Einteilung und Behandlung der Hepatitiden - akdae.de · PDF fileFortbildungsveranstaltung der...

Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ gemeinsam mit der Sächsischen Landesärztekammer und der Kassenärztlichen Vereinigung Sachsen

7. November 2015, Dreden

Einteilung und Behandlung

der Hepatitiden

Daniel Grandt, SaarbrückenMitglied des Vorstands der AkdÄ

Interessenskonflikte:

Chefarzt am Klinikum Saarbrücken

Mitglied von Fachgesellschaften und Aktionsbündnis Patientensicherheit

Delegierter im International Medication Safety Network (IMSN)

Mitglied und Vorstand der AkdÄ

Beratend tätig für:

Bundesministerium für Gesundheit

Institut für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen Mainz (IMPP)

Deutsch-Israelische Gesellschaft

WHO – World Alliance for Patient Safety

RpDoc® Solutions GmbH, Saarbrücken

Projektförderung zu AMTS (2012-2015):

BARMER GEK

Bundesknappschaft Bahn See

IKK Südwest

Hepatitis, ein Thema, bei dem man leicht den Überblick verliert

.. und auch den initial noch interessierten Zuhörer

Die 1. Patientin heute:

Aufnahme als Notfall wegen Ikterus

Keine Lebererkrankung bekannt

Kein Alkohol

Keine hepatotoxischen Arzneimittel von der Patientin angegeben

Wichtigste Laborparameter:

GOT/GPT: hepatozelluläre Entzündung

Quick/INR: Syntheseleistung der Leber

Bilirubin: Ausscheidungsfunktion der Leber

Wichtige Laborparameter:

yGT/AP: DD Choledocholithiasis, Cholangitis

CHE: funktionsfähige Leberzellmasse

Thrombozyten: Thr.penie bei portaler Hypertension

Verwirrender Laborparameter:

Ferritin: Erhöht durch Zellzerfall

Wichtigste Ursachen der Hepatitis:

Alkohol-bedingte Hepatitis

Hepatitis durch Arzneimittel

Virus Hepatitis A

Virus Hepatitis B

Virus Hepatitis C

Virus Hepatitis E

(Begleit)hepatitis bei anderen Virusinfektionen

Autoimmunhepatitis

Hämochromatose

Morbus Wilson

Seltene Ursachen einer Hepatitis …

Diagnose:

Arzneimittelbedingte Hepatitis durch Paracetamol

Therapie:

Absetzen von „Backaid“

Klinischer Verlauf:

Normalisierung der Leberfunktion über 3 Mon.

.. Ihr nächster Patient

Herr G.W., 62 Jahre

Bekannte Erkrankungen:

Arterielle Hypertonie

Z.n. Hepatitis B Impfung 2011

Medikation:

• Lisinopril

• Allopurinol

Herr G.W., 62 Jahre

.. wieder eine Arzneimittel bedingte Hepatitis ?

Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität tritt nicht später

als 12 Mon. nach Therapiebeginn auf!

Lisinopril: > 3 Jahre Therapiedauer

Allopurinol: > 5 Jahre Therapiedauer

Wahrscheinlichkeitsabschätzung mit dem RUCAM Score (www.livertox.nih.gov)

Abklärung möglicher Ursachen nötig:

Alkohol-Hepatitis:

Hepatitis durch Arzneimittel

Hepatitis A

Hepatitis B

Hepatitis C

Hepatitis E

Begleithepatitis bei anderen Virusinfektionen

Autoimmunhepatitis

Hämochromatose

Morbus Wilson

Seltene Ursachen …

Kein relevanter Alkoholkonsum

RUCAM Score negativ

IgM AK negativ

Anti-HBc IgM & HBs AG negativ

HCV AK und HCV RNA PCR neg.

Abklärung möglicher Ursachen nötig:

Alkohol-Hepatitis:

Hepatitis durch Arzneimittel

Hepatitis A

Hepatitis B

Hepatitis C

Hepatitis E

Begleithepatitis bei anderen Virusinfektionen

Autoimmunhepatitis

Hämochromatose

Morbus Wilson

Seltene Ursachen …

Kein relevanter Alkoholkonsum

RUCAM Score negativ

IgM AK negativ

Anti-HBc IgM & HBs AG negativ

HCV AK und HCV RNA PCR neg.Werden erst mit einer

Latenz von bis zu 10

Wochen positiv.

weltweit die häufigste Ursache einer akuten viralen Hepatitis

In 2014 wurden 670 HEV Fälle in Deutschland registriert (RKI)

Mehrzahl der Fälle wurde autochton, d.h. ohne Reiseanamnese erworben

Hauptreservoir in Deutschland sind Haus-und Wildschweinpopulation

Übertragung über den Konsum von rohem / nicht durchgegartem Fleisch

IgG Seroprävalenz gegen HEV bei Blutspendern in D. zwischen 6,8 - 16,8 % !

