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Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen
ATS/ERS Consensus Classification, AJRCCM, 2002
Diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen
Idiopathische
Interstitielle
Pneumonien (IIPs)
DPLD bekannter Ursache
(z.B. Medikamente,
Kollagenosen)
Andere Formen
(z.B. LAM,
HX, etc.)
Granulomatöse
DPLD
(z.B. Sarkoidose)
Nicht-spezifische interstitielle
Pneumonie (NSIP)
Respiratorische Bronchiolitis
mit interstitieller Lungen-
erkrankung (RB-ILD)
Cryptogene organisierende
Pneumonie (COP)
Idiopathische Pulmonale Fibrose
vom Typ der Usual Interstitial
Pneumonia (UIP)
Desquamative interstitielle
Pneumonie (DIP)
Akute interstitielle Pneumonie
(AIP)
Lymphocytäre interstitielle
Pneumonie (LIP)
New IIP – Classification 2013
Travis,…Behr, et al., AJRCCM, 2013
Rare entities: - Idiopathic lymphoid IP
- Idiopathic peuropulmonary fibroelastosis
- et al.
Nicht klassifizierbare Lungenfibrose
IIP – neue Klassifikation
Seltene idiopathische Entitäten:
Lymphoide interstitielle Pneumonie - LIP
Pleuroparenchymale Fibroelastose - PPFE
Akute fibrinöse und organisierende Pneumonie – AFOP
Spezielle Muster (keine eigene Entität):
Chronische pulmonale Fibrose und Emphysem – CPFE
Akute exacerbation der IPF – AE-IPF
Bronchozentrische interstitielle Pneumonie – BrC-IP
Spezielle Formen:
Pulmonale Alveolarproteinose – PAP
Lymphangioleiomymatose – LAM
Langerhanszell Histiozytose - LHCH
Travis et al., ATS-ERS Consensus Classification, AJRCCM 2013
Pat. W.E. 68 J., m.
• Zunehmende Belastungsdyspnoe seit ca. 2 Jahren
• Aktuell kurzatmig nach 2 Etagen
• Zeitweise trockener Husten
• Keine Allergien, keine Haustiere
• Nikotinabusus bis vor 5 Jahren, ca. 30 PY
• Lehrer, kein Kontakt mit fibrogenen Substanzen
• Routinelabor inkl. Autoimmunmarker und U-Status
ohne wegweisenden Befund
Auskultation: Insp. Knisterrasseln
?
Pat. W.E. 68 J., m. Lungenfunktionsprüfung
Paramter Ist %Soll Bewertung
SR (kPa*s) 0,96 81,2 n
RV (l) 2,34 84,1
TLC (l) 6,03 83,5
FVC (l) 3,04 72,3
Tiffeneau 78,4 105 n
DLco 4,18 43,3 (mMol/min/kPa/qm)
6MWD (m) 440 72
v
vor 1 J.
0,92
2,61
6,56
3,41
79,2
4,81
----
Verdacht auf IPF
Erkennbare Ursache
einer ILD?
HRCT
Keine IPF
Chirurgische
Lungen-biopsie
Ja
Nein
UIP*
Keine UIP
MDD
IPF
Mögliche UIP oder
unvereinbar mit UIP*
UIP
wahrscheinl./mögliche UIP
nicht klassifizierbare Fibrose †
IPF/ Keine IPF nach Tab 5
S2K-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der
idiopathischen Lungenfibrose
Behr et al., Pneumologie, 2013
BAL
Pat. W.E. 68 J., m.
Bronchokopie & BAL&TBB
BAL: Gesamtzellzahl ↑, 8 % Neutrophile Granulozyten,
1 % Eosinophile, 2 % Lymphozyten.
TBB: Keine Granulome, kaum Entzündung, interstitielle
Fibrose mit angedeuteten Fibroblasten-Herden, keine
Malignität. Σ Vereinbar mit UIP-Muster
Diagnose
Idiopathische Lungenfibrose (gering-moderat)
EKG & Echokardiogramm:
Normale LV-Funktion, kein Hinweis auf PH
Welche Prognose?
