Diagnostische Möglichkeiten bei Nahrungsmittelallergien Companies/Germany/Veranstaltungen -...

Diagnostische Möglichkeiten bei

Nahrungsmittelallergien

Medizinische Universität Wien Univ. Prof. Dr. Zsolt Szépfalusi

NM-assoziierte Erkrankungen

IgE-vermittelte

Allergie

kutan: Urtikaria, Angioödem, Erythem

respiratorisch: Angioödem, Stridor,

wheezing, Atemnot

gastro-intestinal: Durchfall, Erbrechen,

Übelkeit, Blähungen

anaphylaktisch

IgE

nicht-IgE-

vermittelte

Allergie

1. FPIES (food-protein induced enterocolitis syndrom)

2. Proktocolitis des Säuglings: Blut im Stuhl 3. Eosinophile Ösophagitis (Schluckstörung,

Refluxsymptomatik) 4. Atopisches Ekzem: Verschlechterung

1. nicht-IgE? 2. nicht-IgE? 3. lokale Eosinophilie 4. TH1 Zellen?

Intoleranz Blähungen, Übelkeit, Unwohlsein, Erbrechen lokale, transiente oder permanente Enzymdefizienz

NM-Allergien und

Intoleranzen

Epidemiologie

Selbsteinschätzung

(„self perceived“)

doctor´s

diagnosed

„verified“

doctor´s

diagnosed

Beschwerden,

Sozialer Status,

Laienpresse, Medien

Anamnese

spez. IgE

(Pricktest)

Leitlinie

Richtlinie

Positionspapier

(Provokation,

Elimination)

2.1-10-20-34% * ? 0.1-4.2% **

Nahrungsmittelallergie: wo liegt das Problem?

* Van Bockel-Geelkerken 1992, Young 1994, Jansen 1994, Björnsson 1996, Aardoom 1997, Brugman 1998, Eggesbo 1999,

Schäfer 2001, Kanny 2001, Woods 2001, Falcao 2004, Marklund 2004, Zuberbier 2004, Roehr 2004, Sampson 2004, Penard-

Morand 2005, Rance 2005, Osterballe 2005, Venter 2006, Pereira 2005, Venter 2006, Steinke 2007, Rona 2007 (Cochrane), Venter

2008, Dean 2007, Östblom 2008

** Young 1994, Jansen 1994, Zuberbier 2004, Roehr 2004, Osterballe 2005, Venter 2006, Pereira 2006, Venter 2006, Dean 2007,

Venter 2008, Östblom 2008, Muraro/Roberts EAACI 2014

NM-Intoleranz

Häufigkeit in

Europa: 10-30%?

NM-Allergie

(IgE) Häufigkeit

in Europa: 2-5%

NM-Allergien (nicht-

IgE) Häufigkeit: 0.01-

0.5%?

NM-Allergien und

Intoleranzen

Ziel der Abklärung

1. Strikte Diät

1. Diät

1. Keine Diät

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT oder pos. Atemtest auf ein NM?

1. Strikte Diät (Anaphylaxiepaß,

Notfallmanagement, Schulung, Adrenalin,

Diätberatung,...)

2. Diät („passen´s auf“, „seinen´s vorsichtig“,

„essen´s nicht zuviel davon“, „zu meiden“,

Merkblatt,....)

3. Keine Diät – keine Einschränkungen

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT oder pos. Atemtest auf ein NM?

1. Strikte Diät (Anaphylaxiepaß,

Notfallmanagement, Schulung, Adrenalin,

Diätberatung,...)

2. Diät („passen´s auf“, „seinen´s vorsichtig“,

„essen´s nicht zuviel davon“, „zu meiden“,

Merkblatt,....)

3. Keine Diät – keine Einschränkungen

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT oder pos. Atemtest auf ein NM?

1. Diätempfehlung fundiert stellen

(Anaphylaxiepaß/Allergiepaß,

Notfallmanagement, Schulung, Adrenalin,...)

2. Unnötige Diäten absetzen

(QoL steigt, keine Stigmatisierung, kein

Adrenalin,....)

Ziel einer guten NM-Allergie/Intoleranz Abklärung

NM-Allergien und

Intoleranzen

Diagnostik

Allergiediagnostik: wozu?