Key Facts zur Hepatitis E:

Hepatitis E ist keine seltene

Erkrankung in Deutschland!

HEV-RNA:

im Blut und Stuhl kurz Symptombeginn nachweisbar

im Blut nur 2 – 4 Wochen nachweisbar

im Stuhl 6 - 8 Wochen nach nachweisbar

Klinischer Verlauf:

5 – 20 % der Infektionen symptomatisch (IKZ 2 – 6 Wo.)

Ikterus in 40 – 75 % der symptomatischen Fälle

99 % Spontanheilung bei immunkompetenten Patienten

0,5 % – 4 % fulminante Verläufe (bei chron. Lebererkrankung, Schwangeren)

chronische Hepatitis E bei Immunsupprimierten möglich

Therapeutische Optionen bei

schwerem Verlauf / neurologischen Komplikationen

Patienten mit hepatischer Dekompensation unter einer akuten HEV-

Infektion zeigten in einzelnen Fallserien ein rasches Therapieansprechen

unter Ribavirin*, so dass eine Lebertransplantation vermieden werden

konnte.

schwerste extrahepatisch-neurologische Symptome im Rahmen einer

akuten HEV-Infektion konnten durch eine Ribavirin* Therapie deutlich

gebessert werden

1. Gerolami R, Borentain P, Raissouni F, Motte A, Solas C, Colson P. Treatment of severe acute hepatitis E by

ribavirin. J Clin Virol 2011 September;52(1):60-2.

2. Goyal R, Kumar A, Panda SK, Paul SB, Acharya SK. Ribavirin therapy for hepatitis E virus-induced acute on

chronic liver failure: a preliminary report. Antivir Ther 2012;17(6):1091-6.

3. Peron JM, Dalton H, Izopet J, Kamar N. Acute autochthonous hepatitis E in western patients with underlying

chronic liver disease: a role for ribavirin? J Hepatol 2011 June;54(6):1323-4.

4. Pischke S, Hardtke S, Bode U, Birkner S, Chatzikyrkou C, Kauffmann W et al. Ribavirin treatment of acute

and chronic hepatitis E: a single-centre experience. Liver Int 2013 May;33(5):722-6.

5. Del BA, Arne-Bes MC, Lavayssiere L, Kamar N. Hepatitis E virus-induced severe myositis. J Hepatol 2012

November;57(5):1152-3.

* Off-label Use

Chronische Hepatitis E

HEV-RNA länger als 3 (6) Monate im Serum / Stuhl nachweisbar

HEV infizierte Organtransplantierte entwickeln in ca. 60 % eine chronische HE

1 – 3 % der transplantierten Patienten haben cHE

0 - 0,5 % der HIV Patienten haben haben cHE

Rasch progredienter Verlauf, 10% Zirrhose

Bei organtransplantierten Patienten kann alleine eine Dosisreduktion insbesondere

von T-Zell spezifischen Immunsuppressiva (Tacrolimus, Ciclosporin) zu einer

Ausheilung der chronischen HEV-Infektion in bis zu 30 % der Fälle führen.

In einer aktuellen multizentrischen, retrospektiven Fall-Studie zeigten 46 von 59

(78 %) organtransplantierte Patienten sechs Monate nach Beendigung einer im

Median drei Monate dauernden Therapie mit Ribavirin eine Ausheilung ihrer

chronischen HEV-Infektion

1. Kamar N, Rostaing L, Izopet J. Hepatitis E virus infection in immunosuppressed patients: natural history and therapy. Semin Liver Dis

2013 February;33(1):62-70.

2. Kamar N, Mallet V, Izopet J. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection. N Engl J Med 2014 June 19;370(25):2447-8.

K.G., 52J., Akute Hepatitis mit Leberversagen

GOT/ GPT > 1.000 IU/l

Bilirubin >10 mg/dl

Quick < 60%

Normalbefund Hepatitis C

Nekrose

Weitgehende Nekrose der Leber

PF

TV

PF

Lymphozytäres Inflitrat

Akute Hepatitis mit Leberversagen

NekroseNekrose

Transjuguläre Leberpunktion ist immer möglich !