Idiopathische Lungenfibrose - Steckbrief
UIP
NSIP
Jahre 0 6 4 2 12 10 8 16 14
Others
100
%
50
0
Überlebe
n
Collard et al., AJRCCM, 2003
FVC ↓ >10 %
FVC 10 %
FVC ↑ 10 %
Überleben (
%)
6 8 10 12 0 2 4
0
20
40
60
80
100
Jahre
300
Fäl
le p
ro 1
00,0
00
Männer Frauen
0
150
18-34
Alter, Jahre 65-74 75+ 35-44 45-54 55-64
Raghu et al, AJRCCM, 2006
Bjoraker et al., AJRCCM, 1998
Idiopathische Lungenfibrose - Steckbrief
UIP
NSIP
Jahre 0 6 4 2 12 10 8 16 14
Others
100
%
50
0
Überlebe
n
Collard et al., AJRCCM, 2003
FVC ↓ >10 %
FVC 10 %
FVC ↑ 10 %
Überleben (
%)
6 8 10 12 0 2 4
0
20
40
60
80
100
Jahre
300
Fäl
le p
ro 1
00,0
00
Männer Frauen
0
150
18-34
Alter, Jahre 65-74 75+ 35-44 45-54 55-64
Raghu et al, AJRCCM, 2006
Bjoraker et al., AJRCCM, 1998
Pat. W.E. 68 J., m.
Bronchokopie & BAL&TBB
BAL: Gesamtzellzahl ↑, 8 % Neutrophile Granulozyten,
1 % Eosinophile, 2 % Lymphozyten.
TBB: Keine Granulome, kaum Entzündung, interstitielle
Fibrose mit angedeuteten Fibroblasten-Herden, keine
Malignität. Σ Vereinbar mit UIP-Muster
Diagnose
Idiopathische Lungenfibrose (gering-moderat)
EKG & Echokardiogramm:
Normale LV-Funktion, kein Hinweis auf PH
Welche Therapie ?
Therapie der IPF: Prednisolon + Azathioprin + N-Acetylcystein
Effects of N-acetylcysteine on absolute VC and DLco – The IFIGENIA Trial
Demedts, Behr, et al. N Engl J Med 2005; 353:2229-42.
p = 0.02 p = 0.003
Acetylcysteine
Placebo
VC
(li
ters
)
-0.3
-0.2
-0.1
0.0
0.1
Baseline 6 months 12 months
DL
CO (
mm
ol/
min
/kP
a)
-1.0
-0.5
0.0
0.5
Baseline 6 months 12 months
Acetylcysteine
Placebo
1. Vitalkapazität (VK) nach einem Jahr:
Differenz zu Gunsten von NAC: 180 ml = 9 %, (p=0.02)
2. Diffusionskapazität (DLco) nach einem Jahr:
Differenz zu Gunsten von NAC: 0.75 mmol/min/kPa = 24 %, (p=0.003)
Primärer Endpunkt
PANTHER-IPF - Studie • Dreiarmige Studie: (Pred) + (Aza) + NAC vs NAC + Plazebo vs Plazebo
• Dreier-Kombination vs. Plazebo: Mortalität 11% vs. 1%, Hospiatlisierung
29% vs. 8%; schwerwiegende NW 31% vs. 9%
• Die der Kombi-Therapiearm wurde gestoppt, NAC vs. Plazebo läuft weiter
PRC-1442 The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. N Engl J Med 2012;366:1968-1977.