Suche nach einer Ursache für bestehende Symptome +++

Allergenvermeidung +

Monitoring des Krankheitsverlaufes -

Monitoring der Allergietherapie (spez. IT=AIT) +

Frühe Identifikation von Risikogruppen (Säuglinge,

Kleinkinder +

Differenzierung rez. Infekt-assoz. Bronchitis/Asthma

bronchiale im Kindesalter +

Anamnese • Symptom/Tagebuch

• Eliminationsdiät

Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz

Anamnese • Symptom/Tagebuch

• Eliminationsdiät

In vitro Diagnostik

• spez. IgE • (Gesamt IgE) • (IgG bzw. IgG4) • Allergene Moleküle –

Komponentendiagnostik

Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz

Anamnese • Symptom/Tagebuch

• Eliminationsdiät

In vitro Diagnostik

• spez. IgE • (Gesamt IgE) • (IgG bzw. IgG4?) • Allergene Moleküle –

Komponentendiagnostik

In vivo Diagnostik • Prick Test • Prick-to-Prick • (Atopy patch Test?)

Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz

Anamnese • Symptom/Tagebuch

• Eliminationsdiät

In vitro Diagnostik

• spez. IgE • (Gesamt IgE) • (IgG bzw. IgG4?) • Allergene Moleküle –

Komponentendiagnostik

In vivo Diagnostik • Prick Test • Prick-to-Prick • (Atopy patch Test?)

Nahrungsmittelprovokation

H2-Atemtest

• doppel-blind, Plazebo-kontrolliert

• offen

Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz

Anamnese • Symptom/Tagebuch

• Eliminationsdiät

In vitro Diagnostik

• spez. IgE • (Gesamt IgE) •Allergene Moleküle – Komponentendiagnostik

In vivo Diagnostik • Prick Test • Prick-to-Prick

Nahrungsmittelprovokation

H2-Atemtest

• doppel-blind, Plazebo-kontrolliert

• offen

Untaugliche Methoden

Bioresonanz, Kinesiologie,

Elektroakupunktur, zytotoxischer

Lebensmitteltest (Methoden ohne

Aussagekraft und/oder Überprüfung),

Lymphozytentransformationstest,

nahrungsmittelspezifisches IgG und IgG4

(Methoden mit unzulässigem Aussagewert)

In-vitro-Diagnostik und molekulare Grundlagen von IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien;

AWMF Leitlinie, Allergo J 2009

Diagnostik einer NM-Allergie/Intoleranz

Nicolaou et al JACI 2010

Erdnuß-Sensibilisierung/Allergie in einer unselektierten Geburtskohorte

Patients:

MAAS study

birth cohort,

unselected,

8 years of age

(Zu) viele Kinder haben eine Diät, die sie nicht benötigen: SENSIBILISIERUNG ist nicht konklusiv!

Wertigkeit einer Diät bei pos spez IgE auf

Nahrungsmittel (validiert mit DBPCFC)

Fleischer DM et al J Pediatrics 2011

(Zu) viele Kinder haben eine Diät, die sie nicht benötigen: ANAMNESE ist nicht konklusiv!

Wertigkeit einer Diät bei pos spez IgE auf

Nahrungsmittel (validiert mit DBPCFC)

Fleischer DM et al J Pediatrics 2011

Nahrungsmittelprovokation: Wie?

Provo

Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5

Provo Provo

Niggemann et al, AWMF: Orale Provo bei Vd. NM-Allergie 2010

Provo

Kuhmilch Placebo Hühnerei Erdnuss Placebo

Provo

Nahrungsmittelprovokation: Wie?

Nahrungsmittelprovokation

DBPCFC - Ergebnisse

DBPCFC - Ergebnisse

Praktische Entscheidungen whd. Diagnostik

Niggemann et al, AWMF: Orale Provo bei Vd. NM-Allergie 2013

Was kann die molekulare IgE-

Diagnostik verbessern?

Was ist drinnen?

Ursus Wehrli, „Kunst aufräumen“

Patient reagiert auf Nüsse

Welche Symptome?

Welche Nüsse?

Patient reagiert auf Erdnüsse

Symptome: Anaphylaxie

Welche Erdnussmoleküle sind

verantwortlich?