Leberpunktion trotz eingeschränkter Gerinnung?

Laborbefunde der Patientin

03.06.15 04.06.15 05.06.15 18.06.15 19.06.15 22.06.15

Hämatologie

Leukozyten 3.7-10.1 /nl 4.5 9.1 9.8

Hämoglobin 11.6-15.1 g/dl 15.4 + 13.9 12.4

Thrombozyten 150-361 /nl 153 240 174

Gerinnungsdiagnostik

Quick (TPZ) 70-120 % 52 - 54 - 54 - 64 - 60 - 70

INR 0.8-1.2 1.4 + 1.3 + 1.3 + 1.2 1.3 + 1.2

Antithrombin 75-125 % 69 - 72 - 62 -

Klinische Chemie

Creatinin enzym. i.S. bis 1.0 mg/dl 0.8 0.7 0.8

CRP <5 mg/l 25.9 + 10.7 + 6.6 +

GOT (AST) bis 35 U/l 1394 ++ 1178 ++ 1138 ++ 125 + 122 + 86 +

GPT (ALT) bis 35 U/l 1430 ++ 1262 ++ 1272 ++ 228 + 195 + 136 +

Gamma-GT bis 42 U/l 1728 ++ 1625 ++ 1730 ++ 1039 ++ 998 ++ 979 ++

Alk. Phosphatase 35-104 U/l 190 + 174 + 185 + 253 + 227 + 192 +

Bilirubin, gesamt bis 1.2 mg/dl 11.3 + 12.1 + 14.3 + 24.0 ++ 19.9 ++ 13.6 +

Bilirubin, direkt <0.3 mg/dl 9.9 + 10.3 + 12.4 + 21.4 + 16.7 + 11.9 +

Cholinesterase 5.32 - 12.92 kU/l 6.74 4.34 - 3.74 - 3.41 -

Eiweiß, gesamt i. S. 64-83 g/l 59 -

Weitere Diagnostik

03.06.15 04.06.15 05.06.15 05.06.15 05.06.15 18.06.15 19.06.15 22.06.15

Hämochromatose

Ferritin 13-148 µg/l 6783 +

Morbus Wilson

Kupfer, frei (Serum) µg/dl 28

Coeruloplasmin g/l 0.26

Autoimmun-Hepatitis

ANA Titer 1:320 +

SLA/LP-AK RU/ml 2

Hepatitis A

HAV-Ak IgG negativ

HAV-AK (IgM negativ

Hepatitis B

HBs-Ag negativ negativ

HBc-Ak negativ negativ

HBV-DNA PCR <20

Hepatitis C

HCV-Ak negativ negativ

HCV-RNA quant. IU/ml negativ

Hepatitis E

Hepatitis E IgM Ak negativ.

Hepatitis E-IgG Ak positiv

Hepatitis E RNA PCR negativ

CMV

CMV-Ak (IgG) U/ml >230.0 +

CMV-Ak (IgM) Index <0.85

Herpes simplex

Herpes simplex IgG Index 21.0 +

Herpes simplex IgM Index <0.9

EBV

EBV-VCA-Ak (IgG) U/ml positiv

EBV-VCA-Ak (IgM) U/ml negativ

EBV-EBNA1-Ak (IgG) U/ml positiv

Zeitverlauf der Erholung der Leber

18.06.2015 29.10.2015

4 Monate bis zur Normalisierung der CHE

06.08.2015

03.06.20152 Monate bis zur Normalisierung des Bilirubins

6 Wochen bis zur Normalisierung der Transaminasen

Akute Hepatitis mit Leberversagen

Diagnose-Sicherung durch Ausschluss

aller anderen Ursachen und

Anwendung des RUCAM Scores

PF

Arzneimittelbedingte Hepatitis durch Omeprazol

Fulminant hepatic failure attributed to omeprazoleJochem V, Am J Gastroenterology 1992

Wie „erholt“ sich die Leber eigentlich“ ?

4,5% der Hepatozyten sind „periporportale Hybrid-Hepatozyten“

pHH nehmen nicht an Entgiftungsreaktionen der Leber teil

pHH haben ein hohes Regenerationspotential

Nach ALV im Tiermodell stammen 66% der regenerierten

Leberzellen von pHH ab.