Mortalität
0 12 24 36 48 60 72 week -90
Me
an
Ch
an
ge
in
FV
C (
%)
0
-60
Mean Change from Baseline FVC (%)
-30
Pooled analysis, CAPACITY 1 and 2
0
Pa
tien
ts (
%)
70
30
Categorical FVC Change (Week 72)
50
20
10% Decline No Decline
P=0.003 for overall analysis -10
-20
-40
-50
-70
-80
60
40
10
Pirfenidone 2403 (n=345) Placebo (n=347) Pirfenidone 2403 (n=345) Placebo (n=347)
Pirfenidone vs. placebo:
Relative difference: 23%
P=0.005
Noble P et al. Lancet 2011;377:1760-1769.
Therapieeffekte von Pirfenidon auf die Forcierte Vitalkapazität (FVC)
(Gemeinsame Analyse der beiden globalen Phase-3 CAPACITY Studien)
IPF-Konsensuskonferenz Bochum, 12/2011
Therapieempfehlungen
Empfehlungsgrad Evidenzgrad
Pirfenidon schwach positiv mäßig
NAC-Monotherapie schwach negativ gering
Corticosteroid + Immunsuppressivum + NAC stark negativ gering
Coricosteroid-Monotherapie stark negativ sehr gering
Corticosteroid plus Immunmodulator stark negativ gering
Colchicin stark negativ sehr gering
Ciclosporin A stark negativ sehr gering
Interferon-gamma-1b stark negativ stark
Bosentan stark negativ stark
Etanercept stark negativ mäßig
Antikoagulation stark negativ sehr gering
Imatinib stark negativ mäßig
Behr et al., Pneumologie, 2013
Pat. W.E. 68 J., m.
Therapieverlauf
-12 0 3 6 9 12
Monate in Bezug auf Therapiebeginn mit Pirfenidon
3,5
3,0
2,5
FVC [l]
50
40
DLco (%)
500
450
400
6MWD [m]
3,44 3,04 3,12 3,26 3,10 3,22
49,4 43,3 40,2 41,7 40,0 42,1
--- 440 450 460 480 460
0
HR
, 1
-ye
ar
Mo
rta
lity
8
4
Decline in %FVC
6
2
<5
1.00
5−9.9 >10
2.60*
7.99* *P0.001
.
*Based on Cox proportional hazards model
0
HR
, 1
-ye
ar
Mo
rta
lity
8
4
Decline in 6MWD (m)
6
2
<25
1.00
25−50 >50
3.59*
*P0.001
4.27*
du Bois R et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:459-466. du Bois R et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1231-1237.
FVC und 6-MWD: Prädiktiv für Mortalität
du Bois RM et al., Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:1382-1389.
du Bois RM et al., Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:1231-1237.
Pat. mit IPF/UIP
„First Line“ Therapie:
Pirfenidon (leicht/mittelschwer)
oder NAC 3x600mg/d*
Re-Evaluation
alle 3 Monate
Stabil oder besser:
VK < 5(-10) % / TLco < 15 %
Lungentransplantation
Therapiestudie
Patientenmanagement bei IPF
Therapie-
fortführung
ja
Supportive Therapie:
• LTOT
• Rehabilitation
• GERD-Therapie
• PH-Therapie
• Antitussiv/Inhal.
• Psych. Betreuung
• Ernährung
nein
?
Umstellung der Therapie oder Kombi
Pirfenidon ↔ NAC ↔ Studie
Progress unter Therapie oder PH
* Pirfenidon-
Kontraindikation,
Unverträglichkeit,
etc.
H.H., 75 Jahre, w.
• Einweisung zur Abklärung Lungenfibrose und
Indikation zur Pirfenidon-Therapie
• ED Lungenfibrose bereits 2009
• Therapie mit Prednisolon + Azathioprin → Besserung
• Im Verlauf Leberwerte↑↑ → Azathioprin >>
• Nach 6 Monaten zunehmende Luftnot, trockener Husten
• Sauerstoffgabe mit 2-3 l/min.
• Prednisolon 5 mg /die Erhaltung
Vorgeschichte
H.H., 75 Jahre, w.
