Dr. med. Roland Fenk Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie...

Dr. med. Roland FenkKlinik für

Hämatologie, Onkologie und Klinische ImmunologieHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf

(Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas)

Multiples MyelomMultiples Myelom

Aktuelle Studien und StudienergebnisseAktuelle Studien und Studienergebnissezur Rezidivtherapiezur Rezidivtherapie

Patiententag Düsseldorf 25.11.2006

5 %Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt

5 %Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt

Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien

5 %Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt

Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien

Positive Studieneinflüsse durch- Möglichkeit einer verbesserten Therapie durch die experimentelle Behandlung- Placebo-Wirkung der Studienteilnahme - Einhalten eines strukturierten Behandlungsprotokolls- Penible Dokumentation und Nachsorge von Nebenwirkungen

Phase I Phase II Phase III Zulassung

Bortezomib (Velcade)

Thalidomide

Lenalidomide(Revlimid)

Doxorubicin liposomal(Doxil/Caelyx)

Oblimersen (Genasense)

TrisenoxDenosumabAplidinAP23573AtiprimodAvastinBexxarCCI-779GenovaxErbituxFR901228MapatumumabKineretNexavarPanzemPXD101TemodarXL999

CC-4047AVN944Breva-RexBrostallicinCNTO328GCS-100LEVQD-001ZIO-1011D09C3CP-571CHR-2797CHIR-12.12CHIR-258ENMD 0995huN901-DM1IPI-504KOS-953RTA 402SAHASGN-40

The Myeloma Matrixwww.myeloma.org

Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom

Phase I Phase II Phase III Zulassung

Bortezomib (Velcade)

Thalidomide

Lenalidomide(Revlimid)

CHR-2797

The Myeloma Matrixwww.myeloma.org

Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom

ThalidomidContergan

2 Seiten einer Medallie

Multiples MyelomMultiples Myelom

Happy Birthday ThalidomideDokumentarfilm 2004

Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom

Ansprechraten

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Thal Mono

Thal+Dex

Thal+Chemo

N=

16

9N

=1

20

N=

75

N=

60

N=

77

N=

21

N=

47

N=

44

N=

42

1. Barlogie et al., Blood 2001

2. Grobois et al., Hematol J 2002

3. Mileshkin et al., Blood 2003

4. Palumbo et al., Hematologica 2001

5. Dimopoulos et al., JCO, 2003

6. Weber et al., ASH 2000

7. Kropff et al., Br J Haematol 2003

8. Möhler et al., ASH 1999

9. Srkalovic et al., ASH 2000

1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Multiples MyelomMultiples Myelom

Ansprechraten

Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom

Kinetik des Ansprechens

Singhal, NEJM 1999

Ku

mu

lativ

e In

zid

enz

Tage bis zum Ansprechen

Multiples MyelomMultiples Myelom

Multiples MyelomMultiples Myelom

Thalidomid - Nebenwirkungen

Fruchtschädigung Risiko-Minimierungs-Programm

Sichere Kontrazeption

auch für Männer !

Sicherheitsaufbewahrung

Tabletten nie weitergeben

Keine Blut- oder Samenspende

Monatliche Schwangerschaftstests

Multiples MyelomMultiples Myelom

Thalidomid - Nebenwirkungen

Tiefe Beinvenenthrombose Kombination mit Chemotherapie Hohe Tumorlast Antikoagulation notwendig

Nervenstörung/schädigung 16% °III-IVSchläfrigkeit/Müdigkeit 13% °III-IVSchwindel/Hypotonie 8% °III-IVVerstopfung 6% °III-IVHautausschlag

Kumar et al., Mayo Clin Proc 2003

Multiples MyelomMultiples Myelom

Periphere PolyneuropathieKumulative Neurotoxizität limitiert spätere Therapieoptionen

Vincristin als Kombinationspartner obsolet

Supportive Massnahmen ausschöpfen:α-Liponsäure (z.B. Thiogamma)Vitamin B1+6 (z.B. Neurobion)

Cytidin und Uridin (z.B. Keltican)Magnesium (z.B. Magnetrans)Gabapentin (z.B. Neurontin)

Carbamazepin (z.B. Tegretal)Amitryptilin (z.B. Saroten)

Sertralin (z.B. Zoloft)Analgetica

Tetrahydrocannabinol (z.B. Dronabinol)