Mausmodell akuten Leberversagens

E.B. 62 Jahre, männlich

1998: Transaminasen erhöht (gering)

2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib

Histologie der Leber: Fibrose Stadium II

Gesunde Leber Leberzirrhose

Hepatitis C15-30 Jahre zwischen Infektion und Zirrhose

Akute

Infektion

85% chronische

Hepatitis

Fibrose

Leberkrebs

30% Leberzirrhose

2-6%

pro Jahr

Ausheilung:

5% - 15 %

Krankheitsverlauf

Mögliche Folgen einer chronischen Hepatitis C

E.B. 62 Jahre, männlich

1998: Transaminasen erhöht (gering)

2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib

Histologie der Leber: Fibrose Stadium II

2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin

Abbruch wegen Non-Response

Unterschiedliche Ergebnisse der Hepatitis C-Therapie

SVR =

HCV RNA neg.

12 Wochen nach Therapieende

Hep. C

n= 530

SVR

n= 125

Non-Response

n= 405

Re-TX

n= 204

keine Re-TX

n= 201

SVR

n= 67

Non-Response

n= 137

Non-

Response

n= 338

64%

SVR

n= 192

36%

Medianes Follow-Up

8,4 Jahre (6,4-11,4)

Interferon-basierte TX

Interferon-basierte TX

27% Ishak Score 4 (fortgeschrittene Fibrose)

19% Ishak Score 5 (beginnende Zirrhose)

54% Ishak Score 6 (Zirrhose)

Hazard Ratio overall death (SVR): 0,26 (0,14-0,49, P<0,001)

E.B. 62 Jahre, männlich

1998: Transaminasen erhöht (gering)

2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib

Histologie der Leber: Fibrose Stadium II

2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin

Abbruch wegen Non-Response

2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A)

Latenz des Auftretens von

Komplikationen der Leberzirrhose

Gines et al., Hepatology 7,1:122-128, (1987)

Krampfadern der Speiseröhre

“Ösophagusvarizen”Die durchschnittliche Lebenserwartung

bei Leberzirrhose im Stadium Child C

beträgt 6 Monate

Ösophagusvarizenblutung

Dauerhafte Beendigung der Virusreplikation (SVR)

bei chronischer Hep. C in Abhängigkeit von der Therapie

Unbehandelt

IFN-a, 24 Wo

IFN-a, 48 Wo

PEG-IFN-a, 48 Wo

IFN-a + Ribavirin

PEG-IFN-a + R

PEG-IFNA-a + R + PI

12-19%

25 %

43 %

61%

70-75 %

6%

0%

% der Pat. Mit SVR nach TX

Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir

1998: Transaminasen erhöht (gering)

2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib

Histologie der Leber: Fibrose Stadium II

2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin

Abbruch wegen Non-Response

2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A)

2012: Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir

Abbruch wegen Non-Response

E.B. 62 Jahre, männlich

Angriffspunkte neuer Arzneimittel gegen HCV

Cornberg M et al: Internist 55: 390–400 (2014)

Höhere SVR Raten durch interferonfreie Therapie

E.B. 62 Jahre, männlich

1998: Transaminasen erhöht (gering)

2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib

Histologie der Leber: Fibrose Stadium II

2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin

Abbruch wegen Non-Response

2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A)

2012: Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir

Abbruch wegen Non-Response

2015: Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®)

TX über 24 Wo. bis Mitte Aug. 2015: PCR neg. >8.Wo.

PCR negativ seitdem: SVR

Differentialtherapeutische Entscheidung ist komplex

Wichtige Determinanten der Entscheidung:

Genotyp des Hepatitis C Virus

Vorliegen / Nicht-Vorliegen einer Leberzirrhose (oder Fibrose)

Therapie-naiv / erfolglos vorbehandelt

Indikation des Arzneimittels gemäß Zulassung

Beurteilung der Wirtschaftlichkeit durch den GBA (frühe Nutzenbewertung)

Leitlinien der Fachgesellschaft (DGVS)

Zirrhose? Nicht-invasive Beurteilung der Leberstruktur

3 cm3

25 à65 mm

Transiente Elastografie (Fibroscan®)

Es resultieren komplexe Therapieauswahl-Algorithmen

Wichtig ist die Beurteilung des Zusatznutzens durch GBA

Eigentlich ist damit

alles genau geregelt ..