Nomenklatur Ara h1 Ara h2 Ara h3 Ara h4 Ara h9 ................ ................

Native/rekombinante Moleküle ?

Welches Molekül ist für die

Anaphylaxie verantwortlich? sIgE gegen bestimmte Moleküle?

Komponentendiagnostik

Erdnuß Apfel Pfirsich

Ara h1 Ara h2 Ara h3 ...Ara h8 ......

? ?

Mal d1 Mad d2 Mal d3.....

?

Pru p1 Pru p2 Pru p3.....

Komponentendiagnostik

Erdnuß Apfel Pfirsich

Ara h1 Ara h2 Ara h3 ...Ara h8 ......

? ?

Mal d1 Mad d2 Mal d3.....

?

Pru p1 Pru p2 Pru p3.....

Pathogenesis related protein family 10

Komponentendiagnostik

Kasuistik 1 – NM Allergie

AD, 13 Mo,

erste

Eimahlzeit:

Urticaria,

Husten nach 5´

Kasuistik 1 – NM Allergie

AD, 13 Mo,

erste

Eimahlzeit:

Urticaria,

Husten nach 5´

Allergietest:

Milch 3,

Hühnerei 4,

Erdnuss 3

Kasuistik 1 – NM Allergie

AD, 13 Mo,

erste

Eimahlzeit:

Urticaria,

Husten nach 5´

Allergietest:

Milch 3,

Hühnerei 4,

Erdnuss 3

Diagnose:

Hühnereiallergie/anaphylaxie,

Milch und

Erdnußsensibilisierung

Kasuistik 1 – NM Allergie

AD, 13 Mo,

erste

Eimahlzeit:

Urticaria,

Husten nach 5´

Allergietest:

Milch 3,

Hühnerei 4,

Erdnuss 3

Diagnose:

Hühnereiallergie/anaphylaxie,

Milch und

Erdnußsensibilisierung

Nach-Anamnese:

Kuhmilch: vertragen

Erdnuß: bisher nicht gegessen

Kasuistik 1 – NM Allergie

AD, 13 Mo,

erste

Eimahlzeit:

Urticaria,

Husten nach 5´

Allergietest:

Milch 3,

Hühnerei 4,

Erdnuss 3

Diagnose:

Hühnereiallergie/anaphylaxie,

Milch und

Erdnußsensibilisierung

Nach-Anamnese:

Kuhmilch: vertragen

Erdnuß: bisher nicht gegessen

Molekulardiagnostik: Ara h1, Ara

h2, Ara h3/4, Ara h5, Ara h6, Ara

h7, Ara h8, Ara h9, Ara h10/11

Erdnuss-Proteine/Allergene Moleküle

Allergen

Protein

Pflanzen Familie

(biochem. Name)

Superfamilie Klinische Implikation

Ara h1 7/8S Globulin (vicilin) Cupin • Ara h1,2,3 korreliert mit Erdnußallergie (Ebisawa et al PAI 2012)

Ara h2 2S Albumin (conglutin) Prolamin • bevorzugt von Kindern mit Allergie erkannt (Flinterman et al CEA

2007)

• dominant, Schweregrad mit Co-Erkennung mehrerer Moleküle

assoz. (Astier JACI 2006)

• Ara h1 und 2 Erkennung prädiktiv für Erdnuss Allergie (Chiang,

PAI 2010)

• Kohortenstudie MAAS, 8J Kinder n=833, 11.8% sIgE+, von

diesen 22.4% Provo+, gute Korrelation mit Ara h2 (Nicolaou,

JACI 2010)

• Europrevall Stduie; Ara h2 Marker Protein von Allergie bestätigt

(Balmer-Weber, Allergy 2015)

Ara h3/4 11S Globulin (legumin) Cupin • Ara h1,2,3 korreliert mit Erdnußallergie (Ebisawa et al PAI 2012)

Ara h5 Profilin (Bet v2-like) Profilin

Ara h6 2S Albumin (conglutin) Prolamin • bevorzugt von Kindern mit Allergie erkannt (Flinterman et al CEA

2007)

• Ara h6 korreliert mit Erdnußallergie (Klemans et , Allergy 2014;

Bublin et al, IAAI 2015)

Ara h7 2S Albumin (conglutin) Prolamin

Ara h8 Bet v1 Familie der PR10

Prot.

PR Proteine • Kreuzreaktivität bei Birkenpollenallergie

Ara h9 nonspec LTP Prolamin ?

Ara h10/11 Oleosin Pflanzen Lipid

Speicher Protein

Oleosin ?

Nicolaou et al JACI 2011

Korrelation zw. spez. Erdnuß IgE, Komponenten-spez. IgE und Provokation

1. Strikte Diät:

2. Diät:

3. Keine Diät:

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?

Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h6, Ara h8, Ara h9

1. Strikte Diät: Ara h2++, Ara h1

(Kindern), Ara h3 (Kindern)

2. Diät: Ara h6?

3. Keine Diät: Ara h8++, Ara h9+

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?

Baumnüsse

Haselnuß

Masthoff et al JACI 2013

Holland

Masthoff et al JACI 2013

Haselnuß

Baumnüsse

Masthoff et al JACI 2013

Haselnuß

Baumnüsse

Haselnuß

De Knop et al PAI 2011

Belgien rCor a 9 rCor a 8

rCor a 1 rBet v 1

Baumnüsse

SR: systemische

Reaktion

OAS: orales Allergie

Syndrom

1. Strikte Diät:

2. Diät:

3. Keine Diät:

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?

Cor a1, Cor a2, Cor a8, Cor a9, Cor a11, Cor

a12, Cor a14

1. Strikte Diät: Cor a9++, Cor a14++

2. Diät: Cor a8, Cor a12?

1. Keine Diät: Cor a1++

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?

Cor a2?, Cor a11?

Eiallergie

Challenge pos

(Haneda et al JACI 2012)

Ovomucoid (Gal d1): Hauptallergen, bessere Aussagekraft bei Allergie

auf gekochtes Eiweiss OVM neg/Eiweiß pos IgE 88% neg OFC (Haneda et al JACI 2012)

Keine Korrelation zwischen Gal d1-5 und Schwere der Reaktion (Egger et al Plos One 2011)

Trivial name Name Function MW Clinical importance Most important reference

Hen´s egg

(gallus

domesticus)

Gal d 1 ovomucoid 28 Major allergen of egg

white Ott H et al, Allergy 2008

Gal d 2 ovalbumin 44 Major allergen of egg

white Ott H et al, Allergy 2008

Gal d 3 ovotransferrin 66-78 not systematically

assessed

D'Urbano LE et al, Clin Exp Allergy.

2010

Gal d 4 lysozym 14 Major allergen of egg

white

Ott H et al, Allergy 2008

Gal d 5 Serum albumin 69 Major allergen of egg yolk Szépfalusi Z et al, J Allergy Clin

Immunol. 1994

Gal d 6 YGP42 35 Major allergen of egg yolk Amo A et al, J Agric Food Chem

2010

Hühnerei-Proteine/Allergene Moleküle

Ei-spezifische IgE in CRD im Vergleich zu Allergie/Toleranz Entwicklung

Alter

Gal d1=Gal d2

Gald 2>Gal d1 Toleranz

Gal d1>>Gal d2

Allergie Persistenz

Bernhisel-Broadbent J et al, J Allergy Clin Immunol 1994, Jarvinen KM et al, Allergy 2007

1. Strikte Diät:

1. Diät:

2. Keine Diät:

Gal d1, Gal d2, Gal d3, Gal d4, Gal d5, Gal d6

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?

1. Strikte Diät: (Gal d1>>Gal d2)

2. Diät: gebackenes Ei zumeist

vertragen

3. Keine Diät:

Gal d3, Gal d4, Gal d5, Gal d6

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?

milk

Bos d4 Bod d5 Bos d6 Bos d6

?

Molke

Nomenklatur

Allergen

Quelle

Moleküle =

Komponenten

Allergen

Extrakt

Casein

Kuhmilchallergie

Kuhmilch Proteine/Komponente

Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010

Natürlicher Verlauf der Kuhmilch-allergie

Wood et al JACI 2013

Test Algorythmus bei Kuhmilch Allergie/Intoleranz (DRACMA)

Patienten Typus Skin Prick Test (SPT) sIgE

High pretest probability (80%)

Includes patients who experienced an

anaphylactic reaction in the past.

Use SPT with a positive

value ≥3 mm as a triage

test to avoid oral food

challenge in patients

with a positive test

This approach results in

5-6% false positive rate

Use sIgE with a cut-off

of ≥0.7 IU/L as a triage

test to avoid oral food

challenge in patients

with a positive test

This approach results in

5% false positive rate

Average pretest probability (40%)

Estimated based on the history and would

represent the majority of situations.

Use OFC as the only test (without performing SPT

or sIgE)

Low pretest probability (10%)

Estimated based on the history and would

include (for example) patients with

unexplained gastrointestinal symptoms like

GERD

Use SPT with a positive

value ≥3 mm as a triage

test to avoid oral food

challenge in patients

with a negative test

This approach results in

2-4% false negative rate

Use sIgE with cut-off

≥0.7 as a triage test to

avoid oral food

challenge in patients

with a negative test

This approach results in

2-5% false negative rate

Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010

Test Algorythmus bei Kuhmilch Allergie/Intoleranz (DRACMA)

Patienten Typus Skin Prick Test (SPT) sIgE

High pretest probability (80%)

Includes patients who experienced an

anaphylactic reaction in the past.

Use SPT with a positive

value ≥3 mm as a triage

test to avoid oral food

challenge in patients

with a positive test

This approach results in

5-6% false positive rate

Use sIgE with a cut-off

of ≥0.7 IU/L as a triage

test to avoid oral food

challenge in patients

with a positive test

This approach results in

5% false positive rate

Average pretest probability (40%)

Estimated based on the history and would

represent the majority of situations.

Use OFC as the only test (without performing SPT

or sIgE)

Low pretest probability (10%)

Estimated based on the history and would

include (for example) patients with

unexplained gastrointestinal symptoms like

GERD

Use SPT with a positive

value ≥3 mm as a triage

test to avoid oral food

challenge in patients

with a negative test

This approach results in

2-4% false negative rate

Use sIgE with cut-off

≥0.7 as a triage test to

avoid oral food

challenge in patients

with a negative test

This approach results in

2-5% false negative rate

Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010

Anamnese

Kreuzreaktivität zwischen Kuhmilch und Milch anderer Spezies

Fiocchi et al, DRACMA Cow´s milk 2010

Ziege

Schaf

Stute Büffel

Schwein Esel

Dromedar

Mensch

Caubet JC et al, JACI 2012

Können Casein-spez. IgE eine Verträglichkeit von gebackenem Milchprodukten voraussagen?

Caubet JC et al, JACI 2012

Können Casein-spez. IgE eine Verträglichkeit von gebackenem Milchprodukten voraussagen?

nein

1. Strikte Diät:

1. Diät:

2. Keine Diät:

Bos d4, Bos d5, Bos d6, Bos d7, Bos d8

Was empfehlen wir bei pos. IgE/SPT und positiven Komponenten?

Take home message: NM-Allergie (IgE-vermittelt) und Komponentendiagnostik

• Sensibilisierung ≠ Allergie

• Unspezifische Einflussfaktoren für klinische Reaktion:

Alkohol, Anstrengung, NSAID, Menge, Prozessierung...

• Komponentendiagnostik zunehmend hilfreicher bei

manchen NM-Allergien (Erdnüsse, Baumnüsse)

• Bei anderen NM-Allergien keine gute Korrelation zu

Komponentenmuster (Soya, Hühnerei, Milch)

• Manche Allergene können noch fehlen

• Für manche Allergene fehlen konsistente Studiendaten

Therapie der schweren Nahrungsmittelallergie =

Anaphylaxie

Standardtherapie

Diät

-strikt wenn notwendig

-angepasst wenn möglich

Standardtherapie und was noch?

Therapie der schweren Nahrungsmittelallergie =

Anaphylaxie

Standardtherapie

Diät

-strikt wenn notwendig

-angepasst wenn möglich

Experimentelle

Therapien (Studien)

Orale AIT

SLIT

Anti-IgE + AIT

Anti-IgE

Standardtherapie und was noch?

Danke für die

Aufmerksamkeit

Medizinische Universität Wien Univ. Prof. Dr. Zsolt Szépfalusi

Hoffmann-Sommergruber et al Curr Allergy Asthma Rep 2015

Komponentendiagnostik bei Nahrungsmittelallergien