Cavo ‡ Rajkumar †

Therapie VAD : Thal/Dex Dex : Thal/DexAnsprechen (%) 52:76 * 41:63 *

Thrombose (%) 2:15 * 3:17 *Neuropathie (%) 7:4 4:7Infektionen (%) 5:4TRM (%) 6:6 4:5 ‡Blood 2005 †JCO 2005 * p < 0.05

Multiples MyelomMultiples Myelom

Thalidomid – Induktion vor Hochdosis

Thalidomid - Monotherapie im 1. unbehandelten Rezidiv nach Hochdosistherapie

Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf

Fenk et al., Leukemia 2004

OS

p = 0.006

0 Risiko

≥1 Risiko

≥2 Risiko

100

90

%

70

80

60

40

50

30

20

10

0 10 20 40 30 6050

Gesamtansprechen: 83%

Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 23 Monate

Prognostisches Modell:

3 Risikofaktoren- Zytogentische Veränderungen- CRP > 6 g/dl- Remissionsdauer nach HDT < 12 Monate

Kropff, Fenk et al.,Br J Haematol 2003

Multiples MyelomMultiples Myelom

Thalidomid + Chemotherapie

Hyper-CDT

Ansprechen (%)

CR 4

PR 68

MR 12

SD 11

PD 5

Multiples MyelomMultiples Myelom

Thalidomid – Internationale Zulassungsstudie

OPTIMUM Studie

Randomisierte Phase IIIPatienten mit Rezidiv eines Multiplen Myeloms

N = 500

Thal 100 Thal 200 Thal 400 Dex

Zulassung in DeutschlandDosis – Wirkung

Dosis – Nebenwirkung Elektrophysiologische Untersuchungen

Lebensqualität

SUMMIT n = 202

1.3 mg/m2 27 % CR + PR (35 % +Dex)27 % CR + PR (35 % +Dex)

CREST n = 56

1.3 mg/m2 38 % CR + PR (50% + Dex)38 % CR + PR (50% + Dex) 1.0 mg/m2 30 % CR + PR (37% + Dex)30 % CR + PR (37% + Dex) Richardson NEJM 2003, Jagannath BJH 2004

Ergebnisse Phase II Studien

Multiples MyelomMultiples Myelom

Velcade (Bortezumib)

„small molecule“ Proteasom-Inhibitor

Multiples MyelomMultiples Myelom

Velcade – Phase III APEX Studie

ProgressionsfreiesIntervall

Median6.2 versus 3.5 Monate

Richardson ASH 2004

Gesamtüberleben

1-Jahr: 80 vs 66 %

Multiples MyelomMultiples Myelom

Velcade – Arm Dexamethason - Arm

Velcade – Phase III APEX Studie

Wirksamkeit beiChromosom Δ13

Richardson ASCO 2005

TTP TTP

Schlaflosigkeit

Multiples MyelomMultiples Myelom

Velcade – Phase III APEX StudieNebenwirkungen

Herpes Infektionen 13 % versus 5 %

0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100

Psychose

Kopfschmerz

Fieber

Gewichtsverlust

PNP

Anämie

Thrombopenie

Appetitlosigkeit

Erbrechen

Obstipation

Übelkeit

Diarrhoe

VelcadeDexamethason

Herpes Infektionen 13 % versus 5 % antivirale Prophylaxe notwendig

Grad 1-2 NW

Grad 3 NWGrad 4 NW

Bortezomib

Multiples Myelom Multiples Myelom

Primärtherapie

Induktion vor Hochdosis

Erhaltung nach Hochdosis

Rezidivtherapie

Dauer der Therapie / Erhaltungstherapie

Monotherapie versus Kombinationstherapie

Bortezomib

Monotherapie

1 4 8 11

Bortezomib

Dexamethason

Bortezomib

Dexamethason

Bendamustin

B 1,3 mg/m²D 40 mgB 50-100mg

> MR

Median Anzahl der Zyklen: 5 (1-11)

< MR

days

1 4 8 11

days

1 4 8 11days

days

days

1 4 8 11

1 4 8 11

> MR

< MR

21

21

21

> MR

< MR

21

Düsseldorfer Eskalationsschema zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom

Langsam verlaufendes Rezidiv Fulminates Rezidiv

Düsseldorfer EskalationsschemaBortezomib / Dexamethason / Bendamustin

Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf

Fenk et al., DGHO 2006

50 Patientennach schwerer Vortherapie

ß2-Mikroglobulin Median 6,3g/dl

Albumin Median 3,7 g/dl

36% refraktär

92% Hochdosis

80% Thalidomid

Erstdiagnose vorMedian 58 Monaten

Gesamtansprechen 82 % Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 8 Monate

Düsseldorfer Eskalationsschema BDB

Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf

Fenk et al., DGHO 2006

5 10 15 20 25 5 10 15 20 25

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 0 Monate Monate

E

FS

% o

f p

atie

nts

E

FS

% d

er

Pa

tien

ten MR

vs.- CR+PR

… Bortezomib/Dexa/BendamustinVs.

Bortezomib/Dexavs.

- Bortezomib mono

p = 0.5 p = 0.8

Bei 46% der Patienten ist keine Eskalation notwendig

Die Dauer des Ansprechens ist unabhängig von der Eskalationsstufe und der Remissionstiefe

Hochdosistherapie mit Velcade

Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf

Velcade als Chemosensitizer

MelphalanPaliferminPeg-filgrastim

Velcade Leukozyten

Stammzellgabe

Revlimid(Lenalidomide, CC-5013)

Multiples MyelomMultiples Myelom

IMiD „immunmodulatory drug“, Thalidomid-Analogon

Phase I n = 24 29 % CR + PR 29 % CR + PR n = 15 30 % CR + PR % CR + PR

Phase II n = 83 24 % CR + PR % CR + PR

Richardson ASH 2001 + 2003, Zangari ASH 2001

Multiples MyelomMultiples Myelom

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Ansprechen

Weber Xth MM Workshop 2005

Multiples MyelomMultiples Myelom

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010

Weber Xth MM Workshop 2005

Median14.0 Monate - Rev+Dex

5.1 Monate - Dex

Zeit zur Progression (Monate)

% P

atie

nte

n

Multiples MyelomMultiples Myelom

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010

Weber Xth MM Workshop 2005

Zeit seit Therapiebeginn

Progressionsfreies Intervall im Revlimid – Arm

mit CA ohne CA

p = 0.6

Multiples MyelomMultiples Myelom

Revlimid – Phase III Studie MM 090 + 010 Nebenwirkungen

Weber Xth MM Workshop

2005

Hämatologische NW °III / IV Nicht - Hämatologische NW ° III / IV

Thrombo - embolische Komplikationen

Thrombose Embolie Insgesamt

Fatique PNP Obstipation PneumonieAnämie Thrombopenie

Neutropenie

Fieberneutropen

Revlimid + DexamethasonEinarmige Studie MM 019 – „Expanded Access program“

Multiples MyelomMultiples Myelom

Einschlusskriterien:

Älter 18 JahreRezidiv oder Progress nach 2 Zyklen VortherapieMessbare TumorparameterNeuropathie < °IIKeine frühere Unverträglichkeit von Dexa oder ThalKeine extremen Veränderungen von Blutbild, Nieren- oder Leberwerten

Revlimid Dexamethason 25mg Tag 1-21 40 mg Tag 1- 4, 9-12, 17-20

(> 4 Zyklen nur Tag 1-4)

alle 4 Wochen

Start voraussichtlich Januar 2007

Vergleich der neuen Medikamente

Multiples MyelomMultiples Myelom

Tablette Infusion

Wirksamkeit bei Deletion13

Polyneuropathie Polyneuropathie

Myelosuppression

Neutropenie Thrombopenie

Thromboembolien

Gewichtsverlust

Fruchtschädigung Fruchtschädigung?

Zulassungsstudie Zulassung beantragt zugelassen

Revlimid(CC-5013)

Velcade(Bortezomib)Thalidomid

CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor

Multiples MyelomMultiples Myelom

CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor

Phase I / II Studie

Multiples MyelomMultiples Myelom

anti-proliferativ + anti-angiogenetisch wirksam Inhibition Protein-Recycling

Syngergie mit Chemotherapie im TiermodellHauptnebenwirkung im Tiermodell: reversible Anämie

Multizentrische Studie (8 Zentren)

Dosisfindungsstudie

Endpunkt: Sicherheit, Verträglichkeit

Patienten mit AML und Multiplen Myelom

3 Monate Tablettentherapie

Multiples MyelomMultiples Myelom

Durch neue Medikamente wie Thalidomid, Velcade und Revlimid wird die Prognose der Patienten mit Multiplem Myelom kontinuierlich verbessert.

Offen ist die Frage nach der besten Reihenfolge der Therapie sowie nach den besten Kombinationspartnern.

Zahlreiche neue Medikamente mit innovativen Wirk-mechanismen werden derzeit als experimentelle Therapie im Rahmen von Phase I Studien getestet und werden die Behandlungsergebnisse in Zukunft weiter verbessern.