• Dyspnoe nach 1 Etage ohne Last
• Inspiratorisches Knisterrasseln bds. basal
• Schwäche Oberschenkelmuskulatur links nach TVT li. 2009
• Steroid-Osteoporose mit Sinterungsfrakturen mehrerer WK
• Diabetes Typ II (Insulin)
• Keine fibrogenen Medikamente oder Expositionen
• Nie-Raucherin, Hausfrau
• Familienanamnese leer
Status
H.H., 75 Jahre, w.
Labor
Pathologische Werte:
Gluc 237 mg/dl, CRP 3,7 mg/dl, GOT 118 U/l,
GPT 101 U/l, LDH 576 U/l, Leuko 15,9 G/l
Blutgasanalyse
Ruhe, RL: PaO2 54 mmHg, PaCO2 40 mmHg, pH 7,43
50 W: PaO2 41 mmHg, PaCO2 51 mmHg, pH 7,31
2 l O2/min: PaO2 78 mmHg, PaCO2 41 mmHg, pH 7,42
H.H., 75 Jahre, w.
Lungenfunktion
VK 1,21 l 51 % Soll
TLK 2,37 l 50 % Soll
Tiff. 80 % 110 % Soll
SRaw 1,1 kPa*s 90 % Soll
DLco nicht durchführbar
Ausgeprägte restriktive Ventilationsstörung,
keine Bronchialobstruktion.
Respiratorische Partialinsuffizienz.
H.H., 75 Jahre, w.
Bronchoskopie
BAL: 52 % Alveolarmakrophagen ↓, 34 % Neutrophile ↑↑,
7 % Eosinophile ↑, 7 % Lymphozyten =
TBB: Paraseptale Fibrose, keine Granulome, keine Malignität.
H.H., 75 Jahre, w.
Weiterführende Labordiagnostik
Klin. Chemie: CK 1938, CKMB 77 U/l
POLYMYOSITIS
Rheumafaktor: negativ
ANA: 1:640
ANA-Differenzierung: Ro-52 +++; Jo-1 +++
ANCA: negativ
H.H., 75 Jahre, w.
Abschlussdiagnose
Polymyositis mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung
und respiartorischer Insuffizienz (Jo-1-Syndrom)
Therapie
Prednisolon 40 mg 1 – 0 – 0
Mykophenolat-Mofetil 1g 1 – 0 – 1
Antiinfl. therapy
UIP n=203 75,4 %
CVD-UIP n= 36 88,9 %
I-NSIP n= 66 93,9 %
CVD-NSIP n= 57 96,5 %
Park et al.,
AJRCCM 175:705-711; 2007
Idiopathische UIP (=IPF) vs. Kollagenosen-assozierte UIP
Therapie der Nicht-IPF-ILE
Differentialtherapie interstitieller Lungenerkrankungen
Histology – UIP - Pattern
H Definite Probable Possible Non-Class. Altern.
R UIP
C Cons.
T Incons.
Therapie: Pirfenidon Pred + Aza + NAC
NAC und Variationen
Alternativ: - Mykophenolat Mofetil (off label)
- Rituximab (off label)
- Makrolide (z.B. Azithromycin) (off label)
- Therapiestudie
- Lungentransplantation
Diagnose: IPF IPF / NSIP RB-ILD / DIP
RB-ILD / DIP COP (AIP)
PPFE / AFOP
Differentialdiagnose und Therapie Interstitieller Lungenerkrankungen
Zusammenfassung
• Zahlreiche Entitäten, die sich unterschiedlich verhalten
• Korrekte Diagnose ist entscheidend
• Hochauflösende CT diagnostisch wegweisend
• Bei gesicherter IPF antifibrotische Therapie,
keine Immunsuppression
• Kollagenosen-assoziierte und andere ILE sprechen
(z.T.) auf Immunsuppressiva an
• Bei unklassifizierbarer Lungenfibrose entscheidet das
klinische Krankheitsverhalten über den Therapieansatz
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