeit-Methode" bekannte, haufig modifizierte Verfahren verdankt seine weite Verbreitung vor allem einer vielseitigen Anwendungsmoglichkeit und der schon mit relativ geringen apparativen Mitteln erzielbaren grol3en Nachweisempfindlichkeit.

Aus der umfangreichen Literatur kann man entnehmen, da13 das Verfahren einige zum Teil schwerwiegende Fehlerquellen besitzt, die Ursache fur eine oft nur geringe Reproduzierbarkeit der Analysenergebnisse sind. Die Gutzeitsche Arsenbestimmung liefert also mehr ,,halbquantitative" Werte, obgleich gezeigt werden konnte, da13 mit Hilfe aufwendiger MeSeinrichtungen durchaus auch die Genauigkeit anderer in

1) H . Rose, Pogg. Ann. 51, 423 (1840). 2) Mayeqon und Bergeret, C . R. hebd. Seances Aoad. Sci. 79, 118 (1874). 3) M . Qutzeit, Pharmaz. Ztg. 24, 263 (1879).