Auch aus ökonomischen Gründen ist es wichtig, die

richtige Entscheidung zu treffen

Hepatitis B

W.L, 54 Jahre (männlich)

HBsAg positiv

HBeAg positiv

HBV DNA 10.000 U/ml

GOT 122

GPT 145

Histologie: Fibrose Std.1

D.M. 22 Jahre (männlich)

HBsAg positiv

HBeAg negativ

HBV DNA 20 U/ml

GOT 24

GPT 32

Histologie: Fibro-Scan 4,5

? ?

Hepatitis B: Klinischer Verlauf

Bedeutung der Viruslast für das HCC Risiko

Prospektive Kohortenstudie, 41.779 Pat.Jahre, mittleres Follow-Up 11,4 J.

Chen CJ et al. JAMA 2006

Behandlungsindikation der chronischen Hepatitis B

Die Indikations-Abwägung ist komplex

Hepatitis B

W.L, 54 Jahre (männlich)

HBsAg positiv

HBeAg positiv

HBV DNA 10.000 U/ml

GOT 122

GPT 145

Histologie: Fibrose Std.1

D.M. 22 Jahre (männlich)

HBsAg positiv

HBeAg negativ

HBV DNA 20 U/ml

GOT 24

GPT 32

Histologie: Fibro-Scan 4,5

IFN-freie Therapie Keine Therapie

Interferon oder Nukleosid / Nukleotid Analoga ?

Unterschiede zwischen den interferonfreien Therapien

- Wirksamkeit

- Resistenzbarriere

- Verträglichkeit

- Preis

58jähriger Patient (männlich)

1997: Diagnose einer Hep.B, GOT/GPT normal

hohe Viruslast

2000: Therapie mit IFN 3x5.000 IE/Wo.: erfolglos

2001: Therapie mit Lamivudin: HBV DNA negativ

2007: Auslassversuch:

- HBV DNA 239.900 IU/l

- GOT 64 U/l, GPT 163 U/l

2007: Wiederbeginn Lamivudin TX: HBV DNA negativHB

122014: HBsAg Antikörper positiv (niedrigtitrig)

12015: Lam abgesetzt: HBV DNA negativ

Wichtig für die Praxis: Risiko der Reaktivierung

Das Hepatitis B Virus verbleibt im Hepatozyten,

kontrolliert durch das Immunsystem

Reaktivierung der Hepatitis B unter Immunsuppression

Behandlung Status Reaktivierung Referenz

Chemotherapie HBsAg+ 0%-13% Vassilopoulos D, 2013

Rituximab HbsAg+ 27-80% Vassilopoulos D, 2011

Rituximab HbSAg- 3%-25% Lu S, 2014

Tocilizumab HbSAg- 11% (2/18) Nakamura J, 2014

Abatacept HbSAg+ 100% (10/10) Kim PS, 2012

Empfehlung:

HBsAg+ Virustatika vor bDMARD Beginn

HBV DNA+ Virustatika vor bDMARD Beginn

TNFI keine Prophylaxe, wenn HBV DNA neg.

RTX / ABA Prophylaxe auch bei HBV DNA neg.

De Nard F, World J Hepatol 2015

Hwang JP, Nature Reviews Gastroenterology 2014

Jetzt ist es an der Zeit, dass Sie etwas für Sich tun ..

Was können Sie tun, um Ihr Risiko von

Leberzirrhose und HCC zu verringern?

Tun Sie etwas für Ihre Leber ..

„Selbstmedikation“

.. durch mehr als eine Studie belegt

Coffee, alcohol and other beverages in relation to cirrhosis mortality: the Singapore Chinese Health Study.

Goh GB et al. - Hepatology 2014

Compared to non-daily coffee drinkers, those who drank two or more cups per day had a 66% reduction in mortality risk

(hazard ratio [HR] = 0.34, 95% confidence interval [CI] = 0.14-0.81).

Consumption of coffee associated with reduced risk of liver cancer: a meta-analysis.

Sang LX et al., BMC Gastroenterology 2013

The summary odds ratio (OR) for high vs no/almost never drinkers was 0.50 (95% confidence interval (CI): 0.42-0.59), with

no significant heterogeneity across studies

Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis.

Modi AA et al. - Hepatology 2010

caffeine consumption, particularly from regular coffee, above a threshold of approximately 2 coffee-cup equivalents per day,

was associated with less severe hepatic fibrosis in patients with Hepatitis C (odds ratio [OR], 0.33; 95% confidence interval

[CI], 0.14-0.80; P = 0